CC BY
26
10.21518/2079-701X-2017-14-82-87
С.В. МИШУГИН1, к.м.н., А.А. ГРИЦКЕВИЧ2, к.м.н., А.А. МОРДОВИН1, И.Г. РУСАКОВ1, д.м.н., профессор 1Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения г. Москвы 2Научно-исследовательский институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ АНАЛОГА СОМАТОСТАТИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ОКТРЕОТИДА-ДЕПО НА ПОСЛЕДУЮЩУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ И ЦИТОТОКСИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ
У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КАСТРАТ-РЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (М-КРРПЖ)
Лечение КРРПЖ является одной из наиболее сложных проблем в онкоурологии. До настоящего времени не определена оптимальная последовательность применения препаратов при лечении КРРПЖ. Цель исследования: оценка эффективности последовательных схем лечения при прогрессировании м-КРРПЖ: цитотоксической (доцетаксела) или гормональной терапии 2-й линии (абиратерона) после предшествующего лечения аналогом соматостатина пролонгированного действия (Октреотид-депо) и без него. Материалы и методы: в дизайн исследования включено 4 группы пациентов (170 больных). Первые две группы включали больных, получавших инициальное лечение Октреотидом-депо 30 мг перед применением химиотерапии и гормонотерапии 2-й линии, сравнивались с двумя группами первичной химио- и гормонотерапии, назначенных после прогрессирования м-КРРПЖ. Результаты: количество пациентов, у которых отмечено снижение уровня ПСА, стабилизация процесса, профиль переносимости, имели схожие показатели в группах, получавших доцетаксел в качестве как первой линии, так и после применения Октреотида-депо. Схожие данные зафиксированы и в группах, получавших абиратерон. Заключение: при анализе результатов лечения не было отмечено значимых отличий в группах, получавших доцетаксел или абиратерон в качестве второй линии после терапии Октреотидом-депо, с группами больных, получивших первичную цитотоксическую или гормонотерапию, что свидетельствует об отсутствии резистентности после применения аналога соматостатина пролонгированного действия к последующим схемам противоопухолевого лечения, что позволяет отодвинуть сроки начала химиотерапии или гормональной терапии 2-й линии КРРПЖ.
Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, аналоги соматостатина, андрогенная депривационная терапия, абиратерон, доцетаксел.
S.V. MISHUGIN1, PhD in medicine, А.А. GRITSKEVICH2, PhD in medicine, А.А. MORDOVIN1, I.G. RUSAKOV1, MD, Prof. 1Pletnev Municipal Clinical Hospital of the Moscow Healthcare Department 2Vischnevsky Scientific and Research Institute of Surgery, Moscow
EVALUATION OF EFFECT OF PROLONGED ACTION SOMATOSTATIN ANALOGUE - OCREOTIDE-DEPO - ON THE FOLLOWING HORMONAL AND CYTOTOXIC THERAPY IN PATIENTS WITH METASTATIC CASTRATE-RESISTANT PROSTATE CANCER (М-CRPC) Therapy of CRPC is one of the most difficult problems in oncourology. Until now the optimal consequence of use of drugs in CRPC is not determined. Study objective: evaluation of effectiveness of sequential therapeutic schemes in progression of m-CRPC: cytotoxic (Docetaxel) or second-line hormonal therapy (Abiraterone) after previous treatment by an analogue of prolonged action somatostatin (Octreotide-depo) and without it. Materials and methods: the study design included 4 groups of patients (170 subjects). The first two groups included patients who received initial therapy by Octreotide-Depo 30 mg before chemotherapy and second line hormone therapy, compared to two groups of primary chemical and hormone therapy indicated after progression of m-CRPC. Results: the number of patients in whom the reduction of PSA concentration, process stabilization, tolerability profile were analogous in groups receiving Docetaxel as the first-line therapy and in the group after administration of Octreotide-depo. Analogous data were registered in groups who administered Abiraterone. Conclusion: the analysis of the therapeutic results didn't demonstrate any significant differences in groups that received Docetaxel or Abiraterone as the second-line therapy after administration of Octreotide-Depo with groups of patients with received first-line cytotoxic or hormone therapy, which means lack of resistance after application of the prolonged action somatropin analogue to subsequent schemes of anti-tumour therapy, which allows delaying the dates of the second line chemical or hormonal therapy of CRPC. Keywords: castration refractory prostate cancer, somatostatin analogues, androgenous deprivation therapy, Abiraterone, Docetaxel.
