CC BY
60
УДК 618.177-089.888.11-01-07 DOI: 10.20538/1682-0363-2018-2-49-59
Для цитирования: Лихачева В.В., Маркдорф А.Г., Баженова Л.Г., Власенко А.Е., Шрамко С.В. Оценка влияния клинических факторов на результативность программ экстракорпорального оплодотворения. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (2): 49-59.
Оценка влияния клинических факторов
на результативность программ экстракорпорального оплодотворения
Лихачева В.В.1, Маркдорф А.Г.2, Баженова Л.Г.1, Власенко А.Е.1, Шрамко С.В.1
1 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей (НГИУВ) Россия, 654005, Кемеровская область, г. Новокузнецк, пр. Строителей, 15
2 Группа компаний «Мать и дитя», клиника женского здоровья и репродукции человека «Медика» Россия, 654041, Кемеровская область, г. Новокузнецк, ул. Сеченова, 30
РЕЗЮМЕ
Цель исследования - изучить и оценить влияние основных клинических факторов на результативность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Материалы и методы. В исследование включены 3 969 пациенток, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО в клинике женского здоровья и репродукции человека «Медика» группы компаний «Мать и дитя» (г. Новокузнецк) в 2010-2015 гг. Критерием включения являлось наличие информации о результатах проведенной процедуры. Большинство женщин, которым проводилась процедура ЭКО, находились в возрасте до 34 лет включительно, больше половины всех проведенных процедур приходились на первую попытку.
Результаты. Основными причинами женского бесплодия являлись: трубный фактор, в ряде случаев ассоциированный с хроническим эндометритом, эндокринный фактор, наружный генитальный эндо-метриоз и аденомиоз. У части пациенток в качестве сопутствующего гинекологического заболевания была выявлена миома матки, которая не считается основной причиной бесплодия, но ее наличие может оказывать влияние на результативность программ ЭКО. Статистически значимо чаще миома встречалась при аденомиозе и трубном факторе, ассоциированном с хроническим эндометритом. Дана количественная оценка степени влияния рассматриваемых факторов риска на результативность программ ЭКО, рассматривалось влияние как отдельных факторов, так и их сочетания.
Выводы. Основными факторами риска отрицательного исхода программы ЭКО являются: возраст женщины более 30 лет; повторная попытка в возрасте до 30 лет включительно (по сравнению с первой попыткой); трубное бесплодие в ассоциации с хроническим эндометритом; наличие миомы матки при трубном факторе, ассоциированном с хроническим эндометритом или аденомиозом.
Ключевые слова: бесплодие, ЭКО, результативность, хронический эндометрит, миома.
ВВЕДЕНИЕ
Прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья является не только медицинской, но и социальной проблемой. По данным литера-
Н Власенко Анна Егоровна, e-mail: [email protected].
туры, в мире бесплодны не менее 48,5 млн супружеских пар, из них 19,2 млн не могут родить первого ребенка, а 29,3 - второго, более половины нуждаются в использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. В структуре причин бесплодия наиболее частыми являются нарушение проходимости или
отсутствие маточных труб, эндокринный фактор (ановуляция), маточный фактор (врожденные пороки развития матки, патология эндометрия, аденомиоз), наружный генитальный эндометри-оз, а также мужской фактор. Для успешной имплантации необходимо наличие двух составляющих - качественный эмбрион и рецептивный эндометрий. Применение ВРТ позволяет отчасти решить проблему бесплодия, однако, несмотря на современные достижения науки и практики в области репродуктивных технологий, эффективность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на сегодняшний день при переносе в полость матки эмбрионов хорошего качества остается не выше 38,4% [2]. Поэтому до сих пор не теряет актуальности поиск возможных причин неэффективности программ ЭКО. Одним из приоритетных направлений современной репро-дуктологии является поиск морфологических, иммуно-гистохимических, молекулярных, генетических и клинических маркеров результативности программ ЭКО [3].
Цель исследования - изучить и оценить влияние основных клинических факторов на результативность программ ЭКО.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования: продольный ретроспективный, типа «случай - контроль». В выборку включены все пациентки клиники женского здоровья и репродукции человека «Медика» группы компаний «Мать и дитя» г. Новокузнецка за период 2010-2015 гг., проходившие лечение бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения ЭКО. Всем пациенткам проводилось комплексное обследование в соответствии с приказом № 107н от 30.08.2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Оценка овариального резерва проводилась на основании числа антральных фолликулов по ультразвуковому исследованию (УЗИ), уровня антимюллерова гормона, фолли-кулостимулирующего гормона, ответа на предыдущие стимуляции, если ранее уже были попытки ЭКО. Протокол индукции суперовуляции подбирался индивидуально исходя из клинических и лабораторных особенностей каждой пациентки. Перенос от 1 до 3 эмбрионов производился на 3-5-е сут культивирования. Показания для применения метода ИКСИ: патоспермия, малое количество полученных в программе ооцитов (3 и менее), неудовлетворительные результаты опло-
дотворения методом ЭКО в предыдущих циклах. Показания для применения донорских ооцитов: выраженное снижение овариального резерва или патологический кариотип пациентки, множественные неудачи предыдущих попыток ЭКО при использовании собственных ооцитов. Для диагностики беременности определяли концентрацию Р-субъединицы хорионического гонадотро-пина на 14-е сут после переноса эмбрионов, и при положительном результате выполняли УЗИ матки на 21-28-е сут после эмбриотрансфера (подтверждение «клинической» беременности). Положительным результатом ЭКО считалось наступление «клинической» беременности.
