CC BY
14
кездест - 229 (86,0%).
КОРТЫНДЫ
Алынран нэтижелер тыныс алу арзалары туберкулезiмен алраш рет ауырран наукастарды стандартты кыска мерзiмдi химиотерапияныч 1-шi категориясы бойынша емдеу жорарры нэтиже беретiнiн керсетп. Бактерия белудщ токтауы 86,5% наукаста (стандарт 85%) кыска мерзiм шнде кол жеткiзiлiп, жарымды нэтижелер 86,0% жардайда тiркелдi.
ЭДЕБИЕТ
1. Бойерс М. Консервативное и хирургическое лечение туберкулеза и других микобактериозов /
М. Бойерс, Дж. Цвишенбергер //Проблемы туберкулеза - 1998. - №2. - С. 47 - 51.
2. Исмаилов Ш. Ш. Актуальные проблемы по контролю над туберкулезом в Казахстане //Тр. междунар. конф. «Глобальный контроль за туберкулезом в странах Центральной Азии». - Ал-маты, 2007. - С. 28 - 30.
3. Лечение туберкулеза: руководящие принципы для национальных программ, второе издание. - Женева: ВОЗ, 1997. - 210 с.
Поступила 23.08.08
N. S. Tabriz
EFFICIENCY OF STANDARD SHORT CHEMOTHERAPY IN THE FIRST REVEALED PATIENTS WITH TUBERCULOSIS OF RESPIRATORY APPARATUS
With the aim of estimation of the effectiveness of standard short control chemotherapy on the I category 272 first revealed patients with tuberculosis of respiratory organs had been examined by WHO . The high effectiveness of use of standard short chemotherapy was determined in the first revealed patients with tuberculosis of respiratory apparatus, treated in the regime of the I category. The cessation of bacteria excretion was reached in 86,5% patients (standard 85%) in the earlier period of treatment, the positive results were registered in 86,0% of cases.
Н.С.Табриз
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТНОЙ КРАТКОСРОЧНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
С целью оценки эффективности стандартной краткосрочной контролируемой химиотерапии по I категории ВОЗ обследованы 272 впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания. Установлена высокая эффективность применения стандартной краткосрочной химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, пролечившихся в режиме I категории. Прекращение бактериовы-деления достигнуто у 86,5% больных (стандарт 85%) в более ранние сроки лечения, благоприятные исходы лечения зарегистрированы в 86,0% случаях.
Р. Х. Бегайдарова, З. Е. Абилкасимов, И. С. Азизов, Г. К. Алшынбекова
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА У ДЕТЕЙ
Кафедра детских инфекционных болезней Карагандинской государственной медицинской академии, Областная инфекционная больница (Караганда)
В последние годы наметилась тенденция к росту заболеваемости сальмонеллезом, особенно у детей в возрасте до 14 лет, при этом продолжает доминировать S. еnteritidis, растет доля анти-биотикорезистентных штаммов [2].
Несмотря на постоянно увеличивающееся число антимикробных препаратов (АМП) на рынке, эффективность антибактериальной терапии (АБТ) неуклонно снижается и на сегодняшний день ситуация может расцениваться как критическая. В связи с этим ВОЗ в 2001 г. разработала «Глобальную стратегию ВОЗ по сдерживанию антибиотикорезистентности». При этом речь идёт не только о необходимости пропаганды и быст-
рейшего внедрения в практику новых АМП -Очень важным представляется раннее выявление неблагоприятных тенденций и разработка мер, направленных на «продление жизни» известных препаратов [5].
Исходя из определения антибиотикочув-ствительности штаммов S. еnteritidis и S. ТурЫти -пит, можно повысить эффективность и безопасность лечения.
Цель исследования - оценка клинической эффективности антибиотикотерапии с определением чувствительности к антимикробным препаратам клинических штаммов S. entiriditis и S.typhimurium, выделенных у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Под клиническим наблюдением находились 129 больных в возрасте от 1 мес. до 14 лет, находившихся на стационарном лечении в профильном кишечном отделении, а также в отделении реанимации и интенсивной терапии Областной инфекционной больницы (ОИБ) по поводу сальмонеллеза еnteritidis и typhimurium. Обследование больных проводилось с 2005 по 2007 г.
