CC BY
62
Оценка радиационных рисков и эффекта скрининга рака щитовидной железы среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации
Кащеев В.В., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Туманов К.А., Корело А.М., Кочергина Е.В., Власов О.К., Щукина Н.В., Иванов В.К.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск
Настоящая работа продолжает изучение проблемы оценки радиологических последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В исследовании представлен метод оценки радиационных рисков рака щитовидной железы (РЩЖ) с учётом эффекта скрининга среди населения, подвергшегося внутреннему облучению от поступающих в организм радионуклидов. В когорту наблюдения вошли жители наиболее загрязнённых территорий Брянской и Орловской областей численностью 309130 человек. В период наблюдения с 1991 по 2011 гг. было выявлено 1034 случая заболевания РЩЖ (272 случая среди детей и подростков в возрасте 0-17 лет на момент аварии и 762 случая среди взрослых старше 18 лет на момент аварии). Статистически значимый радиационный риск индукции РЩЖ установлен только для детей и подростков на момент аварии (среднее значение избыточного относительного риска ERR/1 Гр=4,б0; 95% ДИ: 2,22-8,25; p<0,001). Исследование показало, что радиационный риск значимо зависит от возраста на момент облучения и достигнутого возраста. Установлен ярко выраженный скри-нинговый эффект в процессе регистрации заболеваний РЩЖ (коэффициент скрининга равен 8,81 для детей и подростков и 1,5 для группы 18 лет и старше). Оценки, выполненные по календарным периодам наблюдения, выявили значимое (p-value <0,001) 2-кратное снижение эффекта скрининга, начиная с 1996 г. в сравнении с первым периодом (1991-1995 гг.).
Ключевые слова: Чернобыльская АЭС, загрязнённая радионуклидами территория, население, рак щитовидной железы, заболеваемость, избыточный относительный риск, чувствительность, специфичность, скрининг.
В течение последних 29 лет особое место в оценке радиологических последствий аварии на ЧАЭС отводится изучению динамики заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ) населения наиболее загрязнённых радионуклидами территорий. Многочисленные исследования выявили рост заболеваемости РЩЖ среди лиц из населения загрязнённых территорий в сравнении со спонтанными национальными показателями в Белоруссии, России и Украине [1-4]. Также было показано, что дети (на момент облучения) могут быть отнесены к группе повышенного радиационного риска по РЩЖ [5-10]. Актуальным на сегодняшний день остаётся вопрос прогноза радиационно-индуцированной заболеваемости РЩЖ в последующие годы.
Современные Рекомендации Международной комиссии по радиологической защите (МКРЗ) 2007 г. [11] содержат прогнозные модели радиационного риска РЩЖ, идентифицированные на когортах, подвергшихся внешнему облучению. Эти модели основаны на оценках комбинированного исследования E. Ron et al. (1995) [12], а также, в основном, на 40-летнем иссле-
Кащеев В.В.* - зав. лаб., к.б.н.; Чекин С.Ю. - зав. лаб.; Максютов М.А. - зав. лаб., к.т.н.; Туманов К.А. - зав. лаб., к.б.н.; Корело А.М. -ст. научн. сотр.; Кочергина Е.В. - зав. лаб., к.м.н.; Власов О.К. - зав. лаб., д.т.н.; Щукина Н.В. - научн. сотр.; Иванов В.К. - Председатель РНКРЗ, зам. директора по научн. работе, чл.-кор. РАН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. •Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: (484) 399-32-45; e-mail: nrer@obninsk.com.
довании японской когорты лиц, переживших атомные бомбардировки (когорта LSS) D. Preston et al. [13]. Хотя исследованные когорты имели большую статистическую мощность, их условия облучения являются нехарактерными для населения, проживавшего или проживающего на загрязнённых радионуклидами территориях. В связи с этим, МКРЗ предупреждает об опасности некорректного переноса моделей риска на другие популяции в целях прогноза.
Важной проблемой в прогнозе заболеваемости РЩЖ является вопрос корректной оценки эффекта скрининга в процессе регистрации редких патологий (таких как РЩЖ) в когортах наблюдения. Эффект скрининга возникает за счёт дополнительной «углублённой» диспансеризации с использованием современных диагностических средств (как в случае ежегодной диспансеризации жителей наиболее загрязнённых территорий) и может приводить к значительному приросту числа выявляемых спонтанных радиационно-необусловленных случаев РЩЖ в сравнении с национальной статистикой.
Данное исследование ставит целью разработку методов оценки радиационных рисков с учётом эффекта скрининга РЩЖ среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации, подвергшихся внутреннему облучению от поступающих в организм радионуклидов. Полученные результаты позволят скорректировать существующие математические модели прогноза заболеваемости РЩЖ человека и разработать в дальнейшем адекватные методы и критерии формирования групп риска среди населения территорий, подвергшихся радиационному загрязнению в результате аварии на ЧАЭС.
Метод оценки радиационных рисков рака щитовидной железы с учётом ошибок диагностики
Специфической проблемой для постчернобыльских когорт наблюдения является влияние методов диагностики РЩЖ на оценки радиационных рисков этого заболевания. Масштабное применение ультразвукового скрининга заболеваний щитовидной железы на облучённых вследствие чернобыльской катастрофы когортах резко повысило выявляемость заболеваний, по сравнению со средним состоянием по всему населению России и Белоруссии, что необходимо учитывать при оценке радиационных рисков.
