CC BY
42
© А.Р. Савинова, 2016
УДК 618.11-006.6-089
ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВТОРИЧНЫХ ЦИТОРЕДУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ
А.Р. Савинова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
THE ASSESSMENT OF PROGNOSTIC FACTORS OF SECONDARY CYTOREDUCTIVE SURGERIES IN PATIENTS WITH OVARIAN CANCER RELAPSE
A.R. Savinova
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Савинова Айгуль Рафисовна - врач-онколог онкологического отделения №7 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-950-313-99-99, e-mail: [email protected] Savinona A.R. - oncologist of the oncology department №7 of the Tatarstan Cancer Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. +7-950-313-99-99, e-mail: [email protected]
Реферат
Целью данного исследования было изучение прогностических факторов, влияющих на резектабельность опухоли и отдаленные результаты лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников после вторичных циторедуктивных операций.
Материал и методы. Ретроспективно были проанализированы истории болезней 53 пациентов (возраст 33-76 лет; медиана - 56 лет) с диагнозом рецидивирующий рак яичников, которым были выполнены вторичные циторедуктивные операции в отделении №7 (онкогинекологии) РКОД МЗ РТ. Для выявления весомых прогностических факторов, влияющих на резектабельность рецидивной опухоли, применяли метод многофакторной логистической регрессии. Общую выживаемость оценивали по методу Каплан - Мейера.
Результаты. Было выявлено, что основными факторами, влияющими на выживаемость больных после циторедуктивных операций, являются степень дифференцировки опухоли, объем хирургической резекции во время первичной операции, количество курсов и эффективность неоадъювантной химиотерапии, а также эффективность адъювантной химиотерапии после первого рецидива.
Вывод. Тщательный отбор пациентов для вторичных циторедуктивных операций, с учетом выявленных прогностических факторов, позволит улучшить отдаленные результаты лечения больных рецидивирующим раком яичников. Ключевые слова: рецидивирующий рак яичников, вторичная циторедуктивная операция, оптимальная циторедукция, прогностические факторы.
Abstract
Aim of this study was to assess risk factors affecting the possibility of optimal secondary cytoreductive surgeries, as well as factors correlating with survival in patients with ovarian cancer relapse.
Material and methods. Case histories of 53 patients were analyzed retrospectively (age: 33-76 years old; median age - 56) with the diagnosis of ovarian cancer relapse, who underwent secondary cytoreductive surgeries at the Department of Gynecological Cancers of Regional Clinical Cancer Center of Tatarstan from January 1st, 2011 till January 1st, 2012. Data were analyzed via multi-factor logistic regression analysis, the overall survival was counted via method of Kaplan - Meier.
Results. As a result it was found out, that risk factors, affecting survival of patients with ovarian cancer relapse after secondary cytoreductive surgeries are histological grade, extent of primary cytoreductive surgery, duration and efficacy of neoadjuvant chemotherapy, and efficacy of adjuvant chemotherapy after first relapse.
Conclusion. Thorough selection of patients for secondary cytoreductive surgeries will significantly enhance the possibility of performance optimal secondary cytoreductive surgeries. On the prognosis of patients with ovarian cancer relapse after secondary cytoreductive surgeries can impact histological grade, characteristics of relapsing tumour and efficacy of chemotherapy after first relapse.
Key words: ovarian cancer relapse, secondary cytoreductive surgery, optimal cytoreduction, prognostic factors.