ВВЕДЕНИЕ
В 2016 г. в РФ поставлено на учет более 37 тыс. больных с раком предстательной железы (РПЖ), 42,5% из которых имели местнораспросграненные и метастатические формы [1]. В связи с высокой гормональной зависимостью этой опухоли андрогенная депривационная терапия (АДТ) уже в течение 75 лет является наиболее часто используемым вариантом лечения этого заболевания [2].
Снижение уровня тестостерона тормозит передачу сигнала на пролиферацию андрогенным рецептором (АР) от мембраны до генетического аппарата клетки, однако через определенное время (в среднем 18-26 мес.) опухолевые клетки становятся резистентными к АДТ, что свидетельствует о реактивации АР за счет целого ряда механизмов - гиперэкспрессии и мутации, усиления кофакторов АР,развития вариантов сплайсинга и др.Прогрессирование кастрат-резистентного РПЖ (КРРПЖ) остается зависимым от АР за счет развития активации сигнального пути: амплификации АР, приобретения им функциональных мутаций, восходящей регуляции ферментов биосинтеза андрогенов [3].
Изучение механизмов развития резистентности к АДТ позволило определить пути ее преодоления за счет дополнительных вариантов воздействия на андрогенную ось - внедрен в клиническую практику абиратерона ацетат - селективный, необратимый ингибитор продуктов гена CYP 17 - стимулятора биосинтеза андрогенов. Препарат блокирует не только эндокринный синтез андрогенов в яичках и надпочечниках, но и интракрин-ный синтез тестостерона непосредственно опухолевыми клетками из холестерина, что характерно на этапе КРРПЖ
[4].
Появился энзалутамид - антиандроген второго поколения, который блокирует все три этапа сигнального пути в опухолевой клетке: связывание андрогенов с АР, транслокацию АР в ядро, связывание АР с ДНК и активацию транскрипции [5].
Помимо препаратов, непосредственно влияющих на андрогенную ось, появились лекарственные агенты с другими механизмами противоопухолевой активности.
Сипулейцел Т - вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента [6].
Радий 223-таргетный радиофармпрепарат, альфа-излучающий изотоп щелочноземельного металла радия, который фокусируется избирательно на активных участках ремоделирования кости, нацеливаясь, таким образом, на костные метастатические очаги [7].
В 2004 и 2010 гг. появились последовательно 2 цито-токсических лекарственных агента из класса таксанов, показавших, как и все упомянутые выше препараты, возможность повышения общей выживаемости больных с КРРПЖ [8].
Следует отметить, что, несмотря на проведение достаточно большого количества клинических исследований, до настоящего времени не определена оптимальная последовательность применения этих препаратов, не все они зарегистрированы в РФ, отсутствует достаточная
доступность к ним (абиратерон, энзалутамид, кабазитаксел) в практической работе у врачей-онкологов в различных регионах нашей страны.
В этой связи в настоящее время сохраняет свою актуальность применение зарегистрированного в РФ и одобренного к применению при лечении КРРПЖ аналога соматостатина пролонгированного действия Октреотида-депо [9-10].