Для целей простых радиоэпидемиологических исследований, когда человеку ставятся в соответствие состояния здоров или болен, диагностические ошибки часто определяют через понятия специфичности и чувствительности диагностической процедуры.
Под специфичностью понимают вероятность того, что здоровый будет классифицирован как здоровый:
число здоровых, классифицу руемых как здоровые
специфично сть = -.
общая численност ь здоровых
Величина (1 - специфичность) есть вероятность ложноположительных диагнозов (ЛПД), или вероятность ошибки первого рода, которая ниже будет обозначаться буквой а.
Под чувствительностью понимают вероятность того, что больной будет классифицирован как больной:
число больных, классифицу руемых как больные
чувствител ьность = -.
общая численност ь больных
Величина (1 - чувствительность) есть вероятность ложноотрицательных диагнозов (ПОД), или вероятность ошибки второго рода, которая ниже будет обозначаться буквой р.
Эти понятия можно применить к выявляемости новых заболеваний в год, т.е. для расчёта показателей заболеваемости.
Актуальная ситуация, в которой должны учитываться ложные положительные и ложные отрицательные результаты диагностики РЩЖ, проводившейся ранее в системе общего здравоохранения России (вне рамок специализированных скрининговых обследований), - это оценка радиационных рисков РЩЖ в облучённой когорте, прошедшей скрининговое обследование по поводу РЩЖ. В этих исследованиях необходимо учитывать, что не только фоновая заболеваемость зависит от достигнутого возраста, но и доза внутреннего облучения от радиоизотопов йода, поглощённая в щитовидной железе, связана нелинейной регрессионной зависимостью с возрастом при облучении. Поэтому зависимость фоновой заболеваемости РЩЖ от достигнутого возраста и радиационный риск РЩЖ нельзя получить методом внутреннего сравнения только по данным наблюдения за исследуемой когортой. Для оценки фоновой заболеваемости требуется привлечение внешних данных, например, полученных в системе общего здравоохранения [14].
Получим оценку максимального правдоподобия показателя заболеваемости для когорт-ных исследований с учётом чувствительности и специфичности диагностики.
Если истинная ненаблюдаемая функция здорового дожития Э задаётся в простейшей экспоненциальной форме, то наблюдаемая функция здорового дожития Э0 и вероятность Р0 обнаружить случай заболевания в когорте к моменту времени f выглядят следующим образом:
Э0 = (1 -а) ■ ехр( -Л ■ г) + р ■ (1 - ехр( -Л ■ г))
, (1)
р0 = (1 - р) ■ (1 - ехр( -Л ■ г)) + а ■ ехр( -Л ■ г) где Л - показатель заболеваемости в отсутствии ошибок диагностики, а - ошибка диагностики первого рода (ППД), р - ошибка диагностики второго рода (ПОД).
В случае диагностики редких и социально значимых заболеваний, таких как РЩЖ, вероятность ППД должна быть сведена к нулю, поэтому примем далее допущение, что а=0, тогда:
Э 0 = (1 - р) ■ ехр( -Л ■ г) + Р , (2)
и вероятность 6Р° обнаружить случай заболевания на интервале df:
вр 0 = (1 - р) л ■ ехр( -л ■ г) ■ а . (3)
Логарифмическая функция правдоподобия для оценки л запишется следующим образом:
I = 2 1п [(1 - р ) ■ ехр( -Л ■ ) + р]+ 2 1п( Л) - 2 Л ■ г,, (4)
I е Н Iе С Iе С
где / - индекс наблюдения состояния отдельного члена когорты, г, - время под риском для /-го члена когорты, Н - множество членов когорты, наблюдаемых в состоянии «здоров», С - множество членов когорты, наблюдаемых в состоянии «случай заболевания».
Производная логарифмической функции правдоподобия / по Л получается суммированием следующих выражений по наблюдаемым состояниям членов когорты:
Ц ) )Я =
Р
1 +--ехр( я- )
1 - Р (5)
('"( ))я = 1 -
п я
После приравнивания этой производной нулю:
1 t
'я = 1 - - Е Ь -Т, -д-!- = 0 (6)
/еС /е с /е Н 1 + —--ехр( Я-1-)
1 - Р
л
получим оценку максимального правдоподобия (ОМП) интенсивности заболеваний я в когорте, с учётом ЛОД:
л 1
я=о °--1 , • (7
1 ^ +1-г^—~
/е с /е н 1 + —И.--ехр( Я - ti)
1 - Р
где с° - наблюдаемое число случаев заболеваний в когорте за всё время наблюдения.
Если принять допущение, что при специализированном медицинском обследовании диаг-
' 1 4 - Р,
скрининга специализированного медицинского обследования по отношению к диагностике в системе общего здравоохранения:
Л 1
Я = ЕЭ - о °--(8)
ti
ЭСГ -1 t / + 1 -*-;-
/е с /е н 1 - Р + Р - ехр( Я - tl)
При условии Я - ^ « 1, V/, которое выполняется для таких редких заболеваний, как РЩЖ, ОМП истинного показателя заболеваемости в когорте приближённо выражается в виде:
и +
ностика безошибочна (р =0), то величину ЕЭ =
можно трактовать как коэффициент
{ о Н 1 ^ + 1 '' 1
Л 1 I С°
Я и ЕЭ - о ° --= ЕЭ -I -1-1—/^-/ен-I, (9)
ЕЭ - 1 t / +1 t , I 1 t / +1 ^ | I ЕЭ - 1 t , +1 t / I
/е С /е Н ^/е С /е Н ) ^ /е С /е Н )
i с° 1 л°
где величина |-| = Я - ОМП наблюдаемого показателя заболеваемости (без учё-
|1 tl +1 t / I
^ /е С /е Н )
та ошибок диагностики).