Верификацию диагноза сальмонеллеза осуществляли бактериологическим методом. Клиническое обследование больных проводилось по
общепринятой методике с заполнением специально разработанной карты, которая включала в себя данные тщательно собранного анамнеза, объективного обследования больных и лабораторных методов [3]. На основании клинико-эпидемиологических, микробиологических исследований у 68 (52,7%) детей был диагностирован сальмонеллез еnteritidis, а у 61 (47,3%) - сальмо-неллез typhimurium
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Важным условием достижения клинической эффективности антимикробной терапии является создание высоких концентраций антибиотика в сыворотке крови больного на протяжении длительного времени. При этом фармакоки-нетические характеристики антимикробного препарата будут определять режим применения препарата: кратность и пути введения, а МПК (минимальная подавляющая концентрация) и период полувыведения - дозировку препарата.
Основанием для назначения препарата была клиническая антибиотикограмма.
Изучение эффективности in vitro антимикробной терапии сальмонеллеза, вызванного S. enteritidis, выявило высокую эффективность, что подтверждалось клиническими данными.
В результате микробиологического исследования выделенная культура S. enteritidis, была чувствительна к цефалоспоринам II - IV поколения, антимикробным препаратам группы ами-ногликозидов и фторированных хинолонов. В качестве базового препарата этиотропной антимикробной терапии выбран цефтриаксон (клафоран) в дозировке 50-75 мг/кг/сут внутривенно. Учитывая длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата -12 ч. Изучены результаты исследования клинической эффективности in vitro (рис. 1).
Анализ динамики роста in vitro в контрольной лунке (рис. 1, образец ЭК) выявил быстрое нарастание микробной биомассы по логарифми-
3000 2500 2000
ческому закону:
y= 613,66Ln(x -767,04;,
c коэффициентом аппроксимации R2=0,9439.
Проба сыворотки крови, содержащая максимальную концентрацию антибиотика (Э+), обладала высокой антимикробной активностью, что обеспечивало подавление роста микроорганизмов на протяжении всего периода мониторирова-ния, в то время как проба сыворотки крови, взятая перед следующим введением препарата (Э-), проявляла больше статический эффект, который сохранялся на протяжении 1,5 ч, после чего также наблюдался статистически значимый прирост оптической плотности.
У больных с сальмонеллезом е^епМв в клинической картине на 5 сут лечения температура тела снизилась до субфебрильных цифр, появился аппетит, улучшился эмоциональный тонус, купировались симптомы токсикоза с эксикозом III степени, гиповолемического шока III степени, нейротоксикоза, но частота стула оставалась до 3 -5 раз в сут без патологических примесей.
Определена и доказана позитивная клини-ко-лабораторная динамика на фоне применения цефалоспорина III поколения (клафорана), обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы). Клафоран устойчив к действию большинства бета-лактамаз, выявлена его клиническая эффективность в терапии тяжелых форм сальмонеллеза еnteritidis.
Выбор препарата для проведения антимикробной терапии S. Typhimurium (опосредованного сальмонеллеза, помимо полирезистентности микроорганизмов, имел дополнительные сложности, связанные с выбором дозировки и режима введения.
Картина динамики роста культуры в контроле (рис. 2), как и в случае S. enteritidis, подчинялась логарифмическому закону:
y = 61 3,66Ln (x) - 767,04
CD
сэ ю
4
Q
О
1 500
1 000
500
-1 000
V V4 T.V у3 у4 <ъУ <у <Ь> у? у? у> <У <3? у <ьУ <Ь? <b' Л? V <bV <Ь? <Ь' °>V о>? °>кО'\У KV\V
часы
□□ Э K — Э+ -Э- — Логарифмический (ЭK)
Рис. 1. Динамика микробного роста на сыворотке крови больного in vitro. ЭК - контроль (сыворотка крови без антибиотика); Э+ - сыворотка крови больного после парентерального введения антибиотика; Э- - сыворотка крови больного
перед следующим введением антибиотика
5
y=391, 3Ln(x) -440,67;
что подтверждается высокими значениями коэффициента аппроксимации R2=0,93. Решение уравнения выявило пролонгирование темпов роста, что косвенно может свидетельствовать о снижении уровня энергетического метаболизма в клетках [6] и, как следствие, снижении проницаемости клеточных стенок [7]. Учитывая фоновую полирезистентность культур, представлялось затруднительным выбрать препарат этиотропной терапии. Гиперэкспрессия плазмидных генов БЛРС и ассоциированных с ними генов продукции АГМФ практически исключала препараты этих групп из списка выбора. В то же время применение фторхинолонов также нуждалось в весомом обосновании [8]. Кроме того, высокая встречаемость резистентности к налидиксовой кислоте не позволяла рекомендовать группу фторированных хинолонов к широкому применению.
