CC BY
5
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка качества жизни и приверженности лечению препаратом Кагоцел® у взрослых пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией в условиях реальной клинической практики
Омарова Х.Г.1, Плоскирева А.А.1, Понежева Ж.Б.1, Каншина Н.Н.2, Усенко Д.В.1, Николаева С.В.1, Горелова Е.А.1, Хлыповка Ю.Н.3, Евсюков Р.В.1, Николенко А.В.1, Горелов А.В.1' 4
■ Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 111123, г. Москва, Российская Федерация
■ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
! Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка» Департамента здравоохранения города Москвы», 108814, г. Москва, Российская Федерация
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127006, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Цель проспективного многоцентрового нерандомизированного наблюдательного исследования, в котором приняли участие 10 000 взрослых пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) легкой и средней степени тяжести течения, - оценка качества жизни и приверженности лечению препаратом Кагоцел® в условиях реальной клинической практики. Общая продолжительность исследования на базе 116 исследовательских центров составила 5 мес (с 09.01.2023 по 29.05.2023). Каждый пациент наблюдался в течение 6 дней.
Материал и методы. Исследование было нацелено на сбор информации от пациентов с диагнозом ОРВИ легкой и средней тяжести. Сбор информации происходил с участием самих пациентов, а также врачей-исследователей. В рамках исследования проводили сбор демографических данных и данных об основном заболевании с физикальным осмотром, антропометрию, использовали опросники оценки качества жизни и утомляемости SF-12 и FAS для пациентов. Для анализа результатов применяли методы описательной статистики, за критерий достоверности был принят р<0,05.
Результаты и обсуждение. В оценке симптомов ОРВИ в обеих группах наблюдения зафиксировано статистически значимое снижение всех проявлений. Относительное снижение проявления симптомов к визиту 2 было более существенным в группе с симптомами ОРВИ средней тяжести. В обеих группах наблюдения зафиксировано статистически значимое улучшение в оценке степени утомляемости по шкале FAS уже к визиту 2. Оценка качества жизни повысилась в группе с симптомами ОРВИ легкой степени. Временного прекращения лечения и госпитализаций в связи с нежелательными явлениями не потребовалось. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.
Ключевые слова:
индуктор интерферона; Кагоцел®; острые респираторные вирусные инфекции; оценка качества жизни
Заключение. Данное исследование дополнило длительную историю применения кагоцела при ОРВИ и показало, что отечественный индуктор интерферона не только обладает хорошим профилем безопасности и высокоэффективен, что делает его востребованным в терапевтической практике, но и характеризуется высокой приверженностью лечению со стороны пациентов.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке компании ООО «Биннофарм Групп». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализа и интерпретации данных.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE: все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Для цитирования: Омарова Х.Г., Плоскирева А.А., Понежева Ж.Б., Каншина Н.Н., Усенко Д.В., Николаева С.В., Горелова Е.А., Хлыповка Ю.Н., Евсюков Р.В., Николенко А.В., Горелов А.В. Оценка качества жизни и приверженности лечению препаратом Кагоцел® у взрослых пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией в условиях реальной клинической практики // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 60-68. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-60-68 Статья поступила в редакцию 30.10.2024. Принята в печать 03.12.2024.
Assessment of quality of life and adherence to treatment with Kagocel® in adult patients with acute respiratory viral infections in real clinical practice
Omarova Kh.G.1, Ploskireva A.A.1, Ponezheva Zh.B.1, Kanshina N.N.2, Usenko D.V.1, Nikolaeva S.V.1, Gorelova E.A.1, Khlypovka Yu.N.3, Evsyukov R.V.1, Nikolenko A.V.1, Gorelov A.V.14
1 Central Research Institute of Epidemiology of Rospotreb-nadzor, 111123, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka" of the Moscow Department of Health, 108814, Moscow, Russian Federation
4 Russian University of Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, 127006, Moscow, Russian Federation
Abstract
The purpose of the prospective, multicenter, non-randomized, observational study, which involved 10 000 adult patients with mild and moderate acute respiratory viral infections, was to assess the quality of life and adherence to treatment with Kagocel® in real clinical practice. The total duration of the study based on 116 research centers was 5 months (from 09.01.2023 to 29.05.2023). Each patient was monitored for 6 days.