Теперь ОМП истинного показателя заболеваемости в когорте перепишется в виде:
Л Л
и
° Г 1 ^ 1Г 1 ^ 1
Я и ЕЭ - Я - I 1 + I - I 1 - ЕЭ - I . (10)
I /е Н ) I /е Н )
tl
Г.! ]
Пренебрегая членами порядка | —— |, получим приближённое соотношение между
оценками (ОМП) истинного показателем заболеваемости в когорте и наблюдаемого при наличии ошибок диагностики (ПОД):
Л Л °
x я еэ ■ x , (11)
л ° с°
где х =- - ОМП наблюдаемого показателя заболеваемости без учёта ошибок
!
V I
диагностики.
При оценке радиационного риска РЩЖ по данным специализированных медицинских осмотров данные российской статистики [14] должны интерпретироваться как оценки показателя
°
Л
заболеваемости без учёта ошибок диагностики - х .
Последнее приближённое соотношение (11) будет использовано ниже, для оценки радиационного риска РЩЖ среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации с учётом эффекта скрининга ЕЭ, величина которого, так же, как и радиационный риск, требует оценки.
Оценка радиационных рисков и эффекта скрининга
Разработка методов и оценка радиационного риска РЩЖ среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации с учётом эффекта скрининга проведена с использованием данных на базе Единого чернобыльского регистра России и Белоруссии. В исследование были включены люди, подвергшиеся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г. и проживающие на наиболее загрязнённых территориях Брянской и Орловской областей. Использовалась информация за период наблюдения с 1.01.1991 по 31.12.2010 гг. Поскольку для членов этой когорты имеется индивидуальная информация об их месте жительства в 1986 г. и возрасте, были получены индивидуализированные оценки доз облучения щитовидной железы от инкорпорированных радионуклидов 1311. Общее число людей, включённых в настоящее исследование, составило 309130 человек.
На рис. 1 показана зависимость средней дозы облучения щитовидной железы среди рассматриваемых жителей загрязнённых территорий от возраста на момент облучения. Как видно из рисунка, значение средней дозы сильно зависит от возраста в группе детей и подростков до 18 лет. Зависимость имеет экспоненциальный вид, и доза облучения щитовидной железы спадает с возрастом при облучении. В то же время, доза облучения щитовидной железы для взрослых старше 18 лет не зависит от возраста при облучении. Средняя доза облучения щитовидной железы для детей и подростков равняется 185 мГр и 38 мГр для взрослых. Максимальные дозы равны 4,48 Гр и 0,66 Гр соответственно.
Известно, что фоновая (не связанная с радиацией) заболеваемость РЩЖ имеет ярко выраженную возрастную зависимость и увеличивается с достигнутым возрастом [14]. Для исключе-
ния смещения в оценках радиационных рисков и скрининга РЩЖ, для проведения дальнейших исследований, выделены две отдельные когорты: дети и подростки до 18 лет на момент аварии и взрослые старше 18 лет - общей численностью 97 тыс. и 212 тыс. человек соответственно.
Все жители наиболее загрязнённых территорий Брянской и Орловской областей, включённые в исследование, проходят ежегодные медицинские осмотры. За период наблюдения с 1991 по 2011 гг. в рассматриваемых когортах было выявлено 1034 случая РЩЖ (из них 272 случая среди детей и подростков в возрасте 0-17 лет на момент аварии и 762 случая среди взрослых 18 лет и старше на момент аварии). Не более 8,5% диагнозов РЩЖ среди детей и подростков и 10,5% среди взрослых на момент аварии определены только клиническими методами. Остальные диагнозы подтверждены морфологически (89% среди детей и подростков; 79% среди взрослых) или на основе радиоизотопных, ультразвуковых и других методов.
0.5
* 0.4
К г X Ф т >1 0,3 V 11== 0.946
$ о га 0,2 * \ * \
о Ч от Б X п 0,1 1 \ ч К2 = 0.1055
Ф а. и %
0
1111 —1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Возраст на момент облучения, лет
Рис. 1. Зависимость средней дозы облучения щитовидной железы инкорпорированными радионуклидами 1311 от возраста при облучении в когорте людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г. и проживающих на наиболее загрязнённых территориях Брянской и Орловской областей.
Согласно национальной статистике [14], в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России РЩЖ занимает менее 3% и, следовательно, его можно считать достаточно редкой патологией. Дополнительная «углублённая» диспансеризация с использованием современных диагностических средств (как в случае ежегодной диспансеризации жителей наиболее загрязнённых территорий Брянской и Орловской областей, включённых в исследование) может приводить к значительному приросту числа выявляемых редких патологий, в т.ч. и РЩЖ, в сравнении с национальной статистикой. Данный процесс может быть охарактеризован «эффектом скрининга».