Частота встречаемости факторов представлена в процентах с указанием в скобках числителя и знаменателя дроби. Для показателей результативности дополнительно рассчитывался 95%-й доверительный интервал, отображающий вариативность распределения показателя в популяции, расчет интервала осуществлялся по методу Клоппера - Пирсона. Статистическая значимость различий между частотами проверялась с помощью критерия х2. Количественная оценка степени влияния фактора на результативность ЭКО осуществлялась с помощью относительного риска и его доверительного интервала. Коррекция оценки на возраст и попытку ЭКО осуществлялась с помощью логистической регрессии и оценке коэффициента при исследуемой переменной [4]. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Все расчеты проводились в свободно распространяемой программной среде статистической обработки данных И у.3.4.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Всего за период 2010-2015 гг. в клинике «Медика» проведено 3 969 программ ЭКО. Беременность наступила в 1 383 случаях, что составило 34,8 [33,4-36,4]%, роды - в 1 196 случаях (29,4 [28,0-30,9]%). Из всех родивших у 983 женщин (82,2%) была одноплодная беременность, у 213 (17,8%) многоплодная, из них в 200 случаях двойня (93,9%), в 13 случаях тройня (6,3%). Родоразреше-ние в 528 случаях (44,1%) было выполнено кесаревым сечением. В случаях одноплодной беременности преждевременные роды зарегистрированы у 118 пациенток (12%) и у 118 женщин - при многоплодной беременности (55,4%). На момент вступления в программу ЭКО возраст женщин был до 30 лет включительно в 30% (1 204/3 969) случаев, 31-34 лет - в 34% (1 331/3 969), 35-39 лет -
в 26% (1 029/3 969) всех случаев, и в возрасте старше 40 лет - 10% (405/3 969) всех женщин.
Выявлена взаимосвязь между результатом программы ЭКО и возрастом женщины: чем старше женщина, тем ниже вероятность положительного исхода. Доля программ, не закончившихся
беременностью, у женщин в возрасте до 30 лет включительно составила 58,4 [55,4-61,2]% (703/1 204), от 31 до 34 лет - 66,7 [63,5-69,2]% (888/1 331), от 35 до 39 лет - 66,5 [66,7-69,4]% (684/1 029), старше 40 лет - 76,8 [72,4-80,8]% (311/405) (табл. 1).
Т а б л и ц а 1 Т а Ь 1 е 1
Результаты сравнения частоты встречаемости отрицательного результата ЭКО в зависимости от возраста женщины за период 2010-2015 гг. Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on woman's age over the period from 2010 to 2015
№ Age group Total number Failure to get pregnant x2 P OR [95 CI]
Abs. % [95 CI]
1 Under 30 1 204 703 58,4 [55,4-61,2] 18,8 <0,001 1,14 [1,08-1,21]
31-34 * 1 331 888 66,7 [63,5-69,2]
2 Under 30 1 204 703 58,4 [55,4-61,2] 15,4 <0,001 1,14 [1,07-1,21]
35-39 * 1 029 684 66,5 [61,6-69,4]
3 Under 30 1 204 703 58,4 [55,4-61,2] 44,0 <0,001 1,32 [1,22-1,41]
40 and over 40* 405 311 76,8 [72,4-80,8]
4 31-34 1 331 888 66,7 [63,5-69,2] 0,0 0,901 1,00 [0,94-1,06]
35-39 1 029 684 66,5 [61,6-69,4]
5 31-34 1 331 888 66,7 [63,5-69,2] 14,7 <0,001 1,15 [1,08-1,23]
40 and over 40* 405 311 76,8 [72,4-80,8]
6 35-39 1 029 684 66,5 [61,6-69,4] 14,6 <0,001 1,16 [1,08-1,24]
40 and over 40* 405 311 76,8 [72,4-80,8]
* а group with the greatest risk of negative program outcome.
* группа с большим риском отрицательного исхода программы.
По сравнению с женщинами до 30 лет включительно риск отрицательного исхода программы в возрасте от 31 до 34 лет статистически значимо выше в 1,14 [1,08-1,21] раз (на 8,3%), в возрасте 35-39 лет - в 1,13 [1,07-1,21] раз (на 8,1%), в возрасте 40 лет и старше - в 1,32 [1,22-1,41] раз (на 18,4%). В возрасте 40 лет и старше по сравнению с возрастной группой 31-34 года риск отрицательного исхода программы ЭКО статистически значимо выше в 1,15 [1,08-1,23] раза (на 10,1%),
Т а б л и ц а 2 Т а Ь 1 е 2
по сравнению с возрастной группой 35-39 лет -в 1,16 [1,08-1,24] раз (на 10,3%).
Далее была проанализирована результативность программ ЭКО в зависимости от количества попыток. На первую попытку приходится 56% (2 213/3 969) всех программ, на вторую -25% (1 002/3 969), на третью и более - 19% (754/3 969). Выявлена взаимосвязь между количеством попыток ЭКО и результативностью программы (табл. 2).
Результаты сравнения частоты встречаемости отрицательного результата ЭКО в зависимости от попытки в сумме за период 2010-2015 гг. Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on the attempt over the period from 2010 to 2015
№ Comparative attempt Total number Failure to get pregnant x2 P OR [95 CI]
Abs. % [95 CI]
1 First 2 213 1 357 61,3 [58,4-63,4] 23,42 <0,001 1,14 [1,09-1,21]
Second* 1 002 703 70,2 [67,1-73,0]
2 First 2 213 1 357 61,3 [58,4-63,4] 17,28 <0,001 1,14 [1,07-1,2]
Third and more* 754 526 69,8 [65,0-73,0]
3 Second 1 002 703 70,2 [67,1-73,0] 0,03 0,857 0,99 [0,93-1,06]
Third and more 754 526 69,8 [65,0-73,0]
Женщины, проходившие процедуру ЭКО повторно, имеют меньшую вероятность забеременеть, чем пациентки, проходящие процедуру ЭКО в первый раз. По сравнению с первой попыткой, риск отрицательного исхода второй попытки выше в 1,14 [1,09-1,21] раз (на 8,9%), после третьей и более - в 1,14 [1,07-1,20] раз (на 8,5%).