Material and methods. The study was aimed at collecting information from patients diagnosed with mild and moderate acute respiratory viral infections. Information was collected with the participation of patients themselves, as well as research doctors. As part of the study, demographic data and data on the underlying disease were collected with physical examination, anthropometry, and questionnaires for assessing the quality of life and fatigue SF-12 and FAS - for patients were used. Descriptive statistics methods were used to analyze the results, and p<0.05 were taken as the degree of reliability.
Results. In assessing the symptoms of ARVI in both observation groups, a statistically significant decrease in all manifestations was recorded. The relative decrease in symptoms by visit 2 was more significant in the group with moderate ARVI symptoms. In both observation groups, a statistically significant improvement was recorded in assessing the degree of fatigue on the FAS scale by the Visit 2. The assessment of the quality of life increased only in the group with mild symptoms, despite the high adherence to treatment in both observation groups. Temporary cessation of treatment and hospitalization due to adverse events was not required. No serious problems were observed.
Conclusion. This study complemented the long history of Kagocel® use in acute respiratory viral infections and showed that the domestic IFN inductor has not only a good safety profile and high efficiency, which makes it in demand in therapeutic practice, but is also characterized by a high commitment to treatment on the part of patients.
Funding. The work was supported by Binnopharm Group. The sponsor had no influence on the choice of material for publication, data analysis and interpretation.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. All authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria: all authors made a significant contribution to the development of the concept, conduct of the study and preparation of the article, read and approved the final version before publication.
For citation: Omarova Kh.G., Ploskireva A.A., Ponezheva Zh.B., Kanshina N.N., Usenko D.V., Nikolaeva S.V., Gorelova E.A., Khlypovka Yu.N., Evsyukov R.V., Nikolenko A.V., Gorelov A.V. Assessment of quality of life and adherence to treatment with Kagocel® in adult patients with acute respiratory viral infections in real clinical practice. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 60-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-60-68 (in Russian) Received 30.10.2024. Accepted 03.12.2024.
Keywords:
interferon inducer; Kagocel®; acute respiratory viral infections; quality of life assessment
Универсальность действия противовирусных лекарственных средств, являющихся индукторами эндогенных интерферонов (ИФН), давно установлена. Индукторы ИФН обладают широким диапазоном противовирусной активности (оказывают этиотропное действие) и дают выраженный иммуномодулирующий эффект [1].
Под руководством основателя школы по разработке новых отечественных индукторов ИФН академика РАМН Ф.И. Ершова удалось создать группу оригинальных препаратов, пригодных как для профилактики, так и для лечения целого ряда вирусных инфекций. К числу таких лекарственных средств относится отечественный препарат Кагоцел®, который вызывает в организме продукцию «поздних» ИФН, представляющих собой смесь ИФН (a/ß), а также стимулирует продукцию физиологического количества ИФН-у. Максимум продукции ИФН (a/ß) отмечается через 4 ч после приема внутрь, и они циркулируют в кровотоке в течение 4-5 сут [2]. Доказана эффективность кагоцела в отношении различных возбудителей вирусных инфекций. Установлено, что он эффективен в отношении вирусов гриппа H1N1, H5N1, A(H1N1)v, А(Н^1), возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), простого герпеса 2-го типа (HSV 2-го типа) [3-5]. Результаты научных исследований, посвященных безопасности и клинической эффективности кагоцела, известны широкому кругу практикующих врачей [6-18]. Несмотря на хорошо задокументированную противовирусную эффективность кагоцела [1, 6] исследования по оценке качества жизни и приверженности терапии препаратом Кагоцел® до сих пор не проводились.
Данное исследование выполнено по утвержденному Протоколу исследования с соблюдением принципов Хельсинкской декларации, Надлежащей клинической практики (GCP) и регламентировалось действующим законодательством РФ. Документы исследования были одобрены Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований 11.11.2022.
Цель исследования - оценка качества жизни и приверженности лечению при назначении препарата Кагоцел® взрослым пациентам с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) легкой и средней тяжести в условиях рутинной амбулаторно-поликлинической практики.
Материал и методы
Для участия в многоцентровом проспективном клиническом исследовании были отобраны пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет с диагнозом ОРВИ [коды по Международной классификации болезней J00-J06)] легкой и средней степени тяжести течения, которым назначали препарат Кагоцел® в период от 24 до 72 ч от начала болезни. Для участия в исследовании пациенты
были отобраны согласно критериям включения/невключения на базе 116 исследовательских центров, расположенных в различных регионах РФ. Всего в исследовании приняли участие 10 000 пациентов.
