CC BY
33
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК: 616.13-004.6: 577.156.6
Р.А. Гридасова, З.И. Микашинович, Е.С. Белоусова, Т.Д. Коваленко
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ С ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра общей и клинической биохимии №1
Цель: оценка эффективности терапии постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) с включением в схему липоевой кислоты (Тиактоцид БВ) по данным клинико-биохимического обследования больных.
Материалы и методы: 1-ю клиническую группу составили 118 пациентов с ПИКС (ПИКС 1), 2-ю - 126 пациентов с повторным крупноочаговым инфарктом, развившимся на фоне ПИКС (ПИКС 2). 82 пациента из 1-и и 95 пациентов из 2-ой клинической групп принимали в составе комплексной терапии липоевую кислоту. В эритроцитах определяли концентрацию пировиноградной кислоты (ПВК), лактата, 2,3-дифосфоглицерата. В сыворотке крови определяли соотношение окисленных и резистентных к окислению липопротеинов, уровень суммарных метаболитов азота и общую эластазоподобную активность.
Результаты: установлено, что липоевая кислота способствует уменьшению выраженности метаболического ацидоза. Динамика соотношения липопротеиновых фракций, суммарных метаболитов оксида азота и активности гранулоци-тарной эластазы указывает на уменьшение процесса патологического ремоделирования сосудов и миокарда.
Выводы: выявленные метаболические эффекты указывают, что включение липоевой кислоты в комплексную терапию целесообразно при лечении ПИКС.
Ключевые слова: постинфарктный кардиосклероз, липоевая кислота, клинико-биохимическое обследование.
R.A. Gridasova, Z.I. Mikashinowich, E.S. Belousova, T.D. Kovalenko
ESTIMATION OF LIPOIC ACID CLINICAL EFFICACY AT PATIENTS WITH POSTINFARCTION CARDIOSCLEROSIS
Rostov State Medical University, department of common and clinical biochemistry №1.
Purpose: To estimate the efficacy of postinfarction cardiosclerosis treatment, where standard therapy was combined with using of lipoic acid (Tiaktocid BV); according to clinical and biochemical examination of patients.
Materials and Methods: The 1-st clinical group — 118 patients with postinfarction cardiosclerosis (PICS 1), the 2-nd — 126 patients with repeating high focusing infarction, which was developed after PICS formation (PICS 2). 82 patients from the 1-st and 95 patients from the 2-nd clinical group had taken lipoic acid in complex therapy. Concentration of pyruvate, lactate and 2,3-biphosphoglicerate (2,3-BPG) were established in erythrocytes. Level of oxidative and resistant to oxidation lipoproteins, summary nitrogen metabolites and elastase-liking activity were estimated in the serum of blood.
Results: It was established that lipoic acid helps to decrease intensity of metabolic acidosis. Changes in concentration of lipoproteins fractions, summary nitrogen metabolites and activity of granulocyte elastase indicates about depression of pathologic remodeling of vessels and myocardium.
Summary: Revealing metabolic effects testify about necessity of lipoic acid adding to complex therapy of PICS.
Key words: postinfarction cardiosclerosis, lipoid acid, clinical and biochemical examination of patients.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
Введение
Несмотря на очевидный прогресс современной медицины в области диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), они остаются важнейшей социальной проблемой [1]. В структуре инвалидности и смертности от ССЗ ведущее место принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС). Ожидается, что к 2020 году ИБС станет главной причиной смертности населения в мире [2]. Под ИБС понимают группу острых и хронических заболеваний, в основе которых лежит острое или хроническое нарушение кровообращения в коронарных артериях. Необходимо отметить, что в настоящее время значительно увеличилось количество пациентов с повторными коронарными катастрофами и, в частности, с постинфарктым кардиосклерозом (ПИКС) и повторным острым инфарктом миокарда (ПОИМ) [3]. В связи с этим высокую социальную и научно-практическую значимость представляет разработка патогенетически обоснованных способов профилактики и метаболической коррекции повторных коронарных катастроф.
Целью исследования явилась оценка эффективности терапии ПИКС с включением в схему липо-евой кислоты (Тиактоцид БВ) по данным клинико-биохимического обследования больных.
Материалы и методы
На основании данных анамнеза, ультразвукового и эхокардиографического обследований пациенты были разделены на две группы. Первую клиническую группу составили 118 пациентов обоего пола (средний возраст 46,3+2,7 лет) с ПИКС (далее ПИКС 1). Пациенты этой группы испытывали боли за грудиной, головокружение, одышку после физической нагрузки. Вторую клиническую группу составили 126 пациентов с повторным крупноочаговым инфарктом миокарда, развившимся на фоне ПИКС (средний возраст 57,6+0,8 лет)
(далее — ПИКС 2). 82 пациента из первой клинической группы и 95 пациентов из второй клинической группы получали в составе комплексной терапии липоевую кислоту (Тиактоцид БВ) по 600 мг в день (одна таблетка) в течение 30 дней.
