CC BY
57
Оценка клинической эффективности циклоферона при гепатите В и С у детей и взрослых по результатам систематического обзора и метаанализа
Н. К. МАЗИНА', П. В. МАЗИН', А. А. ИППОЛИТОВА2, А. Л. КОВАЛЕНКО3
1 Кировский государственный медицинский университет, Киров
2 Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, Санкт-Петербург
3 Институт токсикологии ФМБА, Санкт-Петербург
Cycloferon Efficiency in Children's and Adults' Hepatitis B and C Treatment: Systematic Review and Meta-Analysis Results
N. K. MAZINA, P. V. MAZIN, A. A. IPPOLITOVA, A. L. KOVALENRO
1 Kirov State medical university, Kirov
2 St. Peterburg Institute of Expert Doctors Improvement, St. Peterburg
3 Institute of Toxicology FMBA, St. Peterburg
Объектом исследования явился массив литературных данных, извлечённый из публикаций в рецензируемых научный журналах, по клинической эффективности таблеток и инъекционной формы препарата циклоферон при вирусном гепатите В и С. Цель работы — обобщённая оценка клинической эффективности циклоферона путём сравнения результатов (исходов) его использования на фоне базисной терапии острый и хронических гепатитов В и С с учётом неоднородности групп сравнения и изменчивости маркерных параметров отклика на препарат. В базу данных включили информацию по 1856 пациенту. Обобщённая группа контроля (n=898) получала традиционную фармакотерапию (активное плацебо), основная группа (n=958) дополнительно — циклоферон. Проведён сравнительный анализ формализованный параметров клинической эффективности циклоферона (повышение абсолютной и относительной пользы, отношение шансов, ЧБНЛ и др.) при лечении острый и хронических вирусных гепатитов В и С у взрослых и детей. Изменчивость показателей эффективности затрудняла однозначную интерпретацию результатов, однако, объединение однородных групп сравнения в процессе метаанализа повысило статистическую мощность исследования и позволило дать обобщённую оценку клинической эффективности препарата. Показано, что применение циклоферона для лечения и профилактики вирусных гепатитов В и С у взрослых и детей более чем двукратно повышает вероятность полной ремиссии и снижения рецидивов заболевания (ОШ=2,6 [2,4; 2,9], ЧБНЛ=6,7 [3,2; 9,8]).
Ключевые слова: циклоферон, вирусный гепатит В и С, метаанализ, отношение шансов, маркеры клинической эффективности, частотные характеристики, анализ гетерогенности и чувствительности
Objective: an array of special publications data extracted from reviewed scientific journals and concerning the efficacy of the Cycloferon drug in viral hepatitis B and C treatment. The aim of the work is a generalized evaluation of Cycloferon efficacy by comparison of the results (outcomes) of its use against the background of the basic therapy for acute and chronic hepatitis B and C. Heterogeneous groups' design and the variability of clinical response parameters were considered. The database included information about 1856 patients. Generalized control group (n=898) received standard drug therapy (active placebo). Experimental group (n=958) additionally received cycloferon. All groups included children and adults with viral B and C hepatitis. The comparative analysis of formalized parameters of clinical efficacy of cycloferon (increase of the absolute and the relative benefits, odds ratio, NNT, etc.) in the treatment of acute and chronic viral hepatitis B and C in adults and children. The variability of the parameters made it difficult to unambiguously interpret the results, however, the combination of homogeneous comparison groups in the meta-analysis process increased the statistical power of the study and allowed to perform a general assessment of the clinical efficacy of the drug. It has been shown that the use of Cycloferon for the treatment and prophylaxis of viral hepatitis B and C in adults and children more than doubles the probability of complete remission and relapse of the disease (OR = 2.6 [2.4; 2.9], NNT = 6.7 [3.2; 9.8]).
Keywords: cycloferon, viral hepatitis B and C, meta-analysis, odds ratio, markers of clinical effectiveness, frequency characteristics, heterogeneity and sensitivity analysis.
© Коллектив авторов, 2017
Адрес для корреспонденции: 610998 Киров, ул. К. Маркса, д. 112. Кировский КГМУ
Введение
Острые и хронические вирусные гепатиты стали серьёзной медицинской проблемой, поскольку быстро распространяются в разных странах, трудны для выявления и чреваты тяжёлыми исходами (циррозом и раком печени) [1—6]. Так, в России заболевания этой группы выявлены примерно у 5 млн человек (из них хронический гепатит С — около 2 млн), во всем мире — до 400—570 млн [2, 7]. Если гепатиты, вызываемые возбудителями с пероральным путём передачи (типы А, Е и, вероятно, F) хронизируются весьма редко или же вообще не переходят в хронические формы, то гепатиты с парентеральным механизмом заражения (B, C, D, G) сопряжены с длительными малосимптомными процессами, тяжёлыми осложнениями и исходами [1]. Активно изучаются спорные гепатитоподобные возбудители типа TTV, Sen, однако их вклад в поражение печени пока окончательно не изучен [1].
Наиболее распространёнными и социально-значимыми возбудителями вирусных гепатитов остаются HBV и HCV (соответственно, вирусы-возбудители гепатита В и С). Каждый из них имеет сложную и не до конца ясную внутривидовую таксономию генотипов [1, 2].
Растёт количество серонегативных (прежде всего, HBeAg-негативных) хронических форм гепатита В, достигая показателя 70—90% [2]. С учётом того, что у значительной части (до 14,2%) пациентов инфекционный процесс в течение жизни реактивируется повторно, их мониторинг и диспансеризация составляют отдельную проблему, поскольку иммунологические показатели могут снижаться, в основном, за счёт недостаточности Т-клеточного звена. Особенно это выражено у представителей «групп риска»: инфицированных лиц мужского пола, пожилого возраста, коинфицированных несколькими вирусами гепатита (например, В и С) а так же ВИЧ, алкоголь- и наркозависимых [2].
HCV (возбудитель вирусного гепатита С) признан вирусом с рекордно-высокой изменчивостью. Он превосходит даже вирус гриппа и, как правило, оказывается неуловимым для иммунной системы организма [2]. Как HCV, так и HBV способны к внепеченочной репликации в периферических мононуклеарах, селезёнке, лимфатических узлах, клетках костного мозга, что становится причиной полиорганной симптоматики. Поэтому клиника хронических вирусных гепатитов зачастую ставит в тупик опытных специалистов, так как кроме слабо-симптомного или бессимтомно-го течения возникают формы с суставным синдромом, маскирующие ревматоидный артрит, с кожными лишае-подобными поражениями или вовлечением в процесс щитовидной железы [8].