Введение
Эпителиальный рак яичников занимает пятое место среди причин онкологической смертности женского населения во всем мире [1]. Циторедуктивные операции в сочетании с адъювантной химиотерапией на основе паклитакселя и платиновых препаратов являются современным стандартом лечения первичного рака яичников [2], но, несмотря на эффективность комбинированной терапии, более чем у 60% женщин с запущенными формами рака яичников развиваются рецидивы заболевания [3-4]. Что касается рецидивирующего рака яичников, то здесь пока не разработана единая стратегия лечения и 5-летняя выживаемость составляет менее 30% [5]. Химиотерапия в сочетании с вторичными циторедуктивными операциями являются двумя основными компонентами лечения, при этом вторичные циторедуктивные операции до сих пор остаются той основой, с учетом которой строится план лечебных мероприятий при рецидивирующем раке яичников. Эффективность вторичных циторе-дуктивных операций была доказана многочисленными исследованиями [6-12]. В особенности, было доказано, что вторичные циторедуктивные операции могут продлевать жизнь не только у пациентов с платинум-чувствительными опухолями, но и у некоторых пациентов с платинум-резистентными опухолями [6, 12].
Для рецидивирующего рака яичников до настоящего времени характерен неутешительный прогноз, а именно, высокие показатели смертности и посредственные показатели выживаемости [13]. В связи с этим тактика лечения при рецидивирующем раке яичников в основном сводилась к паллиативным манипуляциям, а не к радикальному хирургическому лечению или к вторичным циторедуктивным операциям [14]. Последние, несмотря на то, что были описаны уже в 1934 г. [15], стали популярными только в 1975 г., после внедрения платиновых препаратов [1617]. Несмотря на то, что оптимальные циторудктив-ные операции в сочетании с эффективными схемами химиотерапии позволили улучшить показатели выживаемости до 47% [12], в связи с обширной имплантацией рецидивирующих опухолей в области малого таза и по соседству с жизненно важными органами брюшной полости, не всегда удается достичь оптимального уровня циторедукции [18].
Однако до сих пор до конца не изучены факторы, влияющие на прогноз после вторичных циторедук-тивных операций. В связи с этим мы поставили перед
собой цель исследования - выявить прогностические факторы, влияющие на общую выживаемость пациентов с рецидивирующим раком яичников после вторичных циторедуктивных операций.
Материал и методы
В рамках настоящего исследования мы ретроспективно проанализировали истории болезней 53 пациентов в возрасте от 33 до 76 лет (медиана возраста - 56 лет) с диагнозом рецидивирующий рак яичников, которым были выполнены вторичные циторедуктивные операции в отделении онкогинекологии РКОД МЗ РТ в период с 1 января 2011 г. по 1 января 2012 г.
Критериями включения в данное исследование служили: 1) пациенты с рецидивирующим раком яичников, у которых безрецидивный интервал >12 месяцев; 2) наличие потенциально резектабельных соли-тарных или множественных очагов опухоли (возможность полной резекции или диаметр опухоли <2 см; 3) отсутствие противопоказаний к проведению оперативного вмешательства в плане общего состояния здоровья; 4) наличие информированного согласия, подписанного пациентом или его легальными представителями.
Необходимым условием для проведения оперативного вмешательства по поводу рецидивирующего рака яичников служило наличие хирургической бригады, обладающий достаточным опытом и навыками выполнения мультивисцеральных резекций. В процессе исследования по специально разработанной анкете регистрировались как демографические и общие данные пациентов (ФИО, возраст, дата приема и выписки и т.д.), так и анамнестические данные (первичный диагноз, стадия по TNM и ФИГО, данные па-тогистологического исследования, межрецидивный интервал, проведенные операции, курсы химиотерапии, их количество и длительность), а также данные при последнем поступлении в стационар (данные осмотра, результаты лабораторных и инструмента ль-ных исследований).
Сбор данных на отдаленных сроках осуществлялся при помощи единой электронной базы данных пациентов РКОД и при помощи телефонного опроса.
После сбора данных был применен анализ многофакторной логистической регрессии, общая выживаемость считалась по методу Каплан - Мейера.
Статистический анализ выполнялся при помощи статистических пакетов Epi Info 7.2 (Атланта, США) и онлайн-ресурса http://eurekastatistics.com/.