Забор крови осуществляли при поступлении в стационар и повторно через 30 дней после начала курса терапии.
Для оценки выраженности гипоксии в эритроцитах определяли концентрацию пировиноградной (ПВК) кислоты, лактата и 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) по общепринятым методам. Для характеристики гиперлипопротеинемии в сыворотке крови определяли количество р-липопротеинов (Р-ЛП), ЛП резистентных к окислению [4], окислено модифицированных ЛП [5]. Для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции определяли уровень суммарных метаболитов азота [6] и общую эластазоподобную активность сыворотки крови [7].
Статистическую обработку экспериментальных данных проводили согласно общепринятым методам с определением средней арифметической, ошибки средней с использованием программы STATISTICA версия 6.0. О достоверности отличий учитываемых показателей сравниваемых групп судили по величине ^критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р < 0,05.
Результаты исследования
Установлено, что у пациентов с ПИКС 1 после коррекции липоевой кислотой выявлено повышение уровня 2,3-ДФГ на 31,35% (р<0,001) в эритроцитах относительно показателей до лечения. В то же время у пациентов данной группы наблюдали снижение концентрации пирувата на 35,14% (р<0,001) на фоне увеличения концентрации лактата на 25,68% (р<0,05) по сравнению с показателями до лечения (табл. 1).
Таблица № 1
Показатели кислородтранспортной функции крови у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом
после коррекции липоевой кислотой
Показатель группы 2,3-ДФГ [ммоль/л] ПВК [ммоль/л] Лактат [ммоль/л]
Практически здоровые люди, п=30 4,74+0,299 0,22+0,017 3,84+0,320
ПИКС 1 до лечения, п=118 5,87+0,71 0,37+0,03 8,41+0,72
ПИКС 1 после лечения, п=82 7,71+0,45 р1<0,001 0,24+0,033 р1<0,001 10,57+0,94 р1<0,05
ПИКС 2 до лечения, п=126 8,19+1,07 1,51+0,30 19,51+0,14
ПИКС 2 после лечения, п=95 13,97+1,16 р2<0,001 0,21+0,025 р2<0,001 10,33+0,83 р2<0,001
Примечание: р1 - относительно показателей ПИКС 1 до лечения;
р2 - относительно показателей ПИКС 2 до лечения.
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
В эритроцитах пациентов с ПИКС 2 выявлено увеличение концентрации 2,3-дифосфоглицерата на 70,57% (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения. При определении уровня пирувата и лактата выявлено снижение обоих показателей на 86,09% (р<0,001) и 47,06% (р<0,001) соответственно по сравнению с показателями до лечения.
Важно подчеркнуть, что динамика уровня 2,3-ДФГ не только свидетельствует о напряжении модуляционного типа адаптации к гипоксии после перенесённого инфаркта миокарда, но и степени усиления сродства гемоглобина к кислороду в зависимости от кратности инцидентов с постинфар-ктым кардиосклерозом.
Анализируя характер изменения уровня конечных метаболитов гликолиза можно предположить, что после коррекции липоевой кислотой у пациентов с ПИКС 2 выявлено снижение тяжести гипоксии, на что указывает снижение уровня лактата. В то же время относительно физиологических показателей уровень лактата остаётся значительно повышенным (р<0,001). Известно, что увеличение концентрации лактата блокирует тканевую утилизацию глюкозы, но при этом тормозит и окисление жирных кислот, что несколько ограничивает угнетающее действие лактата на метаболизм глюкозы. Особенностью метаболизма миокарда является преобладание аэробного окисления и углеводов, и жирных кислот, однако в условиях гипоксии превалирование анаэробного окисления углеводов позволяет обеспечить синтез АТФ, адекватный уровню потребляемого кислорода и экономно ис-
пользовать энергетические запасы кардиомиоцитов [8].
Надо полагать, что высокий уровень конечных продуктов гликолиза — лактата и 2,3-ДФГ - отражает функциональное напряжение адаптивных клеточных механизмов и свидетельствует о патогенетической значимости эритроцитов, позволяющих обеспечить адекватный уровень «аварийной» перестройки обмена кардиомиоцитов.