Период наблюдения для каждого пациента составил 6 дней и состоял из 3 визитов - одного очного (день 1) и 2 виртуальных (день 3±1 и день 6). В соответствии с протоколом исследования после получения информированного согласия и проведения процедуры скрининга пациенты включались в исследование. Кагоцел® назначали согласно инструкции по медицинскому применению в следующем режиме дозирования: таблетка в дозе 12 мг per os - в первые 2 дня по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня -по одной таблетке 3 раза в день. Всего на курс - 18 таблеток, длительность курса - 4 дня. Пациентам не проводили никаких дополнительных процедур, помимо включенных в клинические рекомендации.
Для оценки качества жизни применяли краткий опросник здоровья (SF-12), в который включены 12 вопросов, и для оценки утомляемости - шкалу оценки усталости, испытываемой пациентом FAS (Fatigue Assessment Scale). SF-12 позволяет оценить уровень качества жизни в баллах: низкий уровень качества жизни соответствует оценкам 36-47, средний - 24-35, высокий - 12-23. Общий балл FAS <22 указывает на отсутствие усталости, балл >22 - на наличие усталости.
Оценку качества жизни проводили при назначении препарата Кагоцел® в период от 24 до 72 ч после появления симптомов болезни легкой и средней степени тяжести.
Первичными конечными точками были оценка качества жизни у взрослых пациентов с симптомами ОРВИ легкой и средней тяжести после лечения препаратом Кагоцел® и оценка приверженности терапии препаратом Кагоцел® у взрослых пациентов с симптомами ОРВИ легкой и средней тяжести в условиях рутинной амбулаторно-поли-клинической практики.
Вторичными конечными точками были оценка динамики симптомов ОРВИ у пациентов с легким и среднетя-желым течением заболевания на 3-й и 6-й день назначения препарата Кагоцел®. Для оценки безопасности проводимой терапии осуществляли сбор сведений о нежелательных явлениях (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Для статистической обработки данных, полученных в ходе исследования, применяли методы описательной статистики, за критерий достоверности принят р<0,05.
Результаты и обсуждение
В составе комплексной терапии Кагоцел® получили 8606 (86%) пациентов с легкой степенью тяжести течения ОРВИ и 1394 (14%) пациентов со средней степенью тяжести течения ОРВИ.
Таблица 1. Распределение пациентов по полу (п=10 000)
Пол Легкая степень тяжести Средняя степень тяжести Итого
число пациентов доля,% число пациентов доля,% число пациентов доля,%
Женский 5123 59,5 875 62,8 5998 60,0
Мужской 3483 40,5 519 37,2 4002 40,0
Итого 8606 100,0 1394 100,0 10 000 100,0
Результаты наблюдательного исследования позволили определить следующие демографические параметры исследуемой группы пациентов с ОРВИ в Российской Федерации. Было зарегистрировано преобладание пациентов женского пола (60%) (табл. 1).
Возраст пациентов находился в пределах от 18 до 75 лет (37,4±13,4 года).
Исследуемые группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Антропометрические параметры исследуемой популяции были следующими: масса тела пациентов варьировала от 41 до 134 (72,2±10,8) кг, рост - в пределах от 145 до 198 (170,9± 6,7) см; индекс массы тела (ИМТ) - в пределах от 14,2 до 47,8 (24,7±3,3) кг/м2 (табл. 2).
Клинические характеристики исследуемых групп представлены в табл. 3 и на рис. 1. Статистически значимых различий по уровню сатурации между группами не выявлено.
Самыми упоминаемыми симптомами были головная боль (83,7%), слабость (66,7%), боль в горле (52,2%) и насморк/ заложенность носа (39,9%) - более половины пациентов отметили их как наиболее частые симптомы. Мышечная и суставная боль выявлена в 15% случаев и была невы-
раженной: средний уровень боли по 10-балльной шкале не превышал 5 баллов.
При этом пациенты из группы с симптомами средней тяжести значимо чаще предъявляли жалобы на головную боль, боль в горле и одышку. В то же время такие симптомы, как слабость, утомляемость, насморк/заложенность носа, кашель, мышечная и суставная боли, снижение аппетита, достоверно чаще характеризовали группу с симптомами легкой тяжести (табл. 3).