Медикаментозные технологии борьбы с тяжёлыми, осложнёнными и сочетанными вирусны-
ми поражениями печени совершенствуются. Возрастает количество антивирусных агентов прямого действия, которые применяются и в режиме монотерапии, и в схемах совместного назначения: софосбувир + рибавирин, софосбувир + ле-дипасфир, софосбувир + даклатасвир или + вел-патасвир, ледипасвир или велпатасвир в сочетании с тенофовиром и др. [9]. Однако имеются проблемы безопасности таких назначений (возможна почечная токсичность) и серьёзные экономические ограничения в странах со слабой монетизацией здравоохранения: немногие пациенты могут позволить себе лечение противовирусными препаратами прямого действия [9]. Поэтому актуален поиск таких схем лечения вирусных гепатитов, которые бы сочетали в себе социально-экономическую доступность и фармакологическую безопасность.
Среди проблем борьбы с вирусными инфекциями — трудности доставки лекарственных агентов к расположенным внутри клетки вирусным частицам и развивающимся при длительной инфекции ослаблением иммунитета, повышенной частотой суперинфекций и бактериальных осложнений. Следовательно, важна разработка и совершенствование лекарственных средств, которые мобилизуют резервы систем специфической и неспецифической защиты организма, а также усиливают эффекты этих систем против отдельных возбудителей, их сочетаний и сопутствующих патологических проявлений.
Одной из таких фармакологических групп являются индукторы интерферона. Это соединения природного или синтетического происхождения, «включающие» синтез одноименных эндогенных противовирусных агентов [10,11]. Известны интер-фероны 1-го и 2-го типов (ШБ-а/в и у). Способность к индукции интерферонов у человека характеризуется сильной индивидуальной изменчивостью, что приводит к особенностям иммунного ответа и разной тяжести клинических проявлений вирусных инфекций. О роли интерферонов в сопротивлении макроорганизма инфекциям говорит то обстоятельство, что ведущим фактором вирулентности вируса Эбола, вызывающего особо тяжёлые и смертельные геморрагические лихорадки, является протеин УР35, ингибирующий продукцию интерферонов а ив через блокаду ЫО-1-подобных сигнальных рецепторов [12].
Низкая индукция (недостаточная выработка) интерферонов (а и у) ведёт к снижению реактивности пациентов во время манифестации вирусной инфекции. Это повышает частоту суперинфекций, обострений хронических воспалительных процессов в латентных очагах, опасность реинфекций и других бактериальных осложнений, в частности, связанных с активизацией условно-патогенной микрофлоры. Известен значительный вклад ин-
терферонов а и в не только в противодействие организма вирусам и бактериям, но и грибковым инфекциям, а также паразитарным инвазиям [13].
Интерфероны являются мощным средством защиты организма, что лежит в основе разных технологий их использования для лечения и профилактики многих заболеваний. Хотя разработаны такие высокотехнологические методики, как поликлональная стимуляция иммуноцитов экзогенными интерферонами, в последние годы все более успешно развиваются именно индукторы эндогенных интерферонов [11], которые оказывают стимулирующее воздействие на органы и популяции клеток, подвергнутые атаке патогенного возбудителя, то есть демонстрируют специфичную фармакодинамику. Кроме того, у них нет ал-лергенности и других негативных эффектов, присущих экзогенным лекарственным веществам. Внутренняя индукция организмом собственных интерферонов, как правило, происходит под влиянием эндогенных контрольно-регуляторных механизмов, сбалансировано и без перенасыщения.
В настоящее время стандартное лечение хронического вирусного гепатита С предусматривает введение препаратов а-интерферона (ИФ-а) в комбинации с ежедневным назначением рибави-рина на протяжении 6—12 мес подряд. Для повышения эффективности лечения ХВГС успешно применяют пегилированные ИФ в комбинации с рибавирином [14]. Однако исследования, осуще-ствленые Кокрановским обществом доказательной медицины показали, что наряду с улучшением результатов лечения вирусного гепатита, их применение приводит к возрастанию частоты осложнений, в частности к тиреоидиту, и в результате — уменьшению приверженности больных к дальнейшему лечению [14].
Для повышения эффективности терапии рекомендуется также включение в курс стандартного лечения иммуномодуляторов, в том числе, тимо-зина и у-ИФ [21], что повышает эффективность лечения за счет воздействия на иммунный ответ организма, а также снижает частоту и выраженность побочных реакций противовирусной терапии. В частности, установлена эффективность им-муномодуляторов-интерфероногенов в терапии хронического вирусного гепатита С в рамках совершенствования стандартного подхода к лечению таких больных [14].
Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов данной группы является Циклоферон (метглюмина акридонацетат) (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург) [15,16]. Это низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона, по химической структуре относящийся к классу акридонов. Циклоферон (ЦКФ) индуцирует синтез а-ин-терферона (ШБ-а) [15—17].
ЦКФ отличается широким спектром профилактического и лечебного действия при острых и хронических вирусных гепатитах С и В, поскольку прямо влияет на репликацию вирусов, а также проявляет интерферон-продуцирующие противовоспалительные и иммуно-корригирующие свойства [15]. При этом он не обладает аллергенностью или не провоцирует пирогенные реакции. При использовании ЦКФ пациентам не грозят мутагенный, тератогенный, канцерогенный, эмбриотоксический эффекты, он легко сочетается с разными лекарственными средствами и комбинируется с абсолютным большинством традиционных фармакологических агентов. ЦКФ является безопасным препаратом и может применяться в педиатрической и геронтологической практике [10, 11, 15—17]. При тяжёлых сопутствующих заболеваниях корректировка дозы, как правило, не требуется.
ЦКФ применяется в клинической практике более 15 лет и показания к его применению имеют тенденцию расширяться. Вопреки очевидным преимуществам препарата как самостоятельного иммуномодулятора, индуктора интерфероноге-неза и как компонента базисной терапии, он используется не достаточно широко. Боле того, гетерогенность показателей клинической эффективности, полученных у разных исследователей, затрудняет однозначную интерпретацию результатов лечения и оценку преимуществ этого лекарства. В связи с этим цель нашей работы состояла в обобщённой количественной оценке клинической эффективности ЦКФ в таблетках и в виде раствора при лечении вирусных гепатитов В и С у взрослых и детей на основании результатов систематического обзора и последующего ме-таанализа опубликованных результатов контролируемых клинических исследований (РКИ).
Материал и методы
Систематический обзор и метаанализ в данном исследовании выполняли в соответствии с рекомендациями [18—21] по следующим этапам:
— поиск публикаций, содержащих результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) с данными по клинической эффективности ЦКФ (инъекционной и таб-летированной форм) при лечении вирусных гепатитов В и С у детей и взрослых;
— обоснование принципов отбора публикаций для их включения или исключения в систематический обзор;
— абстрагирование данных конкретных исследований (частотных характеристик исходов) и перевод в унифицированные показатели клинической эффективности ЦКФ;
— сравнительный анализ данных методами описательной статистики и метаанализа в условиях гетерогенности показателей эффективности;
— определение диапазона изменчивости (устойчивости) оценок клинической эффективности с применением статистических моделей фиксированных и случайных эффектов в зависимости от лекарственной формы ЦКФ.