Метод оценки случай-контроль не даёт возможности оценить фоновую заболеваемость, не связанную с радиацией, что в свою очередь исключает возможность оценки эффекта скрининга РЩЖ на загрязнённых территориях. Таким образом, для исследования эффекта скрининга и зависимости заболеваемости РЩЖ от дозы радиационного облучения был использован описанный выше метод когортных исследований с учётом чувствительности и специфичности диагностики. При этом использовались индивидуальные данные о населении представленных
когорт (дети и подростки младше 18 лет и взрослые), которые были стратифицированы по полу, достигнутому возрасту - пятилетние интервалы и календарному времени - годовые интервалы. Стратификация по полу, возрасту и календарному времени проводилась с целью описания фоновой (не связанной с облучением) заболеваемостью РЩЖ в когорте при помощи внешней контрольной группы. Подобная методика позволяет оценить так называемый эффект скрининга. В качестве внешнего контроля использовалась спонтанная заболеваемость РЩЖ населения России в целом. Время нахождения каждого человека под риском заболеть РЩЖ вычисляется как разница дат Т1 и Т0, где Т0 - время облучения и Т1 - дата диагноза РЩЖ, последнего медицинского осмотра, дата смерти или выбытия из-под наблюдения в силу неизвестных причин.
Оценка зависимости заболеваемости РЩЖ от дозы инкорпорированного облучения щи-
131
товидной железы радионуклидами I проводилась с использованием Пуассоновской регрессии. Использовалась модель избыточного относительного риска (Excess Relative Risk - ERR) следующего вида:
Л = Лр -[1 + p(d)], (12)
где Xsp - фоновая заболеваемость РЩЖ в когорте, не зависящая от облучения; p(d) - функция, характеризующая зависимость заболеваемости от дозы инкорпорированного облучения щитовидной железы.
Фоновая заболеваемость определялась с использованием внешней контрольной группы:
Xsp = exp( fi) •Xrus (s, a, t) , (13)
где xrus (s,a, t) - годовые половозрастные показатели заболеваемости РЩЖ населения России [14]; exp( fi) = ES - эффект скрининга (коэффициент, учитывающий различие спонтанных заболеваемостей в изучаемой и российской популяции в рассматриваемый период времени), fi - неизвестная константа.
Как для детей и подростков на момент аварии, так и для взрослого населения рассматривались линейные модели зависимости заболеваемости РЩЖ от дозы инкорпорированного облучения щитовидной железы:
для детей: p( d) = ERR 1Гр • d • exp[ и • e + т • ln( a /20 )] , (14)
для взрослых: p(d ) = ERR 1Гр • d • exp[ и • (e - 45 ) + т • ln( a / 60 )] , (15)
где ERRify - избыточный относительный риск на единицу дозы 1 Гр; d - индивидуализированная доза инкорпорированного облучения щитовидной железы радионуклидами 131I в Гр, е - возраст при облучении, a - достигнутый возраст, и и т- неизвестные константы.
Подбор неизвестных констант ERR1Гр, fi и т осуществлялся с помощью максимизации функции правдоподобия. Так же оценивалась статистическая значимость (p-value) исследуемых параметров. Статистическим тестом для этих целей служит тест отношения правдоподобий. Подбор неизвестных констант, оценки значимости и 95% доверительные интервалы (95% ДИ) проводились с помощью программного пакета R [15]. На рис. 2 графически отражена используемая технология оценки эффекта скрининга и линейной зависимости увеличения частоты РЩЖ от дозы облучения.
Доза облучения ЩЖ, Гр. Рис. 2. Модель оценки эффекта скрининга и линейной зависимости увеличения частоты РЩЖ от дозы облучения.
Важно отметить, что для корректной оценки эффекта скрининга необходимо использовать именно половозрастные показатели заболеваемости в разные года наблюдения, а не их усреднённые оценки. На рис. 3 и 4 показана динамика повозрастных показателей заболеваемости РЩЖ в России для мужчин и женщин отдельно. Как видно из рисунков, для каждой из рассмотренных возрастных групп выявлена значимая тенденция к увеличению фоновых показателей заболеваемости РЩЖ как для мужского, так и для женского населения России с календарным годом. За рассматриваемый период наблюдения (с 1991 по 2011 гг.) вариация отличий фоновых показателей заболеваемости РЩЖ женского населения от мужского находится в диапазоне 3,8-8,8 раз (женщины по отношению к мужчинам), что также крайне необходимо учитывать в когортной модели оценки радиационного риска и эффекта скрининга.
Календарный год
Рис. 3. Динамика повозрастных показателей заболеваемости раком щитовидной железы
в России для мужчин.
Календарный год
Рис. 4. Динамика повозрастных показателей заболеваемости раком щитовидной железы
в России для женщин.
На основании разработанных когортных регрессионных моделей (с учётом чувствительности и специфичности) были оценены величины эффекта скрининга и радиационных рисков РЩЖ для рассматриваемых когорт. Полученные результаты представлены ниже. Так, в табл. 1 представлены величины избыточных относительных рисков на единицу дозы облучения щитовидной железы 1 Гр (ERR/Гр) и коэффициентов скрининга для детей и подростков на момент аварии, а также для взрослых. Как видно из табл. 1, значимый радиационный риск индукции РЩЖ установлен только для детей и подростков (0-17 лет) на момент аварии. Высокое значение оцениваемой в модели величин ES (8,81 для детей и подростков 0-17 лет на момент аварии и 1,5 для группы 18 лет и старше) подтверждает выраженный скрининговый эффект в процессе регистрации заболеваний РЩЖ. Как и следовало ожидать, выявленный эффект скрининга выше для молодых возрастов, в сравнении с взрослыми. Установлено, что у детей и подростков на момент аварии радиационный риск РЩЖ значимо зависит от возраста на момент облучения и достигнутого возраста. Оценка коэффициента скрининга ES по 4 периодам наблюдения позволила выявить значимое (p-value <0,001) 2-кратное снижения эффекта скрининга, начиная с 1996 г. в сравнении с первым периодом (1991-1995 гг.). Для взрослого населения (18 лет и старше на момент облучения) выявлена обратная тенденция зависимости эффекта скрининга от календарного времени, однако проведенные тесты показали, что эти отличия статистически незначимы (p-value >0,5).