Закономерна зависимость количества попыток ЭКО от возраста женщины. Таким образом, выявленная взаимосвязь между количеством попы-
ток и результативностью программ ЭКО может быть следствием опосредованного влияния возраста женщины. Для того чтобы это проверить, был проведен анализ влияния количества попыток ЭКО на их исход с разбивкой по возрасту женщины (табл. 3).
Поскольку результативность второй и третьей (и более) попытки статистически значимо не различается, они объединены в одну группу - повторная попытка.
Т а б л и ц а 3 Т а Ь 1 е 3
Результаты сравнения частоты встречаемости отрицательного результата ЭКО в зависимости от попытки с учетом возраста женщины Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on the attempt with regard to woman's age
Age Comparative attempt Total number Failure to get pregnant x2 P OR [95 CI]
Abs. % [95 CI]
Under 30 First 811 440 54,3 [51,2-57,7] 17,48 <0,001 1,23 [1,12-1,35]
Repeated* 393 263 66,9 [63,6-71,6]
31-34 First 756 488 64,6 [61,6-68,0] 3,70 0,054 1,08 [1-1,16]
Repeated 575 400 69,6 [66,4-73,3]
35-39 First 483 311 64,4 [59,9-68,7] 1,77 0,183 1,06 [0,97-1,16]
Repeated 546 373 68,3 [64,2-72,2]
40 and over 40 First 163 119 73,0 [65,5-79,7] 2,19 0,139 1,09 [0,97-1,22]
Repeated 242 192 79,3 [73,7-84,3]
* а group with the greatest risk of negative program outcome
* группа с большим риском отрицательного исхода программы
Попытка оказывает влияние на результат ЭКО только в возрасте до 30 лет включительно. В этом возрасте риск отрицательного исхода программы (отсутствие беременности) при повторной попытке, по сравнению с первой, выше в 1,23 [1,12-1,35] раз (на 12,6%).
В 53% (2 093/3 969) случаев программа ЭКО была дополнена другими методами ВРТ. Их них 93% (1 945/2 093) составляет процедура ИКСИ и 7% (148/2093) - программа ЭКО с применением донорских ооцитов. Частота отрицательного ис-
хода (отсутствия беременности) в зависимости от метода ЭКО представлена в табл. 4.
Частота отрицательного исхода процедуры ИКСИ статистически значимо выше, чем базовой программы ЭКО и ЭКО с использованием донорских ооцитов: 69,4% (1 349/1 945) случаев, 61,9% (1 162/1 876) и 50,7% (75/148) случаев соответственно. Риск отрицательного исхода базовой программы ЭКО по сравнению с процедурой ЭКО с применением донорских ооцитов также статистически значимо выше.
Т а б л и ц а 4 Т а Ь 1 е 4
Результаты сравнения частоты встречаемости отрицательного результата в зависимости от метода ЭКО Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on the IVF method
№ IVF method Total number Failure to get pregnant x2 P OR [95 CI]
Abs. % [95 CI]
1 Basic 1 876 1 162 61,9 [59,7-64,1] 23,32 <0,001 1,12 [1,07-1,17]
ICSI* 1 945 1 349 69,4 [67,3-71,4]
2 Basic* 1 876 1 162 61,9 [59,7-64,1] 7,32 0,007 1,22 [1,04-1,44]
IVF+DO 148 75 50,7 [42,3-59]
3 ICSI* 1 945 1 349 69,4 [67,3-71,4] 22,07 <0,001 1,37 [1,16-1,61]
IVF+DO 148 75 50,7 [42,3-59]
Метод ЭКО взаимосвязан с возрастом пациентки и предпринимаемой попыткой. Так, среди всех базовых программ ЭКО доля женщин старше 35 лет составляет 32%, среди программ ИКСИ -39%, а среди программ ЭКО с использованием донорских ооцитов - 55% (х2 = 130,5; р < 0,001).
На повторную попытку приходится 38% всех программ ЭКО, 50% программ ИКСИ и 52% программ ЭКО с использованием донорских ооцитов (х2 = 52,7; р < 0,001). Частота отрицательного исхода в зависимости от метода с учетом возраста и попытки приведена в табл. 5.