База данных для систематического обзора состояла из 531 публикации за период с 1998 по 2015 гг. по оценке клинической эффективности ЦКФ в разных лекарственных формах
Рис. 1. Последовательность извлечения данных и проведения отбора публикаций для систематического обзора и последующего метаанализа.
при различных заболеваниях, связанных с вирусной инфекцией и иммунодефицитом, у детей и взрослых (рис. 1).
После анализа текстов по ключевым словам — «циклофе-рон, таблетки, раствор, взрослые, дети, острые и хронические гепатиты В и С» были отобраны 67 публикаций или 12,6%. Далее проверяли соответствие публикаций критериям включения—исключения согласно принятым правилам [19—23], адаптированным нами исходя из цели данного исследования:
— наличие группы сравнения, относительно которой оценивается эффективность ЦКФ (плацебо-группа или группа, получающая традиционные препараты — базисную или симптоматическую терапию как активное плацебо);
— численность пациентов, включенных в РКИ — не менее 20 человек; описание в тексте публикации критериев включения—исключения в группы сравнения РКИ;
— случайное распределение пациентов в группы сравнения, как минимум одинарное слепое исследование; полное отслеживание не менее 80% пациентов (от первоначально включённых) на всем протяжении исследования;
— представление частоты исходов (положительных, полезных или отрицательных, вредных) в группах сравнения в виде частот (%) по конечным точкам отсчёта эффективности ЦКФ в каждой группе сравнения (ремиссия полная, первичная, стабильная, вирусная, биохимическая, отсутствие репликации вирусных РНК, нормализация АлАТ и АсАТ, повторная заболеваемость в течение 3, 6, 12 мес после окончания лечения, отсутствие трансформации острого гепатита в хронический и др.);
— исход — клинически значимое явление у пациентов изучаемой и контрольной групп, которое является объектом интереса исследователя. При проведении клинических испытаний исходы служили критериями оценки эффективности воздействия ЦКФ в таблетках и в растворе.
По ним в систематический обзор, а затем, в метаанализ были включены материалы 2 публикаций по применению ЦКФ среди детей (6—18 лет) и 9 публикаций — у взрослых (19—55 лет), что составило 2,1% [10, 14—17, 24—28] от всего массива публикаций.
Извлеченные публикации соответствовали принятым критериям включения и содержали частотные характеристики (%) положительных (успешных) и отрицательных (неуспешных) исходов лечения в группах сравнения. Группы сравнения обозначали как контрольную, в которой все пациенты получали базисную терапию или симптоматическое лечение в качестве активного плацебо (БТ), и как основную, в которой пациенты получали дополнительно ЦКФ. К положительным (успешным) исходам относили (табл. 1): нормализация АлАТ и/или АсАТ через 2 мес, 6 мес; частоты первичной, стабильной, полной, вирусной, биохимической ремиссии; отсутствие репликации вирусных РНК ВГС в кро-
ви через 12 мес после окончания лечения; отсутствие рецидивов в течение 3, 6, 12 мес после окончания лечения; отсутствие трансформации острого гепатита в хронический; отсутствие маркера гепатита HBsAg через 3 мес; снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр; улучшение самочувствия через 3 мес (опросник SF36); вирусологическую эффективность — HBV ДНК < 300 копий/мл PCR; сероконверсий по HBeAg-; потери HBsAg.
К отрицательным (неудачным) исходам относили, напротив, частоты отсутствия перечисленных позитивных сдвигов. Исключали публикации, которые не содержали частотных характеристик эффективности ЦКФ в обеих или в одной из групп сравнения; содержали ранее опубликованные оригинальные данные в виде обзора литературы; дизайн исследования не позволял выявить различия между группами сравнения (группировка производилась по исходному уровню интерфероногенеза); содержались сведения только по частотам побочных эффектов и отсутствовали сведения о клинической эффективности; количество пациентов, включенных в РКИ, было меньше 20 человек; численность групп сравнения не указывалась, хотя частотные характеристики эффектов в статье имелись.
На основе «положительных» и «отрицательных» клинических эффектов (табл. 2) была создана совокупность формализованных показателей клинической эффективности ЦКФ в таблетках и в растворе для поэтапного метаанализа в общепринятом [19—21] формате через вычисление унифицированных параметров ЧИЛ — частоты позитивных исходов в группе лечения с применением ЦКФ и ЧИК — частоты позитивных исходов в группе контроля только базисной (или симптоматической) терапии.
Из этих показателей рассчитывали унифицированные показатели эффективности — величина абсолютной и относительной клинической эффективности применения ЦКФ с профилактической или лечебной целью (ПАП и ПОП) по сравнению с базисной терапией, отношение шансов позитивного исхода (ОШ) и показатель ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить дополнительно ЦКФ, чтобы достичь благоприятного исхода у одного больного [29].
При интерпретации результатов метаанализа c позиций доказательной медицины считают, что медицинское вмешательство обеспечивает достоверные и устойчивые различия между группами сравнения по исследуемому признаку («жесткая точка» или суррогатный показатель), если значения ПАП > 20%, а его 95% доверительные интервалы (ДИ) не содержат нуля. Значения ОШ, как отражения повышения шансов позитивного исхода должны превышать 1,0 и их log 95% ДИ не должны содержать значений меньше 1,0 [21—23, 30]. Результаты медицинского вмешательства клинически значимы, если ПОП > 25%, и высоко клинически значимы, если
Таблица 1. Обозначения патологических состояний и показателей исходов при вирусном гепатите В и С после применения ЦКФ на основании публикаций, соответствующих критериям включения в систематический обзор
№ Ссылка Нозология, Параметры исходов и их обозначение
на публикации лекарственная форма
о результатах РКП ЦКФ
1 [17] ХВГВ, раствор 1. Клинико-биохимический эффект (нормализация АлАТ) через 2 мес
2. Клинико-биохимический эффект (нормализация АлАТ) через 6 мес
2 [24] ХВГС, таблетки 1. Частота полной ремиссии через 12 мес после окончания курса лечения
ХВГС с 1в генотипом, 2. Частота полной ремиссии через 12 мес после окончания курса лечения
таблетки
3 [15] ОВГС, таблетки 1. Нормализация биохимических показателей —билирубин
2. Нормализация значений тимоловой пробы
3. Нормализация активности АсАТ
4. Нормализация активности АлАТ
5. Повышение продукции ИФ-а
6. Повышение продукции ИФ-у
4 [16] ОВГС, раствор 1. Нормализация АсАТ после окончания лечения
2. Нормализация АлАТ после окончания лечения
3. Отсутствие репликативной активности ВГС через 1 мес после лечения
4. Отсутствие репликативной активности ВГС после окончания лечения