Отсутствие каких-либо сопутствующих заболеваний отметили 81,6% участников исследования: 80,2% пациентов из группы легкой тяжести течения ОРВИ и 90,0% - из группы средней тяжести (р<0,001).
На наличие сопутствующих заболеваний указали 18,4% пациентов. Наиболее распространенными заболеваниями были заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 13,9% с самой частой нозологией в виде хронического гастрита в 8,9% и сердечно-сосудистые заболевания в 5,1% случаев. Сопутствующие заболевания чаще регистрировали в группе с симптомами легкой тяжести в 18,8% против 10% в группе средней тяжести (р<0,05). Заболевания ЖКТ (хронический гастрит, язвенная болезнь
Головная боль 8370
Слабость^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^Н 6665 Боль в I орн.^^^^^^^^^^^^^^Н 5220 Насморк/заложенность носа 3993
Утомляемость 2502
Снижение аппетита 2242
Кашель 1950
Мышечная и суставная боль 1495
Одышка^^^Н 1272
Другое I 83
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 Рис. 1. Симптомы заболевания и частота их встречаемости на визите 1, абсолютное число пациентов (п=10 000)
Таблица 2. Основные демографические и антропометрические данные пациентов (п=10 000)
Симптомы легкой тяжести Симптомы средней тяжести Итого
Параметр возраст рост масса тела индекс массы тела возраст рост масса тела индекс массы тела возраст рост масса тела индекс массы тела
Число пациентов 8606 8606 8606 8606 1394 1394 1394 1394 10 000 10 000 10 000 10 000
Среднее значение 36,8 171,4 72,5 24,6 40,8 167,5 70,0 24,9 37,4 170,9 72,2 24,7
Стандартное отклонение 13,3 6,7 10,5 3,1 13,5 6,1 12,3 4,2 13,4 6,7 10,8 3,3
Медиана 34 170 70 24,2 38 167 67 23,9 35 170 70 24,1
Минимум 18 145 41 14,2 18 147 43 14,7 18 145 41 14,2
Максимум 75 198 134 47,8 75 196 112 41,2 75 198 134 47,8
Таблица 3. Частота встречаемости симптомов заболевания в группах легкой (п=8606) и средней (п=1394) тяжести течения острой респираторной вирусной инфекции
Симптом Симптомы легкой тяжести Симптомы средней тяжести Р (X2)
число пациентов доля,% число пациентов доля,%
Головная боль 7043 81,8 1327 95,2 <0,001
Слабость 6355 73,8 310 22,2 <0,001
Утомляемость 2356 27,4 146 10,5 <0,001
Боль в горле 4038 46,9 1182 84,8 <0,001
Снижение аппетита 1366 15,9 129 9,3 <0,001
Мышечная и суставная боль 2128 24,7 114 8,2 <0,001
Одышка 205 2,4 1067 76,5 <0,001
Насморк/заложенность носа 3868 44,9 125 9,0 <0,001
Кашель 1851 21,5 99 7,1 <0,001
Другое 77 0,9 6 0,4 0,076
двенадцатиперстной кишки, заболевания печени и желче-выводящих путей, дивертикулярная болезнь кишечника и т.д.) значимо чаще регистрировали в группе наблюдения с симптомами легкой тяжести, а сахарный диабет 2-го типа -в группе средней тяжести течения ОРВИ (р<0,05). Сердечнососудистые заболевания регистрировались в обеих группах примерно в равных долях - в 5,1 и 4,7% случаев в группе пациентов легкой и средней степени тяжести течения ОРВИ соответственно.
Среди препаратов сопутствующей терапии чаще всего применяли антигипертензивные препараты (5,2%), гипогли-кемические (1,5%) и ингибиторы протонной помпы (1,2%). Назначение антиагрегантов в общей выборке регистрировалось в 0,64% случаев, диуретики и препараты для лечения щитовидной железы - в 0,5% каждый, а статины - в 0,44% случаев. Причем антиагреганты и гипогликемические препараты использовались чаще пациентами из группы с симпто-
мами средней тяжести, а антигипертензивные препараты и ингибиторы протонной помпы - участниками группы с симптомами легкой тяжести.