Т а б л и ц а 5 Т а Ь 1 е 5
Частота отрицательного исхода в зависимости от метода с разбивкой по возрастной группе и предпринимаемой попытки Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on the IVF method and including age
and attempt disaggregated data
Methods
(Ü в Failure to get pregnant CN r Failure to get pregnant
< и d o « -D 0 l e ta b X2 (p)
«А h t и s £ Ё H 3 с Abs. % [95 CI] -M s & E H 3 n Abs. % [95 CI]
1 IVF 459 238 51,9 [47,2-56,5] ICSI 338 196 58 [52,5-63,3] 2,96 (0,086)
с СЛ IVF 459 238 51,9 [47,2-56,5] DO 14 6 42,9 [17,7-71,1] 0,44 (0,507)
° £ ICSI 338 196 58 [52,5-63,3] DO 14 6 42,9 [17,7-71,1] 1,26 (0,262)
СЛ S- IVF 172 108 62,8 [55,1-70] ICSI 211 149 70,6 [64-76,7] 2,63 (0,105)
-а с IVF 172 108 62,8 [55,1-70] DO 10 6 60 [26,2-87,8] 0,03 (0,859)
О ICSI 211 149 70,6 [64-76,7] DO 10 6 60 [26,2-87,8] 0,51 (0,474)
IVF 416 260 62,5 [57,7-67,2] ICSI 321 215 67 [61,5-72,1] 1,59 (0,208)
СЛ IVF 416 260 62,5 [57,7-67,2] DO 19 12 63,2 [38,4-83,7] 0,01 (0,954)
ICSI 321 215 67 [61,5-72,1] DO 19 12 63,2 [38,4-83,7] 0,12 (0,731)
СП IVF 229 157 68,6 [62,1-74,5] ICSI 323 230 71,2 [65,9-76,1] 0,45 (0,503)
ei IVF 229 157 68,6 [62,1-74,5] DO 23 14 60,9 [38,5-80,3] 0,57 (0,452)
ICSI 323 230 71,2 [65,9-76,1] DO 23 14 60,9 [38,5-80,3] 1,10 (0,293)
IVF 236 153 64,8 [58,4-70,9] ICSI 231 153 66,2 [59,7-72,3] 0,10 (0,750)
СЛ IVF* 236 153 64,8 [58,4-70,9] DO 16 5 31,3 [11-58,7] 7,22 (0,007)
Сч ICSI* 231 153 66,2 [59,7-72,3] DO 16 5 31,3 [11-58,7] 7,95 (0,005)
IVF 253 165 65,2 [59-71,1] ICSI 273 198 72,5 [66,8-77,7] 3,28 (0,070)
ei IVF 253 165 65,2 [59-71,1] DO 20 10 50 [27,2-72,8] 1,87 (0,172)
ICSI* 273 198 72,5 [66,8-77,7] DO 20 10 50 [27,2-72,8] 4,59 (0,032)
О IVF 48 34 70,8 [55,9-83] ICSI 93 77 82,8 [73,6-89,8] 2,70 (0,100)
S- СЛ IVF* 48 34 70,8 [55,9-83] DO 22 8 36,4 [17,2-59,3] 7,47 (0,006)
> 0 ICSI* 93 77 82,8 [73,6-89,8] DO 22 8 36,4 [17,2-59,3] 19,89 (<0,001)
-а с IVF 63 47 74,6 [62,1-84,7] ICSI 155 131 84,5 [77,8-89,8] 2,94 (0,087)
о ei IVF 63 47 74,6 [62,1-84,7] DO 24 14 58,3 [36,6-77,9] 2,20 (0,138)
ICSI* 155 131 84,5 [77,8-89,8] DO 24 14 58,3 [36,6-77,9] 9,26 (0,002)
* а group with the greatest risk of negative program outcome.
*группа с большим риском отрицательного исхода программы.
Частота отрицательного исхода процедуры ЭКО и ИКСИ статистически значимо не отличается ни для одной возрастной группы и попытки. Значимо отличается только результативность процедуры ЭКО с использованием донорских ооцитов в возрасте 35 лет и старше. По сравнению с данным методом риск отрицательного исхода базовой программы ЭКО (после первой попытки) выше в 2,07 [1,01-4,32] раз (на 36%) в возрасте 35-39 лет и в 1,95 [1,09-3,49] раз (на 34%) - в возрасте 40 лет и старше. Риск отрица-
тельного исхода программы ИКСИ, по сравнению с программами ЭКО с применением донорских ооцитов, в возрасте 35-39 лет выше в 2,12 [1,02-4,41] раз (на 35%) после первой попытки и в 1,45 [0,93-2,26] раз (на 23%) после повторной, в возрасте 40 лет и старше риск выше в 2,28 [1,3-3,99] раз (на 46%) после первой попытки и в 1,45 [1,03-2,05] раз (на 26%) после повторной.
Суммарно в возрасте старше 35 лет по сравнению с процедурой ЭКО с применением донорских ооцитов базовая программа ЭКО увеличива-
ет риск отрицательного исхода программы в 1,47 [1,15-1,88] раз (х2 = 14,3; р < 0,001), процедура ИКСИ - в 1,65 [1,29-2,1] раз (х2 = 30,9; р < 0,001). Таким образом, для дальнейшего исследования целесообразно выделить отдельно программы ЭКО с применением донорских ооцитов. Программы ЭКО и ИКСИ будут рассматриваться совместно, так как их результативность статистически значимо не различается, а выявленные ранее различия объясняются различием по возрасту и предпринимаемой попытке.
Анализ причин бесплодия установил, что первое место по распространенности занимает трубный фактор - 24% (928/3 969), в 16% (624/3 969) без хронического эндометрита и в 8% (304/3 969) ассоциированный с хроническим эндометритом. На втором месте - мужской фактор - 17% (672/3 969). На третьем - эндокринный фактор на фоне
синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) -11% (436/3969). В структуре причин бесплодия наружный генитальный эндометриоз и аденоми-оз занимали по 7% каждый (258/3 969 и 297/3 969 соответственно), синдром Ашермана встречался в 5% случаев (190/ 3 969). У 4% женщин (148/3 969) наблюдалось критическое снижение овариального резерва, что требовало применения донорских ооцитов. В остальных 26% случаев (1 040/3 969) причиной бесплодия являлось сочетание нескольких причин. Более 70% (738/1 041) сочетанной причины бесплодия представлены трубным фактором, осложненным каким-либо заболеванием.
В табл. 6 приведен анализ частоты отрицательного результата (отсутствия беременности) программ ЭКО в зависимости от причины бесплодия.