5. Исчезновение из крови РНК ВГС через 12 мес после окончания лечения
6. Отсутствие трансформации ОГ в ХГ через 12 мес после окончания лечения
7. Отсутствие рецидивов через 12 мес после окончания лечения
ХВГС, раствор 8. Нормализация АлАТ через 12 мес после окончания лечения
9. Первичная ремиссия
10. Прекращение репликации вируса через 12 мес после окончания лечения
5 [26] ХВГС, раствор 1. Биохимический ответ (снижение АлАТ в >2 раза через 3 мес
после начала лечения)
2. Отрицательная реакция HCV на 48 нед лечения
ХВГВ, раствор 1. Элиминация вируса через 3 мес
2. Элиминация вируса после окончания лечения
3. Элиминация вируса через 6 мес после окончания лечения
4. Стабильная ремиссия
6 [10] ОВГВ, раствор 1. Отсутствие маркера гепатита HBsAg через 3 мес
7 [25] ХВГС, таблетки, раствор 1. Выход больных в первичную ремиссию
2. Выход больных в полную ремиссию
3. Выход больных в стабильную ремиссию
4. Нормализация АлАТ к окончанию терапии
5. Полный ответ на терапию через 12 мес
6. Стабильная ремиссия
7. Отсутствие побочных эффектов терапии
8. Снижение гипопротромбинемии
8 [27] ХВГВ, таблетки 1. Субъективная оценка эффективности терапии — значительный эффект
2. Первичная полная ремиссия
3. Первичная биохимическая ремиссия
4. Отсутствие рецидива заболевания
5. Снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр
6. Неполная биохимическая ремиссия (нормализация трансаминаз) после лечения
7. Неполная биохимическая ремиссия через 6 мес
9 [11] ХВГС, таблетки 1. Нормализация АлАТ и элиминация вируса через 48 нед
2. Улучшение самочувствия через 3 мес (опросник SF36)
3. Гистологическое улучшение
10 [14] ХВГС, таблетки, раствор 1. Ремиссия через 6 мес
2. Через 12 мес
3. Стабильная ремиссия
11 [28] ХВГВ, ХВГС, таблетки 1. Через 24 нед у пациентов с HBeAg+ вирусологическая эффективность —
HBV ДНК < 300 копий/мл PCR
2. Биохимическая эффективность — нормализация АлАТ
3. Сероконверсия по HBeAg-_
4. Потеря HBsAg
5. Через 48 нед у пациентов с HBeAg+ Вирусологическая эффективность — НВУ ДНК < 300 копий/мл РОЯ_
6. Биохимическая эффективность — нормализация АлАТ
7. Сероконверсия по HBeAg-
8. Потеря HBsAg
ПОП > 50%. ЧБНЛ косвенно характеризует качество медицинского вмешательства и для эффективных медицинских технологий находится в диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1 [29].
Для анализа чувствительности определения ОШ оценивали внутригрупповую и межгрупповую гетерогенность показателей-откликов (по критерию х2, p<0,1) с выгаислением индексов гетерогенности H и I и их 95% ДИ. Поскольку, цель работы состояла в объединении данный: по эффективности одного и того же вмешательства (применения ЦКФ) при вирусныгх гепатитах В и С для обобщённого вывода о клинической эффективности по конкретным публикациям использовали методы фиксированных эффектов по Мантелю-Хензелю и случайный: эффектов с учётом гетерогенности выборки [31—34], реализованный в программе WinPepi [35], доступной в сети Internet.
Проверку на устойчивость результатов в условиях гетерогенности показателей клинической эффективности проводили путём раздельного выгаисления ОШ и 95% ДИ при применении ЦКФ в таблетках, инъекционной формы и после объединения групп. Ввиду малочисленности значимых данных по применению ЦКФ при вирусном гепатите у детей публикации по детям и взрослым объединили в единый массив.
Статистическую значимость различий в группах сравнения по частотным характеристикам разных параметров-откликов (ЧИЛ и ЧИК) оценивали по критерию х2, который вычисляли по абсолютному количеству пациентов с определённым исходом профилактики или лечения («заболели», «не заболели», «осложнения» и др.). За уровень статистической значимости принимали p<0,05 после сравнения с рассчитанным значением р. ОШ (отношение шансов улучшения исхода) и его 95% доверительные интервалы (95% ДИ) вычисляли с помощью калькулятора Effect Size, опубликованного в сети Internet [32].
Статистическую обработку результатов проводили поэтапно методами, реализованными в пакете программ STA-TISTICA 11.0 [22, 23]. В группах сравнения анализировали вид распределения данных по критериям Kolmogorov-Smirnov&Lilliefors и Shapiro-Wilk's. Поскольку групповые значения используемых показателей-откликов имели разные степени отклонения от нормального распределения, то для анализа чувствительности описательные статистики представляли в формате М (SD) где М — средняя, SD — среднеквадратичное отклонение и [min, max] — минимальное и максимальное значения показателя.
Результаты исследования
Систематический обзор и последующий мета-анализ объединённых данных содержал данные РКИ, полученные при участии 1856 пациентов (детей и взрослых), из которых в группу, получающую ЦКФ включили 958 пациентов, а в группы БТ — 898 пациентов (табл. 2), в виде частоты позитивных исходов и рассчитанных унифицированных показателей клинической эффективности (табл. 3).
Точность оценки эффективности ЦКФ и её применимости для реальной практики достигались соблюдением «статистической симметричности» [20, 22, 30, 31] групп пациентов, тщательно подбираемых (с рандомизацией) для РКИ «по протоколу», который обязательно содержал сравнения «контрольной» и «опытной» групп по одинаковым параметрам-откликам. Для обеспечения достоверности всего комплекса опубликованных данных («внутренней обоснованности») в систематическом обзоре сопоставляли единообразные оценки и статистической, и клиничес-
кой значимости действия ЦКФ в разных независимых РКИ. Следовательно, аргументация позитивного действия ЦКФ в проекции на реальную медицинскую практику при острых и хронических вирусных гепатитах В и С, отличающуюся от условий конкретного РКИ своей гетерогенностью, приобретала, на наш взгляд, и теоретическую, и практическую убедительность («внешнюю обоснованность») [31].
Одним из подходов к обобщённой оценке изучаемого эффекта медицинского вмешательства, вопреки наличию статистической неоднородности, что неминуемо при многоцентровых исследованиях или в рамках систематического обзора, является метаанализ [19, 20] — метод статистической обработки, объединяющий гетерогенные данные, содержащиеся в публикациях результатов независимых РКИ. Отбираются опубликованные результаты исследований, объединённых целью и задачами, выполненных по однотипному дизайну, с характеристиками эффектов вмешательства, сопоставимыми по унифицированной шкале измерения эффекта в виде ПАП (повышение абсолютной пользы), ПОП (повышение относительной пользы), ОШ (отношение шансов улучшения исхода), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить традиционным способом в течение определённого времени для получения благоприятного исхода, сопоставимого с новым способом) с вычислением их 95% доверительных интервалов (95% ДИ) [29].