На рис. 5 приведено графическое представление зависимости эффекта скрининга от календарного времени наблюдения за когортой детей и подростков на момент аварии.
В дополнение к полученным результатам, по модели (14) была выполнена выборочная оценка избыточного относительного риска РЩЖ среди детей и подростков на момент аварии в дозовых диапазонах, где в качестве условия было ограничение по дозе облучения щитовидной железы. В табл. 2 приведены полученные результаты оценки величины ERR с 95% ДИ и статистической значимостью p-value. Как видно из таблицы, не выявлен статистически значимый радиационный риск РЩЖ среди детей и подростков на момент аварии для диапазона доз до 300 мГр.
Таблица 1
Значения избыточного относительного риска (ERR) и эффекта скрининга (ES) для заболеваний РЩЖ в когорте лиц из Брянской и Орловской областей,
за период с 1991 по 2011 гг.
Период наблюдения: 1991-2011 гг.
Дети и подростки на момент аварии (0-17 лет)
Взрослые на момент аварии (18+ лет)
Всего человек Число случаев
Средняя доза для когорты, мГр Средняя доза среди случаев, мГр
Эффект скрининга ES, (95% ДИ), p-value ES1: 1991 - 1995 ES2: 1996 - 2000 ES3: 2001 - 2005 ES4: 2006 - 2011 ES средний за период: 1991 - 2011 ERR/Гр, (95 % ДИ), p-value ш, (95% ДИ), p-value
и, (95% ДИ), p-value_
97191 272 177 196
Модель (14)
16,6 (11,6; 23,7); p<0,001
8.4 (6,2; 11,3); p<0,001 7,7 (6,0; 9,8); p<0,001
8.5 (6,7; 10,8); p<0,001 8,81 (7,42; 10,28); p<0,001 4,60 (2,22; 8,25); p<0,001 -2,01 (-3,09; -0,92); p<0,001 -0,22 (-0,44; -0,07); p=0,003
211939 762
35
36
Модель (15)
1,3 (0,9 1,3 (1,0 1,8 (1,4 1,7 (1,3 1,5 (1,3 -1,30 (-3,52 -0,14 (-1,19 -0,02 (-0,23
1,9) 1,8) 2,3) 2,3) 1,7)
p=0,11
p=0,04
p<0,001
p<0,001
p<0,001
0,91) 1,91) 0,28)
p=0,25
p>0,5
p>0,5
Рис. 5. Зависимость эффекта скрининга от календарного времени наблюдения за когортой детей и подростков (0-17 лет) на момент аварии.
Таблица 2
Значения избыточного относительного риска (ERR) для заболеваний РЩЖ среди детей и подростков на момент аварии в дозовых диапазонах, за период с 1991 по 2011 гг.
Дозовый Средняя доза Число выявленных ERR на 1 Гр, p-value
диапазон, мГр на ЩЖ, мГр случаев рака (95% ДИ)
0 - 100 53,2 113 -0,90 (-5,13; 4,72) > 0,5
0 - 125 63,0 132 0,12 (-4,32; 4,35) > 0,5
0 - 150 71,4 160 3,24 (-2,82; 6,13) 0,34
0 - 200 84,8 180 1,93 (-2,24; 7,52) 0,39
0 - 250 98,2 199 2,67 (-0,65; 6,38) 0,11
0 - 300 110,4 218 4,25 (0,81; 9,16) 0,001
0 - 500 139,6 253 5,78 (2,47; 9,13) < 0,001
0 - 1000 172,3 269 4,79 (2,36; 7,68) < 0,001
> 0 189,4 272 4,60 (2,22; 8,25) < 0,001
В данном исследовании также была проведена оценка коэффициентов скрининга РЩЖ для популяции рассматриваемых областей (Брянская и Орловская) в целом. В связи с тем, что скрининг редкой патологии в когортных исследованиях заведомо выше, чем в популяционных, для корректного прогноза радиологических последствий необходимо использовать корректирующие поправки к рассчитанным значениям коэффициентов скрининга. Принимая во внимание тот факт, что радиационный риск является мерой радиобиологического эффекта и не должен изменяться, по крайней мере, в рамках одной популяции, используя половозрастные показатели заболеваемости РЩЖ для всего населения Брянской и Орловской областей и коэффициенты разработанных моделей риска, можно рассчитать поправочные коэффициенты для оценки эффекта скрининга популяции по следующей модели:
Я = ехр( а) - Яобл (в, а, t) - [1 + 4,60 1Гр - d - ехр[ - 0,22 - е - 2,01 - 1п( а /20 )] ], (16)
где Яобл (в, а, t) - годовые половозрастные показатели заболеваемости РЩЖ населения Брянской и Орловской областей, рассчитанные на основе данных онкологических диспансеров; ехр( а) = кобл - поправочный коэффициент эффекта скрининга (коэффициент, учитывающий различие спонтанных заболеваемостей в популяции области и когорты за рассматриваемый период времени), б - индивидуализированная доза инкорпорированного облучения щитовидной железы радионуклидами 1311 в Гр, е - возраст при облучении, а - достигнутый возраст, а - неизвестная константа. Далее величина эффекта скрининга для всего детского (0-17 лет на момент аварии) населения Брянской и Орловской областей вычисляется из соотношения: ЕЭ
ЕЭ обл = --, (17)
к обл
где ЕЭ - значения эффекта скрининга для когорты детей и подростков (табл. 1); кобл - поправочный коэффициент для когортного эффекта скрининга; ЕЭобл - эффект скрининга для детей и подростков Брянской и Орловской областей (коэффициент, учитывающий различие спонтанных заболеваемостей в популяции рассматриваемых областей и российской популяции в рассматриваемый период времени).