Необходимо отметить, что, несмотря на высокий уровень лактата в обеих исследуемых группах, содержание ПВК после коррекции липоевой кислотой снизился до физиологических пределов. Уменьшение уровня пирувата в обеих исследуемых группах может быть обусловлено влиянием липое-вой кислоты. Известно, что во внеэритроцитарных клетках липоевая кислота снижает ингибирующее действие ацетил^Ко А на пируватдекарбоксилазу.
У пациентов обеих исследуемых групп после коррекции липоевой кислотой в сыворотке крови выявлено резкое снижение уровня окисленных ЛП - у пациентов с ПИКС 1 на 77,76% (р<0,001), с ПИКС 2 на 77,35% (р<0,001) относительно показателей до лечения (табл. 2). Данные изменения могут указывать на снижение потенциальной способности ЛП-частиц к окислению. При определении концентрации ЛП, резистентных к Си-индуцированному окислению, установлено снижение их концентрации у пациентов с ПИКС 1 на 76,41% (р<0,001) и достоверное повышение у пациентов с ПИКС 2 на 87,5% (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения.
Таблица № 2
Уровень окисленных и резистентных ЛП в сыворотке крови пациентов с постинфарктым кардиосклерозом после коррекции липоевой кислотой
Показатель группы Окисленные ЛП [нмоль МДА/мг белка] Резистентные ЛП [нмоль МДА/мг белка]
Практически здоровые люди, п=30 13,31+0,045 4,28+0,054
ПИКС 1 до лечения, п=118 7,51+0,225 5,51+0,220
ПИКС 1 после лечения, п=82 1,67+0,16 р1<0,001 1,30+0,1 р1<0,001
ПИКС 2 до лечения, п=126 7,24+0,516 1,92+0,034
ПИКС 2 после лечения, п=95 1,64+0,19 р2<0,001 3,60+0,20 р2<0,001
Примечание: р1 - относительно показателей ПИКС 1до лечения; р2 - относительно показателей ПИКС 2 до лечения.
Следует отметить, что и относительно группы сравнения, и относительно группы практически здоровых лиц данный показатель оставался достоверно сниженным в обеих клинических группах.
Прогрессирующее снижение окисленномодифи-цированных и низкое содержание резистентных к
окислению форм ЛП после лечения может указывать на уменьшение вовлечения липопротеинов в реакции переокисления, что, надо полагать, связано с уменьшением накопления в среде свободных радикалов и уменьшением выраженности «синдрома пероксидации».
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
В сыворотке крови пациентов обеих исследуемых групп выявлено снижение общей эла-стазной активности — у пациентов с ПИКС 1 на 24% (р<0,05), у пациентов с ПИКС 2 на 57,33% (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения.
При определении концентрации суммарных метаболитов азота выявлено снижение показателя у пациентов с ПИКС 1 на 95,5% (р<0,001), у пациентов с ПИКС 2 на 55,71% (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения (табл. 3).
Таблица № 3
Общая эластазная активность и уровень суммарных метаболитов азота в сыворотке крови у пациентов с постинфарктым кардиосклерозом после коррекции липоевой кислотой
Показатель группы Общая эластазная активность [нмоль/мин/мл] Суммарные метаболиты оксида азота [мкмоль/л]
Практически здоровые люди, n=30 155,06+18,05 12,95+0,95
ПИКС 1 до лечения, n=118 258,98+23,70 74,4+5,26
ПИКС 1 после лечения, n=82 196,81+11,42 р1<0,05 33,14+4,99 р1<0,001
ПИКС 2 до лечения, n=126 376,89+64,80 62,0+8,55
ПИКС 2 после лечения, n=95 160,81+8,96 р2<0,001 27,46+1,77 р2<0,001
Примечание: р1 - относительно показателей ПИКС 1 до лечения; р2 - относительно ПИКС 2 до лечения.
Данные изменения несомненно связаны с метаболическими эффектами а-липоевой кислоты, так как в литературе имеются сведения о её способности подавлять продукцию N0 сенсибилизированными макрофагами. Выявленные факты указывают на снижение функциональной активности лейкоцитов и, соответственно, отражают уменьшение интенсивности воспалительного процесса в зоне рубцевания миокарда.
Обсуждение
Анализ характеристик метаболических сдвигов, получаемых после введения в терапевтический комплекс липоевой кислоты, позволяет прийти к следующему заключению.