Совокупность опубликованных данных по характеристикам эффективности ЦКФ (см. табл. 1) сочетала однотипные верифицированные диагнозы и схемы фармакотерапии. Исследования проводились в разных городах и клиниках, независимо друг от друга, конфликт интересов отсутствовал. В публикациях приводили промежуточные («суррогатные») показатели эффективности ЦКФ и их частотные характеристики, которые с одной стороны были подвержены высокой индивидуальной изменчивости, но с другой, являлись конечными точками (заболеваемость, повторная заболеваемость в группах сравнения, осложнения и тяжесть проявлений основного заболевания), принятыми в системе оценки качества медицинской помощи [30].
Вычисление значений унифицированных параметров эффективности ЦКФ (табл. 3), произведённое на основании цифрового материала, представленного в публикациях, позволило определить статистическую значимость различий между частотами исходов по-отдельности (критерий х2 >> критических значений и р<0,000...) и в обобщённых группах (критерий знаков г >> критических значений и р<0,000...).
Несмотря на широкий спектр колебаний частоты эффективности профилактики и лечения в
Таблица 2. Количественные характеристики групп сравнения по частоте позитивных исходов лечения и отсутствия значимых эффектов
№ Ссылка Исходы Число Численность % (+)*% (-)** Численность % (+)* % (-)*
пациентов БТ-группы группы ЦКФ
в РКИ
1 [17] 1 30 70 73 27
2 5 95 60 40
2 [24] 1 35 15 67 33 20 50 50
2 39 22 29 71 17 53 47
1 41 59 14 66 34
2 21 79 44 56
3 21 79 66 34
4 21 79 50 50
5 9 91 21 79
6 21 79 2 75
4 [16] 1 36 64 49 69 31
2 52 48 84 16
3 12 88 47 53
4 16 84 61 39
5 16 84 47 53
6 8 92 45 55
7 76 24 86,5 13,5
8 32 68 62 38
9 52 48 3 27
10 4 96 31 69
5 [26] 1 28 72 39 46 54
2 36 64 89 11
3 44 56 68 50 50
4 64 36 6 34
5 41 59 6 54
6 50 50 59 41
6 [10] 1 74 37 24 76 37 11 89
7 [25] 1 94 6 41 95 5
2 66 34 3 27
3 56 44 68 32
4 83 17 93 7
5 50 50 7 30
6 56 44 68 32
7 73 27 92 8
8 8 92 2 80
8 [27] 1 29 71 100 45 55
2 7 93 5 95
3 13 87 2 80
4 55 45 78 22
5 44 56 33 67
6 8 92 40 60
7 5 95 1 85
9 [11] 1 56 44 43 65 35
2 15 85 69 31
3 40 18 38 62 22 58 42
10 [14] 1 48 52 68 91 9
2 2 98 87 13
3 64 36 8 15
11 [28] 1 5 95 323 40 60
2 29 71 68 32
3 18 82 3 70
4 1 99 7 93
5 38 62 6 54
6 62 38 78 2
7 20 80 38 62
8 19 81 32 68
Примечание. * - % ( + ) - доля позитивных исходов; ** - % (-) - доля пациентов с отсутствием значимого эффекта.
группах сравнения, значения ЧИЛ в 93% случаев исходов превосходили значения ЧИК и составили в среднем 55,5 и 34,6%, соответственно. В обобщённой группе взрослых и детей, получав-
шей ЦКФ, позитивных исходов (ЧИЛ) наблюдали на 21% (г=1,95; ^=0,000...) чаще, чем в группе пациентов, получавших БТ (ЧИК). Значения ПАП превышали порог 20% в 50% наблюдений,
Таблица 3. Влияние ЦКФ на клиническую эффективность (частота позитивных исходов) и другие унифицированные параметры результатов лечения ОВГ и ХВГ В и С типа у детей и взрослых
№ Ссылка Исходы _Унифицированные параметры клинической эффективности ЦКФ
ЧИЛ, % ЧИК, % х2 Р ПАП, % ПОП, % ЧБНЛ ОШ
1 [17] 1 73 30 6,44 0,011 43 144 2 6,42
2 60 5 12,71 0,000. 55 1100 2 28,5
2 [24] 1 50 67 0,97 0,324 -17 -25 -6 0,5
2 53 27 2,67 0,102 26 94 4 3
3 [15] 1 64 43 1,29 0,251 21 50 5 2,4
2 43 21 1,47 0,225 21 100 5 2,75
3 64 21 5,25 0,022 43 200 2 6,6
4 50 21 2,49 0,115 29 133 4 3,67
5 21 7 1,18 0,28 14 200 7 3
6 29 21 0,19 0,66 7 33 14 1,47
4 [16] 1 69 36 7,58 0,006 33 93 3 4,3
2 84 52 8,42 0,004 32 61 3 4,73
3 47 12 8,87 0,003 35 291 3 6,49
4 61 16 13,63 0,000. 45 283 2 8,29
5 47 16 6,81 0,009 31 193 3 4,64
6 45 8 10,28 0,001 37 461 3 9,37
7 86 76 1,1 0,299 10 13 10 1,89
8 62 32 5,91 0,015 30 92 3 3,4
9 73 52 3,35 0,067 21 41 5 2,5
10 31 4 7,03 0,008 27 669 4 10,67
5 [26] 1 46 28 2,69 0,1 18 64 6 2,18
2 90 36 24,2 0,000. 54 150 2 15,6
3 50 44 24,2 0,000. 6 15 16 11
4 66 64 0,068 0,793 2 3 48 1,03
5 46 41 0,308 0,579 5 11 22 1,2
6 59 50 1,14 0,286 9 18 11 1,43
6 [10] 1 5 24 2,33 0,127 -19 -78 -5 0,44
7 [25] 1 95 94 0,062 0,798 1 1 73 1,3
2 73 66 0,586 0,486 8 11 13 1,43
3 68 56 0,176 0,675 12 21 8 1,42
4 94 83 2,97 0,085 12 14 9 3,32
5 70 50 3,74 0,053 20 40 5 2,33
6 68 55 1,59 0,206 13 24 8 1,74
7 88 73 3,49 0,062 16 21 6 2,78
8 20 8 2,81 0,094 13 167 8 3,06
8 [27] 1 45 29 5,49 0,019 16 55 6 2,4
2 5 7 0,355 0,552 -2 -29 -50 0,7
3 20 13 1,78 0,182 7 54 14 1,6
4 78 55 11,87 0,001 23 42 4 2,9
5 33 44 2,56 0,11 -11 -25 -9 0,63
6 40 8 28,1 0,000. 32 400 3 7,7
7 15 5 5,56 0,016 10 200 10 3,35
9 [11] 1 65 56 0,778 0,376 9 17 11 1,48
2 70 14 31,7 0,000. 56 400 2 65
3 59 39 8,29 0,004 20 52 5 3,31
10 [14] 1 91 48 3,76 0,052 43 88 2 2,26
2 87 2 27,5 0,000. 85 5626 1 14,2
3 85 64 1,62 0,21 22 34 5 2,27
11 [28] 1 40 5 43,02 0,000. 35 763 3 12,8
2 68 29 98,9 0,000. 39 135 3 5,23
3 30 18 16,15 0,000. 12 65 8 2,15
4 7 1 14 0,000. 6 477 17 6,1
5 46 38 4,09 0,043 8 21 13 1,38
6 78 62 19,7 0,000. 16 26 6 2,2
7 38 20 25,5 0,000. 18 90 6 2,45
8 32 19 28,4 0,000. 13 67 8 2,6
Примечание. ОВГ - острый вирусный гепатит; ХВГ - хронический вирусный гепатит В и С типа у детей и взрослых.