Во время визита врача проводили осмотр ротоглотки. Из 84,1% пациентов, у которых были выявлены изменения слизистой, у половины (51,4%) выявлена гиперемия задней стенки глотки, в 25,4% - отечность и/или зернистость задней стенки глотки и у 7,3% - наличие налета на слизистых глотки и миндалин, что свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции. При этом в 21,2% наблюдений никаких изменений со стороны ротоглотки не зафиксировано. В подавляющем большинстве случаев это были пациенты группы с симптомами легкой степени. В группе симптомов средней степени статистически чаще наблюдалась отечность/зернистость задней стенки глотки по сравнению с группой симптомов легкой степени - 79,0 и 16,7% соответственно. Тогда как в группе симптомов легкой тяжести стати-
Другое Кашель
Насморк/заложенность носа Одышка
Мышечная и суставная боль Снижение аппетита Боль в горле Утомляемость Слабость Головная боль
Визит 1 Визит 2 Визит 3
90 %
0 10 20 30 40 50 60 70 Рис. 2. Динамика симптомов заболевания, выявленная у пациентов обеих групп (суммарно) во время визитов к врачу
стически чаще отмечалась только гиперемия глотки - 57,6 и 13,3% соответственно (р<0,05).
В оценке симптомов ОРВИ в обеих группах наблюдения зафиксировано статистически значимое снижение всех проявлений в динамике (рис. 2).
При этом, несмотря на то что обе группы наблюдения продемонстрировали статистически значимое снижение частоты проявления всех симптомов (головная боль, слабость, утомляемость, боль в горле, снижение аппетита, мышечная и суставная боль, насморк/заложенность носа, кашель и др.) уже к визиту 2 более выраженной эта тенденция была в группе средней тяжести течения ОРВИ (рис. 3). Положительная динамика сохранилась и к визиту 3 (см. рис. 3).
Сопутствующая комплексная терапия ОРВИ была назначена 42,1% пациентов. Из них доля пациентов из группы симптомов средней тяжести составила всего 10,5%, а в группе симптомов легкой степени - 47,2%. Самыми часто назначаемыми в комплексной терапии ОРВИ были антисептические (в 20%), жаропонижающие (в 10,3%) и сосудосуживающие препараты (в 12,7% случаев). Антибиотики (пенициллинового ряда, макролиды, фторхинолоны) были назначены только в 1,8% случаев.
Большинство пациентов (72,0%) не нуждались в открытии листа нетрудоспособности. Он потребовался менее трети (28%) участников исследования и почти в 4 раза чаще оформлялся для пациентов с симптомами средней тяжести - 78,7 против 19,8% пациентов с симптомами легкой степени (p<0,001).
На всех визитах пациенты заполняли опросники качества жизни SF-12 и оценки утомляемости FAS.
Средний балл оценки качества жизни на визите 1 составил 30,0: в группе пациентов с симптомами средней степени средний балл составил 27,9, а в группе симптомов легкой степени - 30,3. Оба показателя соответствуют среднему уровню качества жизни. Изменения состояния пациентов с ОРВИ в течение периода наблюдения по опроснику SF-12 выявили значимое улучшение в обеих группах на визите 3, более выраженное у группы с симптомами легкой степени. Высокая приверженность к лечению зарегистрирована в обеих группах наблюдения - более 97%.
У 56% пациентов на визите 1 была выявлена выраженная утомляемость. В группе симптомов легкой тяжести существенную утомляемость отметили 58,4% пациентов, что статистически значимо выше группы симптомов средней тяжести (43,9%).
Изменение самочувствия пациентов в течение периода наблюдения фиксировали на каждом визите по симптомам, данным опросников SF-12 и FAS и потребности в продлении/ выдаче листков нетрудоспособности.
В обеих группах наблюдения зафиксировано статистически значимое улучшение в оценке степени утомляемости по шкале FAS уже к визиту 2. Доля пациентов с жалобами на утомляемость в группе пациентов с симптомами ОРВИ легкой степени значимо снизилась - с 58,4 до 53,5% к визиту 3 (р<0,001). Также доля пациентов с жалобами на утомляемость в группе средней тяжести снизилась с 43,9 до 39,2% к визиту 3, что является статистически значимым снижением относительно визита 1 (р<0,001). Одинаковая тенденция в обеих группах свидетельствует о схожем характере течения заболевания.