Мониторирование ципрофлоксацином клинической эффективности монотерапии сальмо-неллеза, вызванного S.typhimurium, не позволило получить высокую эффективность, несмотря на низкие значения МПК (средние значения МПК составили 1,22 мкг/мл). По всей вероятности, наличие терапевтических концентраций ципро-флоксацина приводило к экспрессии генов gyrA, B, что способствовало быстрому нарастанию МПК и, как следствие, снижению клинической эффективности (рис. 2).
При проведении микробиологического исследования выделена культура S. typhimurium, являющаяся продуцентом БЛрС и характеризующаяся устойчивостью к гентамицину, тобрамици-ну, нетилмицину, доксициклину и налидиксовой кислоте, но проявляющая чувствительность in vitro к ципрофлоксацину. С учетом чувствительности внутрибольничного штамма сальмонеллы typhimurium по жизненно важным показаниям в качестве базового препарата этиотропной антимикробной терапии использовали ципрофлокса-
2000 п
цин в дозе 30 мг/кг/сут внутривенно. Учитывая длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 ч.
При моделировании динамики роста в присутствии сыворотки больного с максимально достижимой дозой ципрофлоксацина (рис. 2), количество микроорганизмов достоверно не менялось на протяжении 55 мин (фаза адаптации), после чего достоверно нарастало на протяжении всего периода мониторирования, что описывалось математической моделью линейного уравнения:
у = 8,0656х; с коэффициентом аппроксимации R2=0,97.
Динамика роста микробной популяции в присутствии сыворотки крови больного, взятой перед следующим введением препарата (минимальная терапевтическая сывороточная концентрация препарата), храктеризовалась достоверным приростом оптической плотности на протяжении всего периода мониторирования и описывалась математической моделью на основе логарифмического уравнения:
у = 226,661-п(х) - 245,73;, при коэффициенте аппроксимации R2=0,91.
Таким образом, полученная картина, очевидно, демонстрировала необходимость коррекции применяемой схемы антимикробной терапии.
Антибактериальное лечение тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза 1урЫтипит, наряду с парентеральным введением в монорежиме, требует адекватной комбинации с другими антибиотиками.
Отсутствие эффекта при лечении сальмо-неллеза у детей известными антибактериальными препаратами обусловливает постоянный поиск новых антимикробных препаратов, способных подавлять рост и развитие сальмонелл. Однако ряд микроорганизмов, в том числе внутри-больничный штамм сальмонелл, не чувствительны ко многим антибактериальным препаратам. При терапии тяжелой формы внутриболь-
Рис. 2 - Динамика микробного роста на сыворотке крови больного in vitro: ЭК - контроль (сыворотка крови без антибиотика); Э+ - сыворотка крови больного после парентерального введения антибиотика; Э- - сыворотка крови больного перед следующим введением антибиотика
ничного сальмонеллеза typhimurium определена чувствительность и расшифрованы механизмы устойчивости, что послужило основанием для коррекции лечения с использованием комбинации препаратов ципрофлоксацин+меронем (меропенем). При комбинированном назначении ципрофлоксацин вводили перорально в дозе 30 мг/кг/сут. Принимая во внимание длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 ч. Меронем (меропенем) назначали из расчета 20 мг/кг в сут внутривенно 3 раза. Выбран интервал введения препарата через 8 ч с учетом длительности периода полувыведения.
Оценку терапевтической эффективности препарата проводили по клиническим критериям. При тяжелой форме внутрибольничнго сальмонеллеза typhimurium исследованы 2 группы: I группа - 10 детей, которые получали ципрофлок-сацин в монорежиме, II группа - 25 детей, получивших в комплексной терапии меронем (меропенем).