ПОП превышало 25% в 74% наблюдений, что (18)%, ПОП — 236 (101)%, что подтверждало вы-
свидетельствовало и о клинической, и о статисти- сокий уровень клинической значимости разли-
ческой значимости различий эффективности чий между группами сравнения по совокупности
ЦКФ и БТ. Средние значения ПАП составили 21 однотипных, но независимых РКИ.
Показатель ЧБНЛ, характеризующий качество медицинской помощи и эффективность ЦКФ, также не превышал значения 10 в 72% случаев наблюдений, при этом его абсолютная усреднённая величина составила 6,7 [95% ДИ — 3,2; 9,9], что также отражало более благоприятный профиль клинической эффективности ЦКФ по сравнению с традиционной противовирусной БТ или симптоматическим лечением гепатопротекторами.
Неоднородность маркеров, отражающих эффективность ЦКФ при разных типах вирусных гепатитов, ограниченность времени и ресурсов для проведения РКИ при анализе данных литературы формировали объективный источник неопределённости, затрудняющий однозначную интерпретацию результатов. Однако этому противостоял позитивный объединяющий фактор, который заключался, в том, что патологические состояния вирусной природы поддавались неизменной коррекции ЦКФ (в инъекциях и таблетках) в группах пациентов разного возраста, что отражало универсальность и неспецифичность иммуномодуляции этим препаратом. Формально объединяя опубликованные данные, мы условно имитировали популяционный уровень изменчивости успешного использования ЦКФ при различных вирусных гепатитах в разных клиниках разными группами специалистов.
Данные, полученные в отдельных публикациях РКИ по ЦКФ, как правило, свидетельствовали что в «идеальных» условиях контролируемых наблюдений в пределах одного ЛПУ (рандомизации, наличия групп сравнения, критериев включения—исключения, верификации диагнозов, их относительной однородности, мониторинг однотипного лечения экспертами предметной области неукоснительно соблюдался) иммуномодулиру-ющие эффекты ЦКФ проявлялись весьма чётко, формируя клинически значимые и статистически достоверные различия между группами сравнения (см. табл. 3).
Величина и характер изменчивости конечного результата при переходе к систематическому обзору имитировали реальную медицинскую практику, уровень гетерогенности популяции пациентов, которые, вероятно, наблюдаются в реальности. Поэтапная оценка внутренней и внешней гетерогенности является неотъемлемым элементом метаанализа, позволяет избежать систематической ошибки и получить объединённую количественную оценку клинической эффективности препарата[18, 20, 22].
Согласно полученным значениям унифицированных показателей клинической эффективности (см. табл. 3) провели сравнительный анализ и графическое представление (рис. 2) сдвига ОШ (по оси абсцисс) в пользу применения ЦКФ при вирусных гепатитах с оценкой внешней и
Рис. 2. Отношение шансов позитивного исхода под влиянием ЦКФ при остром и хроническом вирусном гепатите типа В и С у взрослых и детей после вычисления по совокупности оценочных показателей, представленных в публикациях.
Обозначения: точки в виде квадратов - таблетирован-ная и инъекционная формы ЦКФ; горизонтальные «усы» - десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках - ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и метаанализ, как в табл. 1; ось абсцисс - 1дОШ; 1дОШ=1 - линия нулевого эффекта; ромбовидные точки - обобщенные значения 1дОШ в метаанализе (мета) с поправками на фиксированные (модель Ментеля-Ханзеля, М-Х) и случайные эффекты (случ).
внутренней гетерогенности и вычислением обобщённого значения lgOffl («мета») с двумя статистическими поправками на неоднородность исследований:
а) по методу Мантеля-Хензеля в модели фиксированных эффектов (обозначение — «М-Х»);
б) при допущении случайности эффектов (обозначение — «случ.»).
ЦКФ в схемах лечения вирусного гепатита (острого и/или хронического типа В или С) обеспечивал сдвиг вправо по оси абсцисс обобщённой оценки lgOffl (по совокупности оценочных показателей, указанных в табл. 3) и составлял 2,6 (95% ДИ от 2,4 до 2,9), с незначительным уменьшением за счет поправки на фиксированный эффект по Мантелю-Хензелю — до 2,55 (95% ДИ от 2,3 до 2,8).
При переходе к более «жёсткой» поправке на случайность эффектов и с учётом гетерогенности параметров-откликов оценка lgOffl позитивных исходов изменялась незначительно до 2,57 с расширением диапазона 95%ДИ от 2,0 до 3,2, оценка гетерогенности по х2 составляла 221,4, р=0,000..., коэффициент гетерогенности Н — 2,0 (95%ДИ от 1,8 до 2,3), индекс гетерогенности — I2 = 75,6% (95% ДИ от 68,4 до 81,2%), что подтверждало о высокую гетерогенность данных.
Для проверки устойчивости оценок провели перегруппировку данных клинической эффективности ЦКФ раздельно для таблеток или инъекций. Проявилась аналогичная ситуация:
— при обобщённой оценке клинической эффективности ЦКФ в таблетках lgOffl позитивных исходов ЦКФ составил 2,8 (95% ДИ от 2,5 до 3,1), с поправкой на фиксированный статистический эффект по Мантелю-Ханзелю ОШ=2,7 (95% ДИ от 2,4 до 3,2) и с поправкой на случайный эффект — 2,8 (95% ДИ от 2,0 до 3,8), то есть, с небольшим расширением диапазона 95% ДИ. Оценочные параметры гетерогенности практически не изменялись: гетерогенность по х2 состави-
ЛИТЕРАТУРА
1. Лысанов Ю. И., Шаманова Л. В. Вирусные гепатиты: распространенность и динамика заболеваемости. Сибир мед журн 2011; 4: 110—113. / Lysanov Ju. I., Shamanova L. V. Virusnye gepatity: rasprostranennost' i dinamika zabolevaemosti. Sibir med zhurn 2011; 4: 110—113. [in Russian]
2. Фазышов В. X. Этиологические и патогенетические аспекты диагностики и лечения вирусных гепатитов. Казан мед журн 2013; 6: 785—792. / Fazylov V. H. Jetiologicheskie i patogeneticheskie aspekty diagnostiki i lechenija virusnyh gepatitov. Kazan med zhurn 2013; 6: 785—792. [in Russian]
3. Bang C.S., Kang H.Y., Choi G.H, Kim S.B. et al. The Performance of Serum Biomarkers for Predicting Fibrosis in Patients with Chronic Viral Hepatitis. Korean J Gastroenterol 2017 May 25; 69 (5): 298—307.