Т а б л и ц а 6 Т а Ь 1 е 6
Частота отрицательного результата ЭКО при различных причинах бесплодия в сумме за период 2010—2015 гг. Comparison of frequency of negative results in IVF patients depending on various infertility causes over the period from 2010 to 2015
Infertility cause Stated cause Other causes x2/P OR [95 CI]
Total number Failure to get pregnant Total number Failure to get pregnant
Abs. % [95 CI] Abs. % [95 CI]
Tubal factor without chronic endometritis 624 418 67,0 [64,1-70,7] 3 345 2 168 64,8 [62,0-66,4] 1,09/ 0,295 1,03 [0,97-1,1]
Tubal factor complicated by chronic endometritis 304 226 74,3* [71,7-79,2] 3 665 2 360 64,4 [61,6-65,9] 12,24/ <0,001 1,15 [1,08-1,24]
Endometriosis genitalis externa 258 164 63,6 [60,1-69,4] 3 711 2 422 65,3 [62,1-66,8] 0,31/ 0,580 0,97 [0,89-1,07]
Adenomyosis 297 196 66,0 [63,0-71,4] 3 672 2 390 65,1 [61,9-66,6] 0,10/ 0,753 1,01 [0,93-1,10]
Asherman syndrome 190 132 69,5 [62,4-75,9] 3 779 2 454 64,9 [63,4-66,5] 1,64/ 0,200 1,07 [0,97-1,18]
Polycystic ovarian syndrome 436 246 56,4 [51,6-61,1] 3 533 2 340 66,2* [64,6-67,8] 16,45/ <0,001 0,85 [0,78-0,93]
Male factor 672 420 62,5 [58,7-66,2] 3 297 2 166 65,7 [64-67,3] 2,51/ 0,113 0,95 [0,89-1,01]
Critical decrease in ovarian reserve (DO) 148 75 50,7 [42,3-59] 3 821 2 511 65,7* [64,2-67,2] 14,2/ <0,001 0,77 [0,66-0,91]
Combined reasons including: 1 040 713 68,6* [65,6-71,4] 2 929 1 873 63,9 [62,2-65,7] 7,19/ 0,007 1,07 [1,02-1,13]
- tubal factor and Endometriosis genitalis externa 104 70 67,3 [63,9-76,2] 3 865 2 516 65,1 [62,3-66,6] 0,22/ 0,641 1,03 [0,9-1,18]
- tubal factor and adenomyosis 211 157 74,4* [71,7-80,2] 3 758 2 429 64,6 [61,4-66,2] 8,4/ 0,004 1,15 [1,06-1,25]
- tubal factor and male factor 295 192 65,1 [59,9-70,5] 3 674 2 394 65,2 [60,2-66,7] 0,001/ 0,979 1,00 [0,92-1,09]
- tubal factor and Asherman syndrome 224 157 70,1 [67,2-76,0] 3 745 2 429 64,9 [63,3-66,4] 2,55/ 0,111 1,08 [0,99-1,18]
Отмечается статистически значимо более высокая частота положительного результата ЭКО у пациенток с СПКЯ и в программах с применением донорских ооцитов. Статистически значимо увеличивают риск отрицательного результата ЭКО трубный фактор, ассоциированный с хроническим эндометритом - в 1,15 [1,08-1,24] раз (на 9,9%), или с аденомиозом - в 1,15 [1,06-1,25] раз (на 9,8%), а также сочетанная причина бесплодия -в 1,07 [1,02-1,13] раз (на 4,7%).
Далее была проведена оценка влияния миомы матки (тела, шейки и перешейка) на исход программы ЭКО как сопутствующего гинекологического заболевания, которое, как правило, не является основной причиной бесплодия (если не является субмукозной). Всего за 20102015 гг. было зарегистрировано 732 программы, где в качестве сопутствующего заболевания была указана миома матки, что составило 18,4% (732/3 969).
Сравнительный анализ частоты встречаемости миомы матки в группах с разными причинами бесплодия показал, что при аденомиозе и труб-
ном факторе, ассоциированном с хроническим эндометритом, миома встречается статистически значимо чаще, чем в других группах: 43,4% (129/297), (х2 = 107,13; р < 0,001) и 26,6%, (х2 = 12,33; р < 0,001) соответственно; при мужском факторе, изолированном трубном факторе бесплодия (без эндометрита) и СПКЯ - статистически значимо реже: 13,1% (88/672), (х2 = 11,30; р = 0,001); 11,5% (72/624), (х2 = 17,80; р < 0,001); 9,4% (41/436), (х2 = 22,18; р < 0,001) соответственно.
Доля программ ЭКО с отрицательным результатом при отсутствии у женщины миомы матки составляла 64 [61,2-65,7]% (2 073/3 237), при наличии таковой - 70,1 [67,0-73,4]% (513/732), различия статистически значимы: х2 = 9,60; р = 0,002. Таким образом, наличие у женщины миомы матки увеличивает риск отрицательного результата ЭКО (отсутствия беременности) в 1,09 [1,04-1,16] раз (на 6,1%).
Частота отрицательного результата ЭКО в зависимости от наличия или отсутствия миомы матки при различных причинах бесплодия представлена в табл. 7.