результаты и обсуждение
Данные клинических и патогистологических характеристик приведены в таблице 1, откуда видно, что у преобладающего количества больных при первичной манифестации заболевание было III стадии (34 пациента из 53 - 64.%), а второе место занимали пациенты с первой стадией заболевания (10 пациентов из 53 - 19%). Заболевание на IV стадии встречалось всего у 2 пациентов (4%). Самым частым гистоти-пом была серозная аденокарцинома (38; 72%), и чаще всего встречались опухоли низкой степени диффе-ренцировки (38; 72%).
Клинические характеристики пациентов, приведенные выше, в той или иной мере соответствуют данным, приведенным другими авторами. В частности, данные опубликованной литературы тоже указывают на то, что у подавляющего большинства пациентов с раком яичников III-IV стадии наблюдается рецидив заболевания (с учетом принципа выбора пациентов для данного исследования станет очевидным, почему преобладают пациенты III стадии), что преобладающими гистотипом при раке яичников является серозная аденокарцинома [5, 7, 11]. Что касается степени дифференцировки, то высокодифференцированные опухоли встречаются намного чаще и характеризуются более агрессивной клинической картиной [11]. Так как в наше исследование были включены пациен-
ты, находящиеся на оперативном лечении по поводу рецидивирующего рака яичников, то пациенты, которым не были показаны вторичные циторедуктивные операции в связи с неоперабельностью опухоли, не анализировались. Возможно, именно этим объясняется то, что низкодифференцированные опухоли преобладали у пациентов с рецидивирующим раком яичников, которым были показаны вторичные цито-редуктивные операции.
На первичном этапе лечения всем пациентам назначали 2-3 курса неоадъювантной химиотерапии, а в послеоперационном периоде - 5-6 курсов адъювант-ной химиотерапии. Максимальное количество курсов химиотерапии составило 8.
Из 32 пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию, у 14 не удалось достичь оптимальной циторедукции. Из них у 8 удалось достичь частичной ремиссии после 4 курсов адъювантной химиотерапии, а в 6 случаях не наблюдалось положительной динамики. Оставшиеся 14 получили 6 курсов химиотерапии, после чего у них была достигнута ремиссия.
У 26 пациентов рецидивирующие очаги были единичными и ограниченными полостью малого таза, у 19 пациентов были множественные метастазы в области малого таза, большого сальника, селезенки, сигмовидной кишки, петель тонкого кишки и т.д. У 9 пациентов был обширный метастатический процесс с вовлечением большинства структур малого
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с рецидивирующим раком яичников
Клиническая характеристика пациентов Количество(%)
Клиническая стадия
I стадия 10 (19%)
II стадия 7 (13%)
III стадия 34 (64%)
IV стадия 2 (4%)
Гистотипы
Серозная 38 (72%)
Эндометроидная 6 (11%)
Муцинозная 6 (11%)
Другое 3 (6%)
степень гистологической дифференцировки
Низкая 38 (72%)
Средняя 6 (11%)
Высокая 9 (17%)
таза и брюшной полости. У 11 (20,75%) пациентов были признаки асцита, при этом семеро из них имели обширное метастатическое поражение. Предоперационные уровни СА 125 были выше 500 Ед/мл у 11 (20,75%) больных рецидивирующим раком яичников. Межрецидивный интервал в среднем составил 13,5 месяцев (от 12 до 92 месяцев).
При изучении таблицы 2 становится очевидным, что почти у всех пациентов (94,3%) была необходимость выполнения хирургических манипуляций в брюшной полости в связи с поражением абдоминальных структур. Преобладающее количество рецидивирующих опухолей было локализовано в брюшной полости, при этом одной из самых частых хирургических манипуляция в области брюшной полости была резекция/экстирпация большого сальника (49,1%), в то время как самой частой хирургической манипуляцией в области малого таза была экстирпация шейки матки (17%).
У 73,6% пациентов с рецидивирующим раком яичников (39/53) удалось достичь оптимальной циторе-дукции. После циторедуктивной операции все пациенты получали химиотерапию препаратами платины (минимум 4 курса).