Бактериологическая эффективность антибактериальных препаратов оценивалась по случаям зарегистрированного повторного бакте-риовыделения. В группе с использованием ци-профлоксацина в монорежиме повторное бакте-риовыделение наблюдалось у 8 больных (80,0%). В группе с использованием комбинированной терапии бактериологическая эффективность зарегистрирована у 23 (92,0%) больных. Недостатками монотерапии являются длительность купирования клинических симптомов и повторное бактериовыделение.
Определена и доказана позитивная клиническая динамика на фоне применения комбинации фторхинолона - ципрофлоксацина и карбо-пенема - меронема, обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрица-тельные микроорганизмы. Меронем устойчив к действию большинства ß-лактамаз. Выявлена его клиническая эффективность при комбинировании с ципрофлоксацином в терапии тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза.
При тяжелой форме внутрибольничного сальмонеллеза проведена коррекция путем проведения комбинированной терапии с использованием препаратов ципрофлоксацин+меронем (меропенем), благодаря которым в первые сутки болезни обеспечивалась максимальная концентрация препаратов в крови, что препятствовало генерализации инфекции.
Карбопенемы имеет структурное сходство с другими ß-лактамными антибиотиками, но в отличие от них характеризуются более высокой устойчивостью к действию БЛРС и более широким спектром активности.
В группу карбопенемов входят имипенем и меропенем, действующие на многие штаммы гра-мотрицательных бактерий, устойчивых к цефало-споринам III и IV поколения. Показаниями явля-
ются тяжелые инфекции, в том числе нозокоми-альные, вызванные полирезистентными микроорганизмами. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству р-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.
Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергид-но с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
В ходе наблюдения не выявлено ни одного случая устойчивости к карбапенемам, что на фоне массивной БЛРС-продукции изученными штаммами делает группу карбопенемов единственной с потенциально ожидаемой клинической эффектвностью среди бета-лактамных антибиотиков.
Сальмонеллы относятся к инфекциям с внутриклеточной локализацией. Внутриклеточное паразитирование сальмонелл в эпителиоци-тах кишечника (в том числе и макрофагах) создает возможность их длительного персистирования в организме, возникновения обострений и рецидивов, а также формирования длительного бак-териовыделения и низкой эффективности санирующего эффекта от антибиотикотерапии.
Как известно, антибиотики, обладая «цидным» или «статическим» действием, приостанавливают размножение или вызывают гибель микроорганизмов. Поэтому весьма важным в механизме действия антибактериальных препаратов является воздействие их не только на сальмонеллы, находящиеся в просвете кишечника, но и на локализованные внутри клетки. В этом плане широким антибактериальным спектром с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий обладают фторхинолоны. Наряду с ингибированием двух жизненно важных ферментов микробной клетки, ДНК-гидразы и IV-топоизомеразы, они обладают способностью проникать внутрь клетки, что является дополнительным фактором механизма действия в отношении микроорганизмов с внутриклеточной локализацией. Ингибирование функции ДНК-гидразы приводит к необратимым изменениям в клетке и в итоге - к ее гибели, то есть к бактерицидному эффекту. Фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не влияют на биосинтез ДНК в клетках макроорганизма. Фторхинолоны активны в отношении
штаммов бактерий, устойчивых к препаратам других классов химиотерапевтических средств, а также в отношении большинства штаммов, устойчивых к нефторированным хинолонам.
Ципрофлоксацин обладает бактерицидным типом действия, причем бактерицидные концентрации равны или, как правило, существенно не превышают бактериостатические. Глубокие повреждения структуры и функции микробной клетки даже при действии субингибирующих концентраций, подавление клеткой экзоферментов, токсинов, снижение вирулентных свойств штаммов существенно повышают фагоцитарную активность в отношении поврежденных клеток. Для ципрофлоксацина характерен длительный постантибиотический эффект, особенно после воздействия бактерицидных концентраций. Кроме того, он хорошо сочетается практически со всеми другими группами антимикробных препаратов и способен хорошо проникать в органы, ткани и биологические жидкости.