В процессе АДТ формируется нейроэндокринная диф-ференцировка опухолевых клеток, что является одной из важных причин возникновения кастрационной резистентности. Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат АР, ПСА - негативны, секретируют ряд нейропеп-тидов, таких как хромогранин-А. Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид, ланреотид) ингибируют рост клеток РПЖ, что показано в эксперименте, оказывая непрямое антигормональное (за счет обратной связи) и прямое антимитотическое действие.
Создание четкой схемы определения последовательности различных препаратов при КРРПЖ осложняется тем, что применение абиратерона, например, может вызвать перекрестную резистентность к энзалутамиду и даже таксаны, цитотоксический эффект которых, как было показано, влияет и на активность андрогенных рецепторов, также могут иметь перекрестную резистентность с энзалутамидом и абиратероном. Исследований по возможности возникновения перекрестной резистентности аналогов соматостатина пролонгированного действия (Октреотид-депо) с другими препаратами при лечении КРРПЖ не проводилось.
Задачей нашей работы явилась оценка возможности сохранения частоты и длительности противоопухолевого эффекта абиратерона и доцетаксела после применения Октреотида-депо в первой линии терапии КРРПЖ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнительная оценка продолжительности ответа эффективности цитотоксической (доцетаксел) или гормональной терапии 2-й линии (абиратерон) у пациентов с метастатическим КРРПЖ, после прогрессирования на фоне лечения Октреотидом-депо и у пациентов, которым доцетаксел или абиратерон применялись в качестве первичной терапии при установлении кастрат-резистентной фазы РПЖ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
С января 2011 г. по декабрь 2016 г. на базе ГКБ им. Д.Д. Плетнева, структурного подразделения ГКБ им. Д.Д. Плетнева «Онкодиспансер №3», проведено ретроспективное исследование, которое включало 170 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые были разделены на 4 группы:
■ первая группа (п = 84) - больные получали после регистрации кастрационной резистентности Октреотид-депо, а после прогрессирования начиналось лечение доцетакселом;
■ вторая группа (п = 60) получала доцетаксел как вариант лечения 1-й линии мКРРПЖ;
■ третьей группе пациентов (п = 16) проводилось лечение абиратероном после прогрессирования заболевания на фоне Октреотида-депо;
■ четвертая группа (п = 10) получала абиратерон и пред-низолон в качестве 1-й линии терапии КРРПЖ.
Уровень тестостерона у всех больных был <1,7 нмоль/л - доминирующее условие наличия фактора гормон-резистентности. 100 пациентам (больные 1-й и 3-й групп) до проведения цитотоксической терапии или лечения абиратероном при установке кастрат-резистентности в качестве первой линии использовался Октреотид-депо в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно в сочетании с пероральным применением декса-метазона: 4 мг/сут в течение первого месяца, 2 мг/сут в течение следующих 2 недель терапии, затем 1 мг/сут -в качестве поддерживающей дозы до момента прогрессирования. Количество курсов до прогрессирования варьировало от 4 до 12 (среднее 6,2 ± 3,3).
Доцетаксел использован в дозе 75 мг на кв. м на фоне преднизолона.
Таблица 1. Уровень ПСА в группах до лечения
Показатели Доцетаксел + преднизолон после Октре-отида-депо Доцетаксел + преднизолон Абиратерон + преднизолон после Октре-отида-депо Абиратерон + преднизолон
ПСА, нг/мл 4,1-101,7 8,1-123,0 6,4-87,4 14-104,1
ПСА (средний уровень) 43,2 51,8 53,2 68,7
Таблица 2. Распределение больных по шкале Глисона
6 8-10 Всего
Доцетаксел + преднизолон после Октреотида-депо 46 (54,8°%) 30 (35,7%) 8 (9,5%) 84 (100%)
Доцетаксел + преднизолон 30 (50%) 22 (36,7%) 8 (13,3%) 60 (100%)
Абиратерон + преднизолон после Октреотида-депо 9 (56,25%) 5 (31,25%) 2 (12,5%) 16 (100%)
Абиратерон + преднизолон 5 (50%) 2 (20%) 3 (30%) 10 (100%)
Таблица 3. доцетаксел Распределение больных по количеству курсов + преднизолон
Количество курсов 5-6 7-8 9-10 11-13
Доцетаксел + преднизолон после Октреотида-депо (п = 84) 40 (47,6%) 28 (33,3%) 12 (14,3%) 4 (4,8%)
Доцетаксел + преднизолон (п = 60) 27 (45%) 18 (30%) 12 (20%) 3 (5%)
Абиратерон использовали перорально 1 г/сут.