Т а б л и ц а 7 Т а Ь 1 е 7
Частота отрицательного результата ЭКО при наличии или отсутствии миомы для различных причин бесплодия за период 2010-2015 гг. Comparison of frequency of negative results in IVF patients in presence/absence of myoma for various causes of infertility over the period from 2010 to 2015
Infertility cause No myoma With myoma X2/p OR [95 CI]
Total number Failure to get pregnant Total number Failure to get pregnant
Abs. % [95 CI] Abs. % [95 CI]
Tubal factor without chronic endometritis 552 373 67,6 [64,7-71,5] 72 47 65,3 [61,6-76,1] 0,15/ 0,696 0,97 [0,81-1,15]
Tubal factor complicated by chronic endometritis 223 159 71,3 [68,4-77,1] 81 67 82,7* [79,6-90,2] 4,06/ 0,044 1,16 [1,02-1,32]
Polycystic ovarian syndrome 395 220 55,7 [50,3-60,7] 41 26 63,4 [56,8-77,9] 0,90/ 0,343 1,14 [0,89-1,46]
Endometriosis genitalis externa 221 140 63,3 [56,6-69,7] 37 24 64,9 [47,5-79,8] 0,03/ 0,859 1,02 [0,79-1,32]
Adenomyosis 168 101 60,1 [52,3-67,6] 129 95 73,6 [70,6-80,1] 5,95/ 0,015 1,22 [1,04-1,44]
Asherman syndrome 158 108 68,4 [60,5-75,5] 32 24 75 [56,6-88,5] 0,55/ 0,457 1,10 [0,87-1,38]
Male factor 584 363 62,2 [58,1-66,1] 88 54 61,4 [50,4-71,6] 0,02/ 0,886 0,99 [0,83-1,18]
Critical decrease in ovarian reserve 112 58 51,8 [42,1-61,3] 36 17 47,2 [30,4-64,5] 0,23/ 0,634 0,91 [0,62-1,35]
Combined reasons including: tubal factor and Endometriosis geni-talis externa 824 85 552 59 67,0 [63,7-70,2] 69,4 [65,9-79] 216 19 161 11 74,5* [68,2-80,2] 57,9 [52-79,7] 4,52/ 0,033 0,94/ 0,333 1,11 [1,02-1,22] 0,83 [0,55-1,26]
О к о н ч а н и е т а б л. 7 E n d o f t a b l e 7
No myoma With myoma
Total Failure to get pregnant Total Failure to get pregnant x2/p OR [95 CI]
number Abs. % [95 CI] number Abs. % [95 CI]
tubal factor 126 87 69,0 85 70 82,4* 4,72/ 1,19
and adenomyosis [65,8-77,0] [79,7-89,8] 0,03 [1,02-1,39]
tubal factor 240 154 64,2 55 38 69,1 0,48/ 1,08
and male factor [58,9-70,2] [63,1-80,9] 0,49 [0,88-1,32]
tubal factor 186 128 68,8 38 29 76,3 0,85/ 1,11
and Asherman syndrome [61,6-75,4] [59,8-88,6] 0,358 [0,91-1,36]
* a group with the greatest risk of negative program outcome.
* группа с большим риском отрицательного исхода программы.
Скорректированная по возрасту и количеству попыток ЭКО оценка влияния миомы (по сравнению с указанной причиной без миомы) составляет: при трубном факторе, ассоциированном с хроническим эндометритом, 1,14 [1,01-1,30], при аденомиозе - 1,11 [0,95-1,39] (скорректированная оценка влияния статистически не значима), при сочетанной причине бесплодия - 1,11 [1,011,20], в том числе при трубном факторе, осложненном аденомиозом, - 1,16 [1,01-1,35].
Таким образом, наличие миомы любой локализации статистически значимо увеличивает вероятность отрицательного исхода у женщин с
трубным фактором бесплодия, ассоциированном с хроническим эндометритом или аденомиозом.
Ранее было выявлено, что миома встречается чаще при аденомиозе и трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом. Поэтому влияние этих заболеваний на результативность программы может быть обусловлено именно миомой. В табл. 8 представлена частота отрицательного исхода программы ЭКО при трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом, и трубном бесплодии в сочетании с аденомиозом с учетом наличия или отсутствия миомы.
Т а б л и ц а 8 Т а Ь 1 е 8
Частота отрицательного результата ЭКО при различных причинах бесплодия с учетом наличия или отсутствия миомы
Comparison of frequency of negative results in IVF patients in case of various causes of infertility with regard to absence/
presence of myoma
a Stated cause Other causes
ma o Infertility cause Total number Failure to get pregnant Total number Failure to get pregnant x2/P OR [95 CI]
Abs. % [95 CI] Abs. % [95 CI]
Tubal
t n e factor complicated by chronic endometritis without myoma 223 159 71,3* [68,4-77,1] 3 746 2 427 64,8 [62,0-66,3] 3,93/ 0,047 1,10 [1,01-1,2]
bs a Tubal
factor complicated by chronic endometritis 126 87 69,0 [63,8-77] 3 843 2 499 65,0 [61,8-66,5] 0,87/ 0,351 1,06 [0,94-1,2]
without myoma
Tubal 1,28 [1,151,41]
t nt e s factor complicated by chronic endometritis and myoma 81 67 82,7* [79,6-90,2] 3 888 2 519 64,8 [59,8-66,3] 11,23/ 0,001
e r fp Tubal factor complicated by chronic endometritis and myoma 85 70 82,4* [72,6-89,8] 3 884 2 516 64,8 [63,3-66,3] 11,32/ 0,001 1,27 [1,151,41]
Скорректированная на возраст и количество попыток ЭКО оценка влияния указанной причины (сочетания причин) на эффективность программы по сравнению с суммарным риском для остальных причин составляет: при трубном факторе, осложненном аденомиозом и миомой, - 1,21 [1,15-1,41], при трубном факторе, осложненном хроническим эндометритом, - 1,11 [1,02-1,21], при сочетании трубного фактора, хронического эндометрита и миомы - 1,18 [1,06-1,31].