Несмотря на сохраняющуюся гипоксию при ПИКС 1 и напряжение модуляционного механизма адаптации клеток крови, выраженное уменьшение уровня пирувата отражает позитивные тенденции, которые приобретают статистически значимые закономерные адаптивные перестройки при ПИКС 2. При ПИКС 2 снижение превращения пирува-та в лактат уменьшает уровень метаболического ацидоза, что документируется падением уровня молочной кислоты в крови. Таким образом, степень уменьшения уровня пирувата имеет важное патогенетическое значение и является информативным показателем оптимизации адаптивных реакций эритроцитов, отражающим корригирующий эффект липоевой кислоты.
Как следует из полученных данных, формирование инфаркта миокарда связано с атероскле-ротическим изменением коронарных сосудов и происходит на фоне включения «патологических»
адаптационных реакций. На клеточном уровне изменяется ход обменных процессов, приводящих к нарушению архитектоники мембран, нарушению процессов эндоцитоза и обмена липопротеиновых частиц.
На фоне применения липоевой кислоты в двух анализируемых группах резко снижается содержание ЛП и их способность к окислению, а резистентные формы после ПИКС 2 имеют тенденцию к восстановлению их значения до уровня практически здоровых людей. Иначе говоря, после коррекции липопротеины становятся более устойчивы к действию прооксидантов, что может свидетельствовать о восстановительных реакциях в сосудистом эндотелии и, следовательно, отражать повышение эффективности приспособительных механизмов, уменьшению выраженности гиперли-пидемии, снижению гиперпродукции холестерина и торможению атеросклероза.
Известно, что в атеросклеротических бляшках макрофаги содержат большое количество ангио-тензинпревращающего фермента. Выявленное нами снижение функциональной активности макрофагов документируется снижением общей эластазоподоб-ной активности и уровня суммарных метаболитов азота в исследуемых группах после лечения с липо-евой кислотой, что может указывает не только на угасание воспалительного процесса, но и на снижение активности ангиотензинпревращающего фермента. Исходя из данных литературы известно, что ангиотензинпревращающий фермент влияет на состояние ядерного фактора В, который играет ключевую роль в атерогенезе и активации макрофагов. В этой связи можно полагать, что после лечения замедляются процессы патологического ремодели-
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
рования сосудов и миокарда за счёт уменьшения процессов ПОЛ, выработки цитокинов, факторов роста, поддерживающих воспаление.
Эта тенденция особенно чётко выявляется при анализе метаболических перестроек при ПИКС 2 после лечения с липоевой кислотой.
Выводы
Проведённое исследование позволило расширить представления о метаболических эффектах
липоевой кислоты и продемонстрировать возможности оптимизации адаптационного эффекта не только за счёт антиокислительного действия препарата.
Включение в комплекс базовой терапии липое-вой кислоты, особенно при повторых инцидентах, обеспечивает антигипоксический, антирадикальный, антилипидемический эффекты. Применение липоевой кислоты, судя по полученным данным, оказалось наиболее перспективным при повторном инфаркте миокарда.
ЛИТЕРАТУРА
1. Погосова Г.В., Оганов Р.Г., Колтунов И.Е. и др. Мониторинг вторичной профилактики ишемической болезни сердца в России и странах Европы: результаты международного многоцентрового исследования EUROASPIRE III. Журнал Кардиология. 2011;51(1):34-46.
2. Thom T., Haase N., Rosamond W. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and stroke statistics - 2006 update: a reporte from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Journal Circulation. 2006;113:e85-e151.
3. Кабалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Вилливальде С.В. и др. Новости кардиологии 2009 г.: артериальная гипертен-зия, первичная и вторичная профилактика атеросклероза, антитромботическая терапия. Журнал Кардиология. 2010;50(5):62-72.
4. Рагино Ю.Н., Душкин М.И. Резистентность к окислению гепариносаждённых ß-ЛП сыворотки крови при ишемиче-
ской болезни сердца. Журнал Клиническая лабораторная диагностика. 1998;11:3. - 5.
5. Музя Г.И., Куликов В.И., Пономарёва И.В. и др. Окисление ЛП в крови женщин при патологическом течении беременности. Журнал Клиническая лабораторная диагностика. 1993;3:8 - 10.
6. Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Журнал Клиническая лабораторная диагностика. 2005:6;15-18.
7. Оглоблина О.Г., Платонова Л.В., Мясникова Л.В. и др. Активность протеиназ гранулоцитов и уровень кислотоустойчивых ингибиторов протеиназ в бронхиальном секрете детей с бронхопатиями различной этиологии. Журнал Вопросы медицинской химии. 1980;3(26):387-392.
8. Телкова И.Л., Теплякова А.Т. Клинические и патофизиологические аспекты влияния хронической гипоксии/ишемии на энергетический метаболизм миокарда. Журнал Клиническая медицина. 2004;3:4-11.