Средний возраст пациентов исследуемых групп составил 67,8 лет (диапазон 49-78 лет). Данные по уровню ПСА в группах до лечения представлены в таблице 1.
В наблюдении участвовали пациенты РПЖ с метастазами в кости скелета и регионарные лимфатические узлы. Больные с метастазами в паренхиматозные органы и отдаленные лимфатические узлы, с выраженным болевым синдромом, быстрым нарастанием метастатического процесса в исследование не включались.
Среднее время от момента установленного диагноза до формирования кастрат-резистентной фазы составило у пациентов 1-й группы 28,1 месяца, 2-й - 24,3 месяца, 3-й - 26,5 месяца и у больных 4-й группы -37,2 месяца.
Время положительного ответа на лечение Октреотидом-депо 30 мг не зависело от показателя Глисона и составило от 4 до 13 месяцев - 7,6 мес. ± 2,4 мес.
Доцетаксел применяли в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в 0,9% физиологическом растворе внутривенно капельно в течение 1 ч каждые три недели на фоне преднизолона 10 мг/сут в течение всего периода лечения преднизолоном.
Абиратерон назначали перорально в ежедневной дозе 1 000 мг в комбинации с пред-низолоном 10 мг/сут.
Проведение лечения у исследуемых пациентов продолжалось до появления признаков прогрессирования - клинического и/или радиологического. Рост уровня ПСА при отсутствии клинического и/или радиологического прогрессирования не являлся основой для отмены лечения при отсутствии значительного ухудшения качества жизни больного.
Количество курсов доцетаксела варьировало от 5 до 13 у пациентов 1-й и 2-й групп. Распределение пациентов в зависимости от количества проведенных курсов представлено в таблице 3.
Показатель безрецидивной выживаемости для 1-й и 2-й групп отражен на рисунке 1.
Согласно полученным данным, безрецидивная выживаемость в группах не имела статистически достоверных различий (р > 0,05), а медиана для обеих групп составила 7 месяцев.
В группе 3 и 4, получавших абиратерон ацетат + преднизолон, количество месяцев до отмены лечения составило от 6 до 18 (12 ± 1,8 мес.).
При сравнении продолжительности безрецидивного периода в группах 3 и 4 (рис. 2) также не было обнаружено достоверных статистических различий (р > 0,05); медиана выживаемости до прогрессирования в обеих группах равнялась 8 месяцам.
ф
_ *Первый российский аналог соматостатина
Октреотид*депо
Комбинированная терапия кастрационно-резистентного рака предстательной железы1
Будь уверен
Эффективность и безопасность Октреотид-депо доказана клиническими исследованиями, подтверждена практикой
60% 88%
80%
85%
снижение уровня ПСА2
отсутствие прогрессирования заболевания в течение 8 мес.2
уменьшение или отсутствие болевого синдрома2
объективный положительный ответ на лечение1
Способ применения и дозы: Октреотид-депо 20 мг в/м 1 раз в 28 дней в комбинации с дексаметазоном: 4 мг в сутки в течение месяца, далее 2 мг в сутки в течение 2-х недель, далее 1 мг в сутки (поддерживающая доза)
АО ФАРМ-СИНТЕЗ
121357, Москва, улица Верейская, 29,134 Тел.: (495) 796-94-33, факс: (495) 796-94-34 E-mail: [email protected] www.pharm-sintez.ru
* - % количества пациентов.