Таким образом, само по себе сочетание адено-миоза и трубного фактора не увеличивает риск отрицательного исхода программы. Но при сочетании трубного фактора, аденомиоза и миомы риск отрицательного исхода программы статистически значимо выше по сравнению с суммарным риском для остальных причин бесплодия. Трубный фактор, ассоциированный с хроническим эндометритом, напротив, увеличивает риск отрицательного исхода программы как сам по себе, так и при наличии миомы.
ВЫВОДЫ
Таким образом, клиническими факторами риска отрицательного исхода программы ЭКО являются:
1. Возраст женщины старше 30 лет. По сравнению с женщинами возрастной категории до 30 лет включительно частота отрицательного исхода ЭКО в возрасте 31-34 года выше в 1,14 раз, в возрасте 35-39 лет - в 1,14 раз, в возрасте 40 лет и старше - в 1,32 раза.
2. Повторная попытка ЭКО (вторая и более) в возрасте до 30 лет включительно снижает ее эффективность в 1,23 раза.
3. Базовая программа ЭКО (в 1,47 раз) и программа ИКСИ (в 1,65 раз) снижает эффективность ЭКО по сравнению с процедурой ЭКО с применением донорских ооцитов для женщин старше 35 лет.
4. Трубное бесплодие, ассоциированное с хроническим эндометритом (без миомы), (эффективность программы ЭКО в 1,11 раз ниже по сравнению с остальными причинами бесплодия и их сочетаниями).
5. Наличие миомы матки, перешейка или шейки. При трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом, эффективность ЭКО в 1,14 раз ниже по сравнению с отсутствием миомы при указанной причине бесплодия и в 1,18 раз ниже по сравнению с суммарным риском для остальных причин бесплодия и их сочетаний. При трубном бесплодии в сочетании с аденомиозом эффектив-
ность ЭКО в 1,16 раз ниже по сравнению с отсутствием миомы при данной причине бесплодия и в 1,21 раз ниже по сравнению с суммарным риском для остальных причин бесплодия и их сочетаний.
В целом полученные результаты согласуются с данными литературы. В большинстве исследований поздний репродуктивный возраст (старше 35 лет) и повторная попытка ЭКО определены как фактор риска неудачи ЭКО [5-7]. Также ряд исследователей отмечают негативное влияние хронического эндометрита на результативность программы, но количественной оценки влияния этих факторов с коррекцией на возраст и количество попыток ранее не представлено [8, 9]. Относительно влияния миомы на исходы программ ЭКО ситуация не столь однозначная. В некоторых исследованиях негативное влияние миомы на результативность ЭКО подтверждается [10], в других же работах опровергается [11, 12]. Но стоит отметить, что в работах данных авторов не проводилось структурированного сравнительного анализа влияния миомы матки на исходы программ ЭКО в зависимости от причин бесплодия, а также их сочетания. Проведенное исследование показало, что наличие миомы матки снижает эффективность программ ЭКО только при трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом или с аденомиозом.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
ВКЛАД АВТОРОВ
Лихачева В.В. - разработка концепции и дизайна исследования. Маркдорф А.Г., Лихачева В.В., Шрамко С.В. -набор материала для исследования. Власенко А.Е. - анализ данных. Баженова Л.Г. - проверка критически важного интеллектуального содержания и окончательное утверждение для публикации рукописи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Bahamondes L., Makuch M.Y. Infertility care and the introduction of new reproductive technologies in poor resource settings. Reprod Biol Endocrinol. 2014; 8: 12-87. DOI: 10.1186/1477-7827-12-87.
2. Корсак В.С. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2014 год. СПб.: РАРЧ, 2016: 48. [Korsak V.S. Register of VRT centers in Russia. Report for the year 2014. St.-Petersburg: RARCH, 2016; 48 (in Russ.)].
3. Gonzalez-Foruria I., Pecarrubia J., Borras A. Age, independent from ovarian reserve status, is the main prognostic factor in natural cycle in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2016; 106: 342-347. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.04.007.
4. Mcclintock S., Ma Z.Q., Rieger R.H. Incorrect inference in prevalence trend analysis due to misuse of the odds ratio. Ann. Epidemiol. 2016; 26(2): 136-140. DOI: 10.1016/j.annepidem.2015.12.009.
5. Базина М.И., Сыромятникова С.А., Емельянова Е.Ю., Савалова Н.С. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с трубным бесплодием в Красноярском крае. Доктор. Ру. 2015; 11: 8-12. [Bazina M.I., Syromyatnikova S.A., Emel'yanova E.Y., Savalova N.S. Efficiency of assisted reproductive technologies in patients with tubal infertility in the Krasnoyarsk Territory. Doktor.Ru. - Doktor.Ru. 2015; 11: 8-12 (in Russ.)].
6. Kim H., Sung N., Song I., Predictors of live birth and pregnancy success after in vitro fertilization in infertile women aged 40 and over. Clin. Exp. Reprod. Med. 2017; 44(2): 111-117. DOI: 10.5653/cerm.2017.44.2.111.
7. Abrahamyan G. Results of preparation and implementation of ivf program in patients with thrombophilia and history of failed IVF. Georgian Med News. 2017; 268: 17-23.
8. Вартанян Э.В., Мартышкина Е.Ю., Цатурова К.А. Роль сочетанной патологии в неудачных протоколах
ЭКО. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 4: 25-43. [Vartanyan E.V., Martyshkina E.Y., Tsaturo-va K. A. The role of combined pathology in unsuccessful IVF protocols. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya -Obstetrics, gynecology and reproduction. 2011; 4: 25-43 (in Russ.)].