Данные о состоянии пациентов собирались на момент 31.12.2015 г. Средний интервал выживаемости составил 31,75±18,55 месяцев (медиана - 29,6 меся-
цев). 1, 2, 3, 4- и 5-летняя выживаемость составила 82,6; 62,4; 68,7; 49,5 и 32,1% соответственно (см. рис.).
Для того чтобы выявить факторы риска, влияющие на выживаемость при рецидивирующем раке яичников, первым этапом мы выполнили анализ однофак-торной логистической регрессии. При этом анализировались 15 факторов, включая стадию заболевания, гистотип и степень дифференцировки, объем первичной операции, эффективность и длительность адъю-вантной химиотерапии наличие лучевой терапии и т.д. В результате было выявлено, что 9 факторов риска, включая степень дифференцировки опухоли (коэффициент регрессии=-1,572; Бй=0,79; 0К=0,174), объем первичной операции (коэффициент регрессии=-1,12; Бй=0,47; 0К=0,238), наличие асцита (коэффициент регрессии=1,594; Бй=0,623; 0К=5,12), уровни СА 125 больше меньше 500 Ед/мл (коэффициент регрес-сии=1,84; Бй=0,58; 0К=7,2), степень оптимальности выполнения вторичной циторедуктивной операции (коэффициент регрессии=1,01; Бй=0,41; 0К=2,38) и эффективность химиотерапии после первого рецидива (коэффициент регрессии=-2,1; Бй=0,53; 0К=0,138) статистически значимо коррелируют с выживаемостью после рецидива (р<0,05).
Чтобы более наглядно продемонстрировать влияние указанных прогностических факторов на выживаемость, был проведен более тщательный анализ
Таблица 2. Распределение вторичных циторедуктивных операций у пациентов с рецидивирующим раком яичников
Вторичная циторедуктивная операция Количество пациентов (%)
резекция абдоминальных метастазов 50 (94,3%)
Спленэктомия 4 (7,5%)
Резекция сигмовидной кишки 7 (13,2%)
Резекция тонкого кишечника 5 (9,4%)
Резекция (экстирпация) большого сальника 26 (49,1%)
Резекция метастазов на стенке брюшной полости (включая область пупка) 8 (15,1%)
резекция метастазов в области малого таза 34 (64,2%)
Тазовая лимфаденэктомия 2 (3,8%)
Паховая лимфаденэктомия 3 (5,7%)
Экстирпация шейки матки 9 (17%)
Резекция прямой кишки 2 (3,8%)
Резекция мочевого пузыря 5 (9,4%)
Резекция мочеточника 2 (3,8%)
Резекция брюшины в области малого таза 11 (20,75%)
рис. График выживаемости пациентов, перенесших вторичные циторедуктивные операции по поводу рецидивирующего рака яичников, построенная методом Каплан - Мейер (CI-95%, log-rank)
7 неблагоприятных факторов риска, а именно: высокой степени дифференцировки опухоли, объем ци-торедукции при первичной и вторичной операции, наличия асцита, уровня СА 125 более 500 Ед/мл, и степень эффективности неоадъювантной или адъювант-ной химиотерапии у пациентов. В результате было выявлено, что у 18 пациентов из 53 (34%) не было ни одного фактора риска, у 15 пациентов (28,2%) был всего один фактор риска, у 11 пациентов (20,8%) встречались 2 фактора риска, а 3 и 4 фактора риска были у 7 (13,2%) и 2 (3,8%) пациентов соответственно.