1. АД Каприн, Н.Ю. Добровольская, РА Гафранов, C.B. Фастовец ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиалогии Росмедтехнало-гий». Новая медицинская технология: "Октреотид-депо в комбинированной терапии больных с гормонорезисгентным раком предстательной железы". Москва. 2009
2. И.Г. Русаков, А. А. Грицкевич вСовременное представление о лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы». Журнал «Практическая онкология» т. 13 №3,2012/
Д.И. Ганов, СА Варламов «Лечение кастрационно-резистентного мета-
статического рака предстательной железы. Опьгт применения». fh A D M
Алтайский государственный медицинский университет. Алтайский in^^H^^^m
филиал РОНЦ имени Н.Н Блохина РАМН г. Барнаул 2012 г.
Л#1г с и н т
Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость в группах 1 и 2 Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость в группах 3 и 4
Доцетаксел + преднизолон после октреотида
Доцетаксел + преднизолон
6 7 8 9 10 Время наблюдения, мес
11 12 13
Абиратерон + преднизолон после октреотида
Абиратерон + преднизолон
8 10 12 14 16 18 20
Время наблюдения, мес
Таблица 4 . Распределение больных по количеству
Таблица 6. Нежелательные явления в процессе
месяцев лечения абиратероном + преднизолоном
Количество месяцев 6-8 9-11 12-15 16-18
Абиратерон + преднизолон после Октреотида-депо (п = 16) 9 (56,25%) 4 (25°%) 2 (12,5%) 1 (6,25%)
Абиратерон + преднизолон (п = 0) 6 (60%) 3 (30%) 1 (10%) 0
лечения по схеме «абиратерон + преднизолон»
Нежелательное явление Абиратерон + преднизолон после Октреотида-депо (п = 16) Абиратерон + преднизолон (п = 10)
Гипертензия 2 (12,5%) 1 (10%)
Отеки 2 (12,5%) 2 (20%)
Гипокалиемия 1 (6,25%) -
Нарушение функции печени 1 (6,25%) -
Общее количество 6 (37,5%) 3 (30%)
Таблица 5. Динамика уровня ПСА
Динамика ПСА Доцетаксел + преднизолон после Октреотида-депо (п = 84) Доцетаксел + преднизолон (п-60) Абиратерон + преднизолон после Октреотида-депо (п = 16) Абиратерон + преднизолон (п-10)
Снижение ПСА >50% 35 (41,7%) 32 (53,3%) 5 (31,25%) 4 (40%)
Снижение ПСА >80% 20 (23,8%) 13 (21,7%) 3 (18,75%) 2 (20%)
Стабилизация ПСА 14 (16,7%) 7 (11,7%) 5 (31,25%) 3 (30%)
100%
90%
90%
80%
70% -
60% -
50%
50% -
40%
40%
30%
30%
20%
20% -
0%
0% -
45
14
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Все больные после 4-6 курса доцетаксела нуждались в сопроводительной терапии с стимуляцией лейкопоэза.
Традиционным основополагающим критерием ответа на лечение РПЖ является динамика уровня ПСА (табл. 5).У большей части больных в группе «Доцетаксел после Октреотида-депо» (41,7 и 23,8%) отмечено снижение ПСА на 50 и 80% соответственно, стабилизация ПСА отмечена у 14 (16,7%) больных. После лечения доцетак-селом в качестве первой линии снижение уровня ПСА на 50 и 80% произошло у 53,3 и 21,7%, стабилизация у 11,7%. В 3 и 4 группах снижение ПСА на 50% было зафиксировано у 31,25 и 40% больных соответственно, а понижение на 80% и более в 18,75 и 20% случаев. Стабилизация уровня ПСА в группе «Абиратерон после Октреотида-депо» отмечено у 5 больных (31,25%), а в группе «Абиратерон» - у 3 (30%).