Аналогично предыдущим моделям, подбор неизвестной константы а в модели (16) осуществлялся с помощью максимизации функции правдоподобия при помощи программного пакета Р.
В табл. 3 приведены результаты оценки поправочных коэффициентов (Кобл), рассчитанные по модели (16), и значения эффекта скрининга РЩЖ (Е8обл) для популяции Брянской и Орловской областей, рассчитанные по формуле (17), для детей и подростков 0-17 лет на момент аварии. Согласно полученным результатам, на протяжении всего периода с 1991 по 2011 гг. величина поправочного коэффициента эффекта скрининга РЩЖ для всей популяции Брянской и Орловской областей не зависит от времени после аварии на Чернобыльской АЭС и не превышает значения 2,35 (верхняя граница 95% ДИ для периода с 2006 по 2011 гг.). Полученные поправочные коэффициенты позволили рассчитать значения эффекта скрининга для популяции рассматриваемых областей. Как и для когорты, для всей популяции коэффициент скрининга падал со временем после облучения и максимальное значение выявлено в период до 1996 г. (10,8 95% ДИ: 5,8; 20,6).
Таблица 3
Значения коэффициентов скрининга (ЕБобл) для заболеваний РЩЖ в популяции Брянской и Орловской областей, за период с 1991 по 2011 гг.
Периоды наблюдения Поправочный коэффициент скрининга Кобл, (95% ДИ), р-уа!ие Областной эффект скрининга РЩЖ ЕБобл
1991 - 1995 1996 - 2000 2001 - 2005 2006 - 2011 ЕБ средний за период: 1991 - 2011 1,54 (1,15 1,50 (1,14 1,49 (1,18 1,91 (1,52 1,61 (1,42 2,01) 1,92) 1,85) 2,35) 1,81) р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001 10,8 (5, 5,6 (3,2 5,2 (3,2 4,5 (2,9 5,5 (4,1 8; 20,6) 9,9) 8,3) 7.1) 7.2)
Полученные результаты проведённого исследования позволяют сделать следующие основные выводы:
1. Разработаны методы оценки радиационного риска и эффекта скрининга с учётом чувствительности и специфичности диагностики РЩЖ среди населения Брянской и Орловской областей Российской Федерации.
2. Показано, что когортный метод радиационно-эпидемиологических исследований является хорошим инструментом оценки величины радиационного риска и оценок фоновых (не связанных с облучением) показателей заболеваемости при скрининговых обследованиях.
3. На территориях Брянской и Орловской областей, наиболее загрязнённых радионуклидами вследствие аварии на Чернобыльской АЭС регионах РФ, выявлено значительное увеличение частоты заболеваемости РЩЖ среди населения.
4. Значимый радиационный риск индукции РЩЖ установлен только для детей и подростков (0-17 лет) на момент аварии. Установлено, что у детей и подростков на момент аварии радиационный риск РЩЖ значимо зависит от возраста на момент облучения и достигнутого возраста.
5. Для населения наиболее загрязнённых территорий Брянской и Орловской областей установлен ярко выраженный скрининговый эффект в процессе регистрации заболеваний РЩЖ (8,81 для детей и подростков 0-17 лет на момент аварии и 1,5 для группы 18 лет и старше). Оценка коэффициента скрининга по периодам наблюдения выявила значимое (р-уа!ие <0,001) 2-кратное снижения эффекта скрининга начиная с 1996 г. в сравнении с первым периодом (1991-1995).
7. Предложен способ оценки эффекта скрининга для всего населения Брянской и Орловской областей. Установлено, что величина эффекта скрининга РЩЖ для всей популяции Брянской и Орловской областей падает в зависимости от времени после аварии на Чернобыльской АЭС. Среднее за период с 1992 по 2011 г. значение эффекта скрининга для популяции детей и подростков на момент аварии равняется 5,5, что в 1,6 раза ниже соответствующего значения эффекта скрининга в когорте жителей наиболее загрязнённых территорий Брянской и Орловской областей, проходящих ежегодные медицинские осмотры.
Работа выполнена в рамках Программы совместной деятельности по преодолению последствий чернобыльской катастрофы в рамках Союзного государства на период до 2016 г. в 2014 г. по теме «Оценка радиационных рисков и прогнозирование медицинских радиологических последствий для граждан России и Беларуси, подвергшихся радиационному воздействию вследствие чернобыльской катастрофы, на базе Единого чернобыльского регистра России и Беларуси».
Литература
1. Атлас радиоактивного загрязнения европейской части России, Белоруссии и Украины. М.: Федеральная служба геодезии и картографии России, 1998. 143 с.
2. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Ivanov S.I., Pokrovsky V.I. Medical radiological consequences of the Chernobyl catastrophe in Russia: estimation of radiation risks. St. Petersburg: Nauka, 2004. 388 p.
3. Tronko M.D., Howe G.R., Bogdanova T.I., Bouville A.C., Epstein O.V., Brill A.B., Likhtarev I.A., Fink D.J., Markov V.V., Greenebaum E., Olijnyk V.A., Masnyk I.J., Shpak V.M., McConnell R.J., Tereshchenko V.P., Robbins J., Zvinchuk O.V., Zablotska L.B., Hatch M., Luckyanov N.K., Ron E., Thomas T.L., Voilleque P.G., Beebe G.W. A cohort study of thyroid cancer and other thyroid diseases after the Chornobyl accident: thyroid cancer in Ukraine detected during first screening //J. Natl. Cancer Inst. 2006. V. 98, N 13. P. 897-903.
4. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period) //Radiat. Prot. Dosimetry. 2012. V. 151, N 3. P. 489-499; DOI: 10.1093/rpd/ncs019.
5. Likhtarov I., Kovgan L., Vavilov S., Chepurny M., Ron E., Lubin J., Bouville A., Tronko N., Bogdanova T., Gulak L., Zablotska L., Howe G. Post-Chernobyl thyroid cancers in Ukraine. Report 2: risk analysis //Radiat. Res. 2006. V. 166, N 2. P. 375-386.
6. Brenner A.V., Tronko M.D., Hatch M., Bogdanova T.I., Oliynik V.A., Lubin J.H., Zablotska L.B., Tereschenko V.P., McConnell R.J., Zamotaeva G.A., O'Kane P., Bouville A.C., Chaykovskaya L.V., Greenebaum E., Paster I.P., Shpak V.M., Ron E. I-131 dose response for incident thyroid cancers in Ukraine related to the Chernobyl accident //Environ. Health Perspect. 2011. V. 119, N 7. P. 933-939.
7. Zablotska L.B., Ron E., Rozhko A.V., Hatch M., Polyanskaya O.N., Brenner A.V., Lubin J., Romanov G.N., McConnell R.J., O'Kane P., Evseenko V.V., Drozdovitch V.V., Luckyanov N., Minenko V.F., Bouville A., Masyakin V.B. Thyroid cancer risk in Belarus among children and adolescents exposed to ra-dioiodine after the Chernobyl accident //Br. J. Cancer. 2011. V. 104, N 1. P. 181-187.
8. Jacob P., Bogdanova T.I., Buglova E., Chepurniy M., Demidchik Y., Gavrilin Y., Kenigsberg J., Kruk J., Schotola C., Shinkarev S., Tronko M.D., Vavilov S. Thyroid cancer among Ukrainians and Belarusians who were children or adolescents at the time of the Chernobyl accident //J. Radiol. Prot. 2006. V. 26, N 1. P. 51-67.
9. Walsh L., Jacob P., Kaiser J.C. Radiation risk modeling of thyroid cancer with special emphasis on the Chernobyl epidemiological data//Radiat. Res. 2009. V. 172, N 4. P. 509-518.
10. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period) //Radiat. Prot. Dosimetry. 2012. V. 151, N 3. P. 489-499; DOI: 10.1093/rpd/ncs019.
11. Публикация 103 МКРЗ /Под ред. М.Ф. Киселёва. М.: ПКФ «Алана», 2009. 311 с.
12. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E., Mabuchi K., Modan B., Pottern L.M., Schneider A.B., Tucker M.A., Boice J.D.Jr. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies //Radiat Res. 1995. V. 141, N 3. P. 259-277.
13. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S., Funamoto S., Nishi N., Soda M., Mabuchi K., Kodama K. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 //Radiat. Res. 2007. V. 168, N 1. P. 1-64.
14. Злокачественные новообразования в России в 2012 гг. (заболеваемость и смертность): справочник /Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2014.
15. Dalgaard P. Introductory Statistics with R. Springer. 2nd edition, 2008. ISBN 978-0-387-79053-4.
Radiation risk and screening effect of thyroid cancer incidence among the population of Bryansk and Orel oblasts of the Russian Federation
Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Korelo A.M., Kochergina E.V., Vlasov O.K., Shchukina N.V., Ivanov V.K.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
This paper continues the investigation of the radiological consequences of the Chernobyl accident. The study presents a method of radiation risks estimation of cancer of the thyroid gland (thyroid cancer) taking into account an effect of screening among the population exposed to internal exposure. The cohort selected for analysis consists of 309130 people from most contaminated territories of Bryansk and Orel oblasts affected by the Chernobyl accident. Over the follow-up period 19922011, a total of 1034 thyroid cancer cases were identified as the result of annual compulsory health examination (272 cases among children and adolescents 0-17 y of age at the time of the accident and 762 cases among adults older than 18 y of age at the time of the accident). The excess relative risk per 1 Gy (ERR/1Gy) is found to be statistically significant only for children and adolescents at the time of the Chernobyl accident (ERR/1Gy=4.60; 95% CI: 2.22; 8.25; p<0.001). The study showed that radiation risk is significantly dependent on age at exposure and attained age. The high screening effect (ES) of thyroid cancer also is found to be and statistically significant (ES are 8.81 and 1.5 for children and adolescents and for group 18 years and older respectively). The screening effect is depended on calendar period and decrease by factor 2 since 1996 in comparison with the first period (1991-1995).