Как продемонстрировано в таблице 3, в группе пациентов без неблагоприятных прогностических факторов годичный рубеж выживаемости преодолели все 18 пациентов. Через 17 месяцев после постановки рецидива рака яичников умерла одна пациентка, в связи с чем выживаемость снизилась до 95%. В таблице 3 также продемонстрировано, что у пациентов с одним неблагоприятным прогностическим фактором, несмотря на многообещающие данные к концу первого года после постановки диагноза, в течение последующих лет выживаемость резко ухудшается, достигая 35% к концу 5-го года. Динамика 1-, 2- и 3-летней выживаемости в группе пациентов с 2 неблагоприятными прогностическими факторами в некоторой мере повторяет динамику выживаемости больных с 1 фактором, за исключением 4- и 5-летней выживаемости. В группе больных с 3-я неблагоприятными прогностическими факторами годичный рубеж
преодолели всего 21% пациентов, а среднее время продолжительности жизни составило 2,85±2,003 месяца. Сочетание 4-х неблагоприятных факторов риска встречалось всего у двух пациентов, у одной из которых время с момента постановки диагноза рецидива до летального исхода составило 43 дня, а у другой - 128 дней. Более 4-х неблагоприятных факторов не встречалось ни у одной пациентки. В результате наших исследований для решения о дальнейшей хирургической тактике, мы выделили 3 группы пациентов с рецидивом рака яичников:
1. Группа низкого риска - пациенты с рецидивирующим раком яичника, у которых максимум 1 неблагоприятный фактор риска из вышеперечисленных прогностических факторов. Пациентам этой группы показаны вторичные циторедуктивные операции, после которых общая 5-летняя выживаемость может достигнуть 35-95%.
2. Группа промежуточного риска - пациенты с рецидивирующим раком яичника, у которых максимум 2 неблагоприятных фактора риска из вышеперечисленных прогностических факторов. В связи с посредственными значениями 3-, 4- и 5-летней выживаемости вопрос о целесообразности выполнения вторичных циторедуктивных операций должен решаться мультидисциплинарно, с учетом дополнительных данных и сопутствующей патологии.
3. Группа высокого риска - пациенты с рецидивирующим раком яичников, у которых более 3-х небла-
Таблица 3. Влияние неблагоприятных прогностических факторов на выживаемость и время ожидания после вторичных циторедуктивных операций (расчеты выполнены методом Каплан - Мейер)
Неблагоприятные прогностические факторы 1-летняя общая выживаемость 2-летняя общая выживаемость 3-летняя общая выживаемость 4-летняя общая выживаемость 5-летняя общая выживаемость Медиана продолжительности жизни после рецидива (мес.)*
0 фактор 100% 95% 95% 95% 95% 36,22±17,S6
1 фактор 100% 73% 59% 46% 35% 40,03±16,23
2 фактора 91% S3% 5S% 14% 14% 24,5±12,75
3 фактора 21% 21% - - - 2,S5±2,003
Примечание: * - время с момента рецидива до летального исхода
гоприятных факторов риска. Пациентам этой группы нецелесообразно выполнение вторичных циторедуктивных операций, в связи с отсутствием влияния на выживаемость пациентов. В то же время подобные операции, часто носящие характер комбинированных, могут привести лишь к тяжелым послеоперационным осложнениям и даже к летальному исходу.
Заключение
Таким образом, на резектабельность рецидивирующих опухолей, влияют такие факторы, как степень дифференцировки опухоли, объем первичной операции, наличие асцита, уровень СА 125 больше или меньше 500 Ед/, степень оптимальности выполнения вторичной циторедуктивной операции и эффективность химиотерапии после первого рецидива. Следовательно, тщательный отбор кандидатов для вторичной циторедуктивной операции, при которой учитываются границы опухоли, отсутствие инвазии в мышцы тазового дна или в другие жизненно важные органы, отсутствие инвазии крупных сосудов брюшной полости и малого таза значительно повышают успешность операции. При планировании вторичных циторедуктивных операций в первую очередь нужно помнить, что это крайне сложное и травматичное вмешательство и в случае невозможности достижения оптимальной циторедукции, выполнять их нецелесообразно. Более того, излишняя травматизация приведет к снижению иммунитета и дальнейшему распространению опухолевого процесса [15]. Следовательно, выполнение вторичных циторедуктивных операций при наличии 3 и более неблагоприятных прогностических факторов не только не оправдано, потому что пациенты не выигрывают в плане выживаемости, но и обладает заведомо негативным влиянием на здоровье и качество жизни пациента с рецидивирующим раком яичников.