Учитывая удовлетворительный профиль переносимости Октреотида-депо, на сегодняшний день можно с уверенностью говорить о целесообразности проведения терапии аналогами соматостатина пролонгированного действия перед химиотерапевтическим лечением доцетакселом или терапией ингибитором биосинтеза андрогенов абиратероном. Это позволяет отодвинуть сроки начала химиотерапии доцетакселом или гормональной терапией 2-й линии КРРПЖ.
Во время проведения лечения исследуемым пациентам проводился мониторинг переносимости применяемой терапии. Из-за выраженной миелоидной токсичности схемы цитотоксической терапии прекращены в 1-й группе 8 пациентам (9,5%), 7 больным во 2-й группе
(11,7%). У 2 больных 1-й группы наблюдали аллергическую реакцию в месте введения препарата. У 1 больного 2-й группы отмечено головокружение после первого введения доцетаксела (далее не повторялось). Редукция доз препарата была проведена в 18 (21,4%) случаях в 1-й группе и в 16 (26,7%) в группе 2 по причине тяжелой нейтропении. Двум пациента в 1-й группе лечение было прекращено из-за отеков, спровоцированных сердечной недостаточностью.
При применении абиратерона отмечен удовлетворительный профиль переносимости препарата в обеих сравниваемых группах. Лишь в одном случае в группе 3 терапия была прервана из-за 3- кратного повышения уровня трансаминаз. Другими наиболее частыми нежелательными явлениями были гипертензия, отеки, гипока-лиемия (табл. 6).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При анализе результатов лечения не было отмечено значимых отличий в группах, получавших доцетаксел или абиратерон в качестве второй линии после терапии аналогом соматостатина пролонгированного действия, с группами больных, получивших цитотоксическую или гормонотерапию в качестве первой линии, как в эффективности, так и переносимости лечения. Данный факт свидетельствует об отсутствии развития резистентности после применения Октреотида-депо к последующим схемам противоопухолевого лечения. Учитывая удовлетворительный профиль переносимости Октреотида-депо, на сегодняшний день можно с уверенностью говорить о целесообразности проведения терапии аналогами соматостатина пролонгированного действия перед химиотерапевтическим лечением доцетакселом или терапией ингибитором биосинтеза андрогенов аби-ратероном. Это позволяет отодвинуть сроки начала химиотерапии доцетакселом или гормональной терапией 2-й линии КРРПЖ. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 г. М., 2017.
2. Матвеев В.Б., Бабаев Э.Р. Сравнительный анализ результатов постоянной
и интермиттирующей гормонотерапии распространенного рака предстательной железы. Онкоурология, 2011, 1: 51-56.
3. Zarif JC. The importance of nonnuclear AR sinaling in prostate cancer progression and therapeutic resistance. Cell Signal, 2016, 28:348-356.
4. De Bono JS, Oudard S, Orguradlu M et al. Abiraterone and increased survival in
metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med.. 2011, 364: 1995-2005.
5. Thompsen D, Charnley N, Parikh O. Ensalutamide after failure of docetaxel and abiraterone in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Eur. J. Cancer, 2014, 50: 1040- 1041.
6. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N. Engl. J. Med., 2010, 363: 411-422.
7. Parker C. Nilsson S. Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 andsurvival in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med, 2013, 369: 213-223.
8. Al Nakousi N, Le Moulec S, Albiges L et al. Cabazitaxel remains active impatiens pro-
gressing after docetaxel followed by novel androgen receptor pathway targeted therapies. Eur. Urol., 2015, 68: 228-235.
9. Русаков И.П, Грицкевич А.А. Возможности аналогов соматостатина в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 2012, 1: 73-6.
10. Колесников Г.П., Семков А.С., Быстров А.А., Наумова И.Н. Аналоги соматостатина
в лечении кастрационно- резистентного рака предстательной железы -эффективность и переносимость. Онкоурология, 2016, 3(12): 96-101.