4. Fu X.T., Shi Y.H., Zhou J., Peng Y.F. et al. Association of hepatitis status with surgical outcomes in patients with dual hepatitis B and C related hepatocellular carcinoma. Infect Agent Cancer 2017 May 25; 12: 28.
5. Wang X., Oishi N, Shimakami T, Yamashita T. et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic stem cell-like features in hepatocellular carcinoma by activating KDM5B. World J Gastroenterol 2017 May 14; 23 (18): 3252—3261.
6. Wei X., Wei H, Lin W, Hu Z. et al. Cell death biomarker M65 is a useful indicator of liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis B: A cross-sectional study of diagnostic accuracy. Medicine (Baltimore). 2017 May; 96 (20): e6807.
ла 204,1, р=0,000..., коэффициент гетерогенности H — 2,6 (95% ДИ от 2,2 до 3,0), индекс гетерогенности - I2 = 84,8% (95% ДИ от 79,6 до 88,7%); — при обобщённой оценке клинической эффективности ЦКФ в инъекциях lgOffl позитивных исходов составил 2,45 (95% ДИ от 2,0 до 3,0), с поправкой на фиксированный статистический эффект по Мантелю-Ханзелю lgOffl = 2,43 (95% ДИ от 2,0 до 2,95) и с поправкой на случайный эффект — 2,82 (95% ДИ от 2,0 до 3,9), то есть, с небольшим расширением диапазона 95% ДИ. При этом оценочные параметры гетерогенности изменились в сторону её уменьшения: оценка гетерогенности по х2 составила 54,8, />=0,000., коэффициент гетерогенности H — 1,6 (95% ДИ от
I,2 до 2,0), индекс гетерогенности — I2 = 61,7% (95% ДИ от 40,4 до 75,1%);
В условиях допущения случайности позитивных эффектов ЦКФ в независимых РКИ с учётом гетерогенности опубликованных данных, вероятность достижения позитивных клинических результатов лечения вирусных гепатитов оставалась высокой (более чем двукратной) по сравнению с БТ или симптоматической терапией и устойчивой с сохранением статистической значимости (нижние пределы колебаний 95% ДИ значений показателей lgOffl не достигали значений <1,0).
Заключение
На основании результатов метаанализа можно утверждать, что применение ЦКФ (в таблетках или в виде инъекций) в качестве профилактического и лечебного средства при острых и хронических вирусных гепатитах типа В и С у детей и взрослых повышает шансы ускоренного выздоровления и устойчивой ремиссии заболевания более, чем в 2 раза по сравнению с традиционными схемами противовирусной и симптоматической терапии.
7. Косаговская И. И. Волчкова Е. В. Медико-социальные аспекты вирусных гепатитов с парентеральным путем передачи. Эпидемиол инфекц бол 2013; 1: 28—39. / Kosagovskaja I. I. Volchkova E. V. Mediko-social'nye aspekty virusnykh gepatitov s parenteral'nym putem peredachi. Jepidemiol infekc bol 2013; 1: 28—39. [in Russian]
8. Шекшина Е. В., Балабанова P. M. Суставной синдром при вирусных гепатитах В и С и ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения. Научно-практ ревматол 2005; 2: 53—55. / Shekshina E. V., Balabanova R. M. Sustavnoj sindrom pri virusnykh gepatitakh V i S i revmatoidnyj artrit: problemy diagnostiki i lechenija. Nauchno-prakt revmatol 2005; 2: 53—55. [in Russian]
9. Luetkemeyer A.F., Wyles D.L. CROI 2017: Highlights of Advances in Viral Hepatitis and Liver Fibrosis. Top Antivir Med 2017 May/Jun; 25 (2): 84—92.
10. Романцов М.Г., Баранова И.Г., Сологуб Т.П. Острый вирусный гепатит В: подходы к терапии. Врач 2007; 4: 32—35. / Romancov M.G., Baranova I.G., Sologub T.P. Ostryj virusnyj gepatit V: podkhody k terapii. Vrach 2007; 4: 32—35. [in Russian]
II. Романцов М.Г., Кремень Н.В., Сологуб Т.В. Иммуномодуляторы в терапии хронического гепатита С: совершенствование стандартного под-хода Эксперимен клин фармакол 2010; 4: 14—17. / Romancov M.G., Kremen'N.V., Sologub T.V. Immunomoduljatory v terapii khronicheskogo gepatita S: sovershenstvovanie standartno-go pod-khoda Jeksperimen klin farmakol 2010; 4: 14—17. [in Russian]
12. Luthra P., Aguirre S, Yen B.C., Pietzsch C.A. et al. Topoisomerase II inhibitors induce dna damage-dependent interferon responses circumventing ebola virus immune evasion. MBio 2017 Apr 4; 8 (2). pii: e00368—17.
13. Niedzwiedzka-Rystwej P., Ratajczak W., Tokarz-Deptuta B., Deptuta W. Mechanisms of type I interferon action and its role in infections and diseases transmission in mammals. Acta Biochim Pol 2017; 64 (2): 199—205.