Литература
1. Siegel R. Cancer statistics / R. Siegel, J. Ma, Z. Zou, A. Jemal // Cancer J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P. 9-29.
2. Gardner G.J. Current and future directions of clinical trials for ovarian cancer / G.J. Gardner, E.L. Jewell // Cancer Control. - 2011. - Vol. 18. - P. 44-51.
3. Jayson G.C. Ovarian cancer / G.C. Jayson, E.C. Kohn, H.C. Kitchener, J.A. Ledermann // Lancet. - 2014. -Vol. 384 (9951). - P. 1376-1388.
4. Díaz-Montes T.P. Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer / T.P. Díaz-Montes, R.E. Bristow // Curr. Oncol. Rep. - 2005. - Vol. 7. -P. 451-458.
5. Raja F.A. Optimal first-line treatment in ovarian cancer / F.A. Raja, N. Chopra, J.A. Ledermann // Ann. Oncol. -2012. - Vol. 23. - P. 118-127.
6. Bristow R.E. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a metaanalysis / R.E. Bristow, D.S Chi // Gynecol. Oncol. - 2006. -Vol. 103. - P. 1070-1076.
7. Chi D.S. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive surgery in patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma / D.S. Chi, K. McCaughty, J.P. Diaz et al // Cancer. -2006. - Vol. 106. - P. 1933-1939.
8. Friedlander M. Clinical trials in recurrent ovarian cancer / M. Friedlander, E. Trimble, A. Tinker et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21. - P. 771-775.
9. Gronlund B. Surgical cytoreduction in recurrent ovarian carcinoma in patients with complete response to paclitaxel-platinum / B. Gronlund, L. Lundyall, U. Christensen et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2005. -Vol. 31. - P. 67-73.
10. Onda T. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: overview of outcomes and unanswered questions / T. Onda, H. Yoshikawa //
Expert Rev. Anticancer Ther. - 2011. - Vol. 11. -P. 1053-1067.
11. Rustin G.J. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (ovarian cancer) / G.J. Rustin, M. Quinn, T. Thigpen et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 487-488.
12. Petrillo M. Secondary cytoreductive surgery in patients with isolated platinum-resistant recurrent ovarian cancer: a retrospective analysis / M. Petrillo, L. Pedone Anchora, L. Tortorella et al. // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 134. - P. 257-261.
13. Bristow R.E. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis / R.E. Bristow, I. Puri, D.S. Chi // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 112. -P. 265-274.
14. Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яи-чиков: итоги и перспективы в ЦНИИРРИ Минздрава РФ / В.Л. Винокуров // Вопр. онкол. - 2003. -№9. - С. 656-663.
15. Wei P. Evaluation of prognostic factors for secondary cytoreductive surgery in Chinese patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma / P. Wei, Zh. Wei, X. Li et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. -Vol. 8 (1). - P. 1066-1072.
16. Marszalek A. Outcome in Advanced Ovarian Cancer following an Appropriate and Comprehensive Effort at Upfront Cytoreduction: A Twenty-Year Experience in a Single Cancer Institute / A. Marszalek, S. Alran, S. Scholl et al. // Int. J. Surg. Oncol. - 2010. -Vol. 2010. - P. 1-8.
17. Griffith C.T. Surgical resections of tumour bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma / C.T. Griffith // National Cancer Institute Monograph. - 1975. -Vol. 42. - P. 101-104.
18. Молчанов С.В. Диссеминированный рак яичников: возможности хирургического лечения (обзор литературы) / С.В. Молчанов, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - №5. -С. 54-59.