Key words: Chernobyl accident, territory contaminated with radionuclides, population, thyroid cancer, incidence of disease, excess relative risk, sensitivity, specificity, screening.
References
1. Atlas of radioactive contamination of European Russia, Belarus and Ukraine. Moscow, Federal Agency for Geodesy and Cartography of Russia, 1998. 143 p. (In Russian).
2. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Ivanov S.I., Pokrovsky V.I. Medical radiological consequences of the Chernobyl catastrophe in Russia: estimation of radiation risks. St. Petersburg, Nauka, 2004. 388 p.
3. Tronko M.D., Howe G.R., Bogdanova T.I., Bouville A.C., Epstein O.V., Brill A.B., Likhtarev I.A., Fink D.J., Markov V.V., Greenebaum E., Olijnyk V.A., Masnyk I.J., Shpak V.M., McConnell R.J., Tereshchenko V.P., Robbins J., Zvinchuk O.V., Zablotska L.B., Hatch M., Luckyanov N.K., Ron E., Thomas T.L., Voillequé P.G., Beebe G.W. A cohort study of thyroid cancer and other thyroid diseases after the Chornobyl accident: thyroid cancer in Ukraine detected during first screening. J. Natl. Cancer Inst., 2006, vol. 98, no. 13, pp. 897-903.
4. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period). Radiat. Prot. Dosimetry, 2012, vol. 151, no. 3, pp. 489-499. DOI: 10.1093/rpd/ncs019.
5. Likhtarov I., Kovgan L., Vavilov S., Chepurny M., Ron E., Lubin J., Bouville A., Tronko N., Bogdanova T., Gulak L., Zablotska L., Howe G. Post-Chernobyl thyroid cancers in Ukraine. Report 2: risk analysis. Radiat. Res., 2006, vol. 166, no. 2, pp. 375-386.
6. Brenner A.V., Tronko M.D., Hatch M., Bogdanova T.I., Oliynik V.A., Lubin J.H., Zablotska L.B., Tereschenko V.P., McConnell R.J., Zamotaeva G.A., O'Kane P., Bouville A.C., Chaykovskaya L.V.,
Kashcheev V.V.* - Head of Lab., C. Sc., Biol.; Chekin S.Yu. - Head of Lab.; Maksioutov M.A. - Head of Lab., C. Sc., Tech.; Tumanov K^. -Head of Lab., C. Sc., Biol.; Korelo A.M. - Senior Researcher; Kochergina E.V. - Head of Lab., C. Sc., Med.; Vlasov O.K. - Head of Lab., D.Sc., Tech.; Shchukina N.V. - Researcher; Ivanov V.K. - Deputy Director, Chairman of RSCRP, Corresponding Member of RAS. A. Tsyb MRRC.
*Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249036. Tel.: (484) 399-32-45; e-mail: nrer@obninsk.com.
Greenebaum E., Paster I.P., Shpak V.M., Ron E. I-131 dose response for incident thyroid cancers in Ukraine related to the Chernobyl accident. Environ. Health Perspect., 2011, vol. 119, no. 7, pp. 933-939.
7. Zablotska L.B., Ron E., Rozhko A.V., Hatch M., Polyanskaya O.N., Brenner A.V., Lubin J., Romanov G.N., McConnell R.J., O'Kane P., Evseenko V.V., Drozdovitch V.V., Luckyanov N., Minenko V.F., Bouville A., Masyakin V.B. Thyroid cancer risk in Belarus among children and adolescents exposed to ra-dioiodine after the Chernobyl accident. Br. J. Cancer, 2011, vol. 104, no. 1, pp. 181-187.
8. Jacob P., Bogdanova T.I., Buglova E., Chepurniy M., Demidchik Y., Gavrilin Y., Kenigsberg J., Kruk J., Schotola C., Shinkarev S., Tronko M.D., Vavilov S. Thyroid cancer among Ukrainians and Belarusians who were children or adolescents at the time of the Chernobyl accident. J. Radiol. Prot., 2006, vol. 26, no. 1, pp. 51-67.
9. Walsh L., Jacob P., Kaiser J.C. Radiation risk modeling of thyroid cancer with special emphasis on the Chernobyl epidemiological data. Radiat. Res., 2009, vol. 172, no. 4, pp. 509-518.
10. Ivanov V.K., Kashcheev V.V., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Vlasov O.K., Shchukina N.V., Tsyb A.F. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence in Russia after the Chernobyl accident (estimation of radiation risks, 1991-2008 follow-up period). Radiat. Prot. Dosimetry, 2012, vol. 151, no. 3, pp. 489-499. DOI: 10.1093/rpd/ncs019.
11. ICRP Publication 103. Ed.: Kiselev M.F. Moscow, PKF «Alana», 2009. 311 p. (In Russian).
12. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E., Mabuchi K., Modan B., Pottern L.M., Schneider A.B., Tucker M.A., Boice J.D.Jr. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies. Radiat. Res., 1995, vol. 141, no. 3, pp. 259-277.
13. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S., Funamoto S., Nishi N., Soda M., Mabuchi K., Kodama K. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat. Res., 2007, vol. 168, no. 1, pp. 1-64.
14. Malignant neoplasms in Russia in 2012 (morbidity and mortality). Eds.: Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow, 2014. (In Russian).
15. Dalgaard P. Introductory Statistics with R. Springer. 2nd edition, 2008. ISBN 978-0-387-79053-4.