14. Фролов В. М., Соцкая Я. А. Эффективность комплексной иммуно-коррекции при лечении хронического вирусного гепатита С. Тер архив 2012; 6: 60—65. / Frolov V. M., Sockaja Ja. A. Jeffektivnost' kom-pleksnoj immuno-korrekcii pri lechenii khronicheskogo virusnogo gepatita S. Ter arkhiv 2012; 6: 60—65. [In Russian]
15. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Коваленко А.Л., Быченко Д.В., Касьянова Н.В. Циклоферон в терапии острого гепатита с у наркоманов Клин фармакол тер 2000; 1: 89—91. / Ershov F.I., Mezenceva M.V., Kovalenko A.L., Bychenko D. V., Kasjanova N. V. Cikloferon v terapii ostrogo gepatita s u narkomanov Klin farmakol ter 2000; 1: 89—91. [In Russian]
16. Малый П.В., Пеньков Д.Б., Гололобова О.В., Лядова Т.И. Влияние терапии циклофероном на течение и исходы острого и хронического вирусного гепатита С. Вест СВГМУ им. И.М. Мечникова 2005; 4: 141—145. / MalyjP.V., PenkovD.B., Gololobova O.V, Ljadova T.I. Vlijanie terapii cikloferonom na techenie i iskhody ostrogo i khronicheskogo virusnogo gepatita S. Vest SVGMU im. I.M. Mechnikova 2005; 4: 141—145. [In Russian]
17. Агаева С.Г. Влияние противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей. Дет инфекц 2004; 1: 33—35. / Agaeva S.G. Vlijanie protivovirusnoj terapii na techenie khronicheskogo gepatita V u detej. Det infekc 2004; 1: 33—35. [In Russian]
18. Власов ВВ. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 464. / Vlasov V.V. Jepidemiologija. M.: GJeOTAR-Media, 2005; 464. [In Russian]
19. Джалалаев С.Ч., Джалалаева Д.Х., Хоч Д.С. Роль систематического обзора и мета-анализа при оценке технологий в здравоохранении. Мед технол Оценка и выбор. 2012; 3: 10—16. / Dzhalalaev S.Ch., Dzhalalaeva D.Kh., Khoch D.S. Rol' sistematicheskogo obzora i meta-analiza pri ocenke tekhnologij v zdravookhranenii. Med tekhnol Ocenka i vybor. 2012; 3: 10—16. [In Russian]
20. Петров В. И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вест ВолгГМУ 2011; Выпуск 2 (38): 3—8. / Petrov V. I. Bazisnye principy i metodologija dokazatel'noj mediciny. Vest VolgGMU 2011; Vypusk 2 (38): 3—8. [In Russian]
21. Флетчер P., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа-Сфера. 1998; 352. / Fletcher R., Fletcher S., Vagner Je. Klinicheskaja jepidemiologija. Osnovy dokazatel'noj mediciny. M.: Media-Sfera. 1998; 352. [In Russian]
22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-Сфера, 2002; 312. / Rebrova O.Ju. Statisticheskij analiz medicinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh programm STATISTICA. M.: MediaSfera, 2002; 312. [In Russian]
23. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2001; 256. / Sergienko V.I., Bondareva IB. Matematicheskaja statistika v klinich-eskikh issledovanijakh. M.: «GJeOTAR-MED», 2001; 256. [In Russian]
24. Кетлинская О.С., Горячева Л.Г. Клинико-экономический анализ эффективности противовирусной терапии у детей, больных хроническим гепатитом С. Вест СВГМУ им. И.М.Мечникова 2007; 1:
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Мазина Надежда Константиновна — доктор медицинских наук, зав. каф. фармакологии Кировского ГМУ Минздрава России, Киров
Мазин Павел Владимирович — ассистент каф. фармакологии Кировского ГМУ Минздрава России, Киров Ипполитова Александра Альбертовна — к. м. н., ассистент кафедры гуманитарных наук ФГБУ ДПО «Санкт-Петер-
37—44. / Ketlinskaja O.S., Gorjacheva L.G. Kliniko-jekonomicheskij analiz jeffektivnosti protivovirusnoj terapii u detej, bol'nykh khronich-eskim gepatitom S. Vest SVGMU im. I.M.Mechnikova 2007; 1: 37—44. [In Russian]
25. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., Коваленко С.Н., Суханов Д.С., Шульдяков А.А., Бондаренко А..Н., Коваленко А.Л., Петров А.Ю. Патогенетически обоснованная, с оценкой качества жизни, расчётом риска исхода заболевания, терапия больных вирусом гепатитом С (клинический обзор). Антибиотики и химиотер 2010; 3—4: 45—55. / Romancov M.G., Sologub T.V., Gorjacheva L.G., Kovalenko S.N., Sukhanov D.S., Shul'djakov A.A., Bondarenko A.N., Kovalenko A.L., Petrov A.Ju. Patogeneticheski obosnovannaja, s ocenkoj kachestva zhizni, raschjotom riska iskhoda zabolevanija, terapija bol'nykh virusom gepatitom S (klinich-eskij obzor). Antibiotiki i khimioter 2010; 3—4: 45—55. [In Russian]
26. Сологуб В., Романцов М.Г. и др. Современные подходы к терапии вирусных гепатитов. Циклоферон. Terra medica nova 2006; 3: 1—5. / Sologub V., Romancov M.G. i dr. Sovremennye podkhody k terapii virus-nykh gepatitov. Cikloferon. Terra medica nova 2006; 3: 1—5. [In Russian]
27. Сологуб Т.В., Шульдяков А.А., Горячева Л.Г., Баранова И.П., Линько-ва Ю.Н., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Эффективность использования циклоферона в терапии хронического гепатита В (результаты рандомизированных многоцентровых исследований) Антибиотики и химиотер 2010; 9—10: 37—41. / Sologub T.V., Shul'djakov A.A., Gorjacheva L.G., Baranova I.P., Linkova Ju.N., Kovalenko A.L., Romancov M.G. Jeffektivnost' ispol'zovanija cikloferona v terapii khronicheskogo gepatita V (rezul'taty randomizirovannykh mnogocentrovykh issledovanij) Antibiotiki i khimioter 2010; 9—10: 37— 41. [In Russian]
28. Стельмах В В., Оковитый С.В., Романцов М.Г., Туан Н.Х., Оюнгерел М.Меглюмин акридонацетат в комбинированной терапии больных HBeAg-позитивных хроническим гепатитом B. Груз мед нов 2013; 6: 33—39. / Stel'makh V.V, Okovityj S.V., Romancov M.G, Tuan N.Kh., Ojungerel M. Megljumin akridonacetat v kombinirovannoj terapii bol'nykh HBeAg-pozitivnykh khronicheskim gepatitom B. Gruz med nov 2013; 6: 33—39. [In Russian]
29. Moore A., McQuay H. Что такое NNT? Клин фарм и терапия 2000; 9: вып. 2: 84—86.
30. Хабриев Р.У., Юрьев А.С., Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Горбунов С.Н. Методические подходы к формированию актуальных индикаторов качества медицинской помощи. Проблемы стандарт здравоохранении. 2005; 8: 9—15. / Khabriev R.U., Jur'ev A.S., Avksent'eva M.V., Vorob'ev P.A., Gorbunov S.N. Metodicheskie podkhody k formirovaniju aktual'nykh indikatorov kachestva medicinskoj pomoshhi. Problemy standart zdravookhranenii. 2005; 8: 9—15. / [In Russian]
31. Тарасенко Ф.П. Прикладной системный анализ. Наука и искусство решения проблем. Томск, 2004; 186. / Tarasenko F.P. Prikladnoj sis-temnyj analiz. Nauka i iskusstvo reshenija problem. Tomsk, 2004; 186. / [In Russian]
32. Effect Size — https://www.campbellcollaboration.org/escalc/html/ EffectSize Calculator-OR1.php [Электронный ресурс] (Дата обращения 10—22 марта 2017 г.). / Effect Size — https://www.campbellcol-laboration.org/escalc/html/EffectSize Calculator-OR1.php [Jelektronnyj esurs] (Data obrashhenija 10—22 marta 2017 g.).
33. Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl. Cancer Inst 1959; 22 (4): 719—748.
34. Mulrow C., Langhorne P., Grimshaw J. Integrating heterogeneous pieces of evidence in systematic reviews. Ann Intern Med 1997; 127: 8: 989—995.
35. WinPepi Portal — www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
бургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации; Санкт-Петербург
Коваленко Алексей Леонидович — д. б. н., дважды лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, ФГБУН «Институт токсикологии» ФМБА России; Санкт-Петербург