9. Замаховская Л.Ю., Рудакова Е.Б., Трубникова О.Б. Факторы риска и профилактика ранних потерь беременности после экстракорпорального оплодотворения. Медицинский совет. 2016; 12: 88-94. [Zamakhovskaya L.Yu., Ruda-kova E.B., Trubnikova O.B. Risk factors and prevention of early loss of pregnancy after in vitro fertilization. Meditsins-kiy sovet - Medical Council. 2016; 12: 88-94 (in Russ.)].
10. Samejima T., Koga K., Nakae H., Wada-Hiraike O., Fu-jimoto A., Fujii T., Osuga Y. Identifying patients who can improve fertility with myomectomy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 185: 28-32. DOI: 10.1016/j. ejogrb.2014.11.033.
11. Yan L., Ding L., Li C., Wang Y., Tang R., Chen Z.J. Effect of fibroids not distorting the endometrial cavity on the outcome of in vitro fertilization treatment: a retrospective cohort study. Fertil. Steril. 2014; 101(3): 716-721. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.11.023.
12. Zepiridis L.I., Grimbizis G.F., Tarlatzis B.C. Infertility and uterine fibroids. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016; 34: 66-73. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2015.12.001.
Поступила в редакцию 30.06.2017 Подписана в печать 24.04.2018
Лихачева Виктория Васильевна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, НГИУВ, Кемеровская обл., г. Новокузнецк.
Маркдорф Аркадий Геннадьевич, канд. мед. наук, медицинский директор клиники женского здоровья и репродукции человека «Медика», Кемеровская обл., г. Новокузнецк.
Баженова Людмила Григорьевна, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, НГИУВ, Кемеровская обл., г. Новокузнецк.
Власенко Анна Егоровна, канд. техн. наук, преподаватель, кафедра кибернетики и информатики, НГИУВ, Кемеровская обл., г. Новокузнецк.
Шрамко Светлана Владимировна, канд. мед. наук, доцент, кафедра акушерства и гинекологии, НГИУВ, Кемеровская обл., г. Новокузнецк.
(*) Власенко Анна Егоровна, e-mail: [email protected].
УДК 618.177-089.888.11-01-07 DOI: 10.20538/1682-0363-2018-2-49-59
For citation: Likhacheva V.V., Markdorf A.G., Bazhenova L.G., Vlasenko A.E., Shramko S.V. Evaluation of the influence of clinical risk factors on the performance of extracorporal fertilization programs. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17 (2): 49-59.
Evaluation of the influence of clinical risk factors on the performance of extracorporal fertilization programs
Likhacheva V.V.1, Markdorf A.G.2, Bazhenova L.G.1, Vlasenko A.E.1, Shramko S.V.1
1 Novokuznetsk State Institute for Advanced Training of Doctors (NSIATD)
15, Stroiteley Av, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005, Russian Federation
2 Group of Companies "Mother and Child", Clinic of Women's Health and Human Reproduction 30, Sechenova Str, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654041, Russian Federation
ABSTRACT
Purpose of the study. To assess the influence of main clinical risk factors on the effectiveness of the in vitro fertilization (IVF) program.
Materials and methods. The study included 3,969 IVF programs conducted in the "Medica" clinic of the "Mother and Child" group of companies in Novokuznetsk for 2010-2015. The inclusion criterion was the availability of information on the results of the procedure conducted.
Results. The structure of the considered risk factors was identified, their key features were identified: the majority of women who underwent IVF procedure were under the age of 34, inclusive, more than half of all procedures were performed at the first attempt. The main causes of female infertility were: tubal factor, including those associated with chronic endometritis, polycystic ovary syndrome, external genital endometriosis and adenomyosis. In a number of cases, as a concomitant gynecological disease, uterine fibroids have been extirpated, which is not the main cause of infertility, but the presence of which can influence the effectiveness of IVF programs. Statistically significantly more often, fibroids were found in adenomyosis and tubal factors associated with chronic endometritis. A quantitative assessment of the degree of influence of the considered risk factors on the effectiveness of IVF programs was considered, and the influence of both individual factors and their combination was considered.
Conclusion. The main factors statistically significantly increasing the risk of a negative outcome of the program are: the age of a woman over 30; repeated attempt at the age of up to 30 years inclusive (in comparison with the first attempt); tubular factor associated with chronic endometritis; presence of uterine fibroids in the tubular factor associated with chronic endometritis; The presence of fibroids in the tubular factor, complicated by adenomyosis.
Key words: IVF, assisted reproductive technologies, efficacy, chronic endometritis, myoma.
CONFLICT OF INTEREST SOURCE OF FINANCING
The authors declare the absence of obvious and potential The authors state that there is no funding for the
conflicts of interest related to the publication of this article. study.
Received 30.06.2017 Accepted 24.04.2018
Likhacheva Viktoria V., PhD, Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology, NSIATD, Novokuznetsk, Kemerovo Region, Russian Federation.
Markdorf Arkady G., PhD, Medical Director of the Clinic "Medica", Group of Companies "Mother and Child", Novokuznetsk, Russian Federation.
Bazhenova Lyudmila G., DM, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, NSIATD, Novokuznetsk, Kemerovo Region, Russian Federation.
Vlasenko Anna E., PhD, Lecturer, Department of Obstetrics and Gynecology, NSIATD, Kemerovo Region, Novokuznetsk, Russian Federation.
Shramko Svetlana V., PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, NSIATD, Novokuznetsk, Kemerovo Region, Russian Federation.
(*) Vlasenko Anna E., e-mail: [email protected].