Таким образом, для повышения эффективности терапии тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза рекомендуется комбинация препаратов - ципрофлоксацин+меронем (меропе-нем).
ВЫВОДЫ
1. Определена и доказана позитивная кли-нико-лабораторная динамика на фоне применения цефалоспорина III поколения (клафорана), обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы). Клафоран устойчив к действию большинства бета-лактамаз, эффективен при тяжелых формах сальмонеллеза еnteritidis.
2. Мониторирование с помощью ципро-флоксацина клинической эффективности монотерапии сальмонеллеза, вызванного S. typhimurium, не позволило получить высокую эффективность, несмотря на низкие значения МПК (средние значения МПК составили 1,22 мкг/ мл). По всей вероятности, наличие терапевтических концентраций ципрофлоксацина приводило
к экспрессии генов gyrA, B, что способствовало быстрому нарастанию МПК и, как следствие, снижению клинической эффективности, что обусловило необходимость коррекции применяемой схемы антимикробной терапии.
3. Последующая антимикробная терапия потребовала коррекции путем использования комбинации препаратов - ципрофлоксацин+меронем (меропенем).
ЛИТЕРАТУРА
1. Азизов И. С. Динамика антибиотикорези-стентности возбудителей гнойной инфекции в хирургическом стационаре /И. С. Азизов, Нурман-бетова Ф. Н. //Медицина и Экология. - 2004. -№1. - С. 59 - 64.
2. Зотова Ю. А. Частота выявления энтероток-сигенных штаммов сальмонелл у детей с острой кишечной инфекцией на современном этапе /Ю. А. Зотова, Л. Н. Милютина, Ф. С. Флуер // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. VI Рос. конгр. детских инфекционистов. - М., 2007. - С. 71.
3. Кошерова Б. Н. Патогенетическое обоснование терапии сальмонеллезов у детей: Автореф. дис. ...д-ра. мед. наук. - Алматы, 2006. - 35 с.
4. Падейская Е. Н. Некоторые воросы антимикробной терапии кишечных инфекций //Рос. мед. журн. - 1997. - №24. - С. 1602 - 1609.
5. Практические аспекты антимикробной терапии: Учебное пособие /И. Р. Кулмагамбетов, Т. М. Мажитов, И. С. Азизов и др. - Караганда: КГМА, 2008. - 96 с.
6. Скулачев В. П. Кислород в живой клетке: добро и зло //Природа. - 1997. - №11. - С. 26 -35.
7. Hidalgo E. Regulation of Gene Expression in Escherichia coli /E. Hidalgo, B. R. Demple G. Landers: Austin, TX, 1996. - Р. 435 - 452.
8. Progress report (2000 - 2005): building capacity for laboratory-based foodborne disease surveillance and outbreak detection and response. - Global Salm-Surv., 2006. - 49 p.
R. Kh. Begaidarova, Z. Ye. Abilkasimova, I. S. Azizov, G. K. Alshynbekova
ESTIMATION OF CLINICAL EFFECTIVENESS OF ANTIBIOTIC THERAPY OF SALMONELLOSIS
IN CHILDREN
Under the observation there were 129 children at the age from 1 month till 14 years. Salmonellosis enter-itidis was diagnosed in 68 (52,7%) children, salmonellosis typhimuriumit was diagnosed in 61 (47, 3%). During the examination the estimation of clinical effectiveness of antibiotic therapy with the determination of the sensibility to antimicrobial solutions was done.
Р. Х. Бегайдарова, З. E. дбшцасымов, И. С. Азизов, Г. К. Алшынбекова
БАЛАЛАРДАРЫ САЛЬМОНЕЛЛЕЗ ЖАРДАЙЫНДА АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯНЬЩ КЛИНИКАЛЬЩ ТИ1МД1Л1Г1Н БАРАМДАУ
1 айдан 14 жаска дейшп 129 наукас бакылаура алынды. 68 (52,7%) балада сальмонеллез enteritidis диагнозы, 61 (47,3%) балада - сальмонеллез typhimurium диагнозы аныкталды. Зерттеу барысында микробка карсы препараттарра сeзiмталдыкты аныктаумен антибиотикотерапияньщ клиникалык тшмдшИне бара бертдг