Продление/выдача листков нетрудоспособности на визите 2 потребовалась большему числу пациентов, чем на визите 1, в обеих группах. Статистически значимо выше была потребность в продлении/выдаче листков нетрудоспособности у группы пациентов с симптомами ОРВИ средней тяжести (92,0%) в сравнении с группой пациентов с симптомами легкой степени (59,8%). Следует отметить схожесть тенденций выдачи листков нетрудоспособности и степени утомляемости.
Анализ параметров безопасности, включающий изучение частоты НЯ и СНЯ, выявил 9 (0,09%) событий, 3 из которых были классифицированы как связанные с применением исследуемого препарата - у 2 пациентов развилась диарея, а 1 пациент предъявлял жалобы на зуд по телу (табл. 4). В 4 случаях НЯ разрешились самостоятельно, в 5 случаях из 9 потребовалось назначение дополнительной медикаментозной терапии.
СНЯ в процессе наблюдения не регистрировали. Временного прекращения лечения и госпитализации не потребовалось ни в одном случае.
Ранее было показано, что системный механизм действия препарата Кагоцел® при респираторных инфекциях реализуется через взаимодействие активного действующего вещества
%
100806040200
16,90*
Визит 1
Визит 2 Визит 3
Количество пациентов с симптомами ОРВИ средней тяжести (n=8606)
Визит 1
Визит 2 Визит 3
Количество пациентов с симптомами ОРВИ легкой тяжести (n=1394)
Рис. 3. Количество пациентов с симптомами острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) средней (А) и легкой тяжести (Б) на визитах 1 (день 1), 2 (день 3±1) и 3 (день 6) * - р<0,05.
Таблица 4. Связь нежелательных явлений с исследуемым препаратом
Показатель Связано Не связано
Ангина 0 1
Боль в горле 0 2
Диарея 2 1
Зуд по телу 1 0
Отит 0 1
Сохранение температуры тела на уровне 38 °С 0 1
в его составе с мембранными рецепторами иммунокомпе-тентных клеток лимфоидной ткани на поверхности слизистой оболочки кишечника [14]. Поскольку одним из осложнений ОРВИ являются вторичные бактериальные инфекции, представляется актуальным использование лекарственных препаратов, сочетающих антивирусные и иммуномодулирующие свойства [15-17]. Проведенное исследование в условиях рутинной амбулаторно-поликлинической практики является в настоящее время одним из наиболее масштабных по оценке эффективности и безопасности применения препарата Кагоцел® в комплексной терапии ОРВИ у взрослых. Исследование, проведенное на базе 116 клинических центров с участием 10 000 пациентов, подтвердило клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата Кагоцел® в комплексной терапии ОРВИ.
Было выявлено значимое снижение интенсивности клинических проявлений ОРВИ и уровня утомляемости у взрослых пациентов, получавших Кагоцел® по стандартной схеме в течение 4 дней. Добавление кагоцела к стандартной терапии ОРВИ в первые 24-72 ч от начала проявления симптомов заболевания привело не только к быстрому купированию симптомов заболевания, но и позволило почти в 28 раз снизить частоту назначения антибиотиков по сравнению с рутинной российской клинической практикой на амбулаторном этапе, когда по поводу респираторных инфекций антибиотики назначают более чем в 50% случаев [34].
Благоприятный профиль безопасности применения кагоцела подтверждает регистрация единичных кратковре-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
менных нежелательных явлений легкой степени, связанных с приемом препарата. При этом серьезные нежелательные явления выявлены не были.
Заключение
В ходе проведенного многоцентрового проспективного клинического исследования установлено, что в обеих группах наблюдения в короткие сроки происходило значимое снижение частоты проявления симптомов ОРВИ. В обеих группах в процессе наблюдения выявлено статистически значимое снижение уровня утомляемости, что приводило к улучшению качества жизни, а также высокая приверженность к лечению. Данное исследование еще раз продемонстрировало, что применение препарата Кагоцел® в комплексной терапии ОРВИ обеспечивает не только повышение качества жизни на фоне более быстрого разрешения клинических симптомов заболевания, но и позволяет значительно ограничить использование антибактериальных препаратов.
Безопасность применения препарата Кагоцел® подтверждается отсутствием СНЯ, которые потребовали бы прекращения лечения и госпитализации.
Проблема выбора эффективного и безопасного препарата для лечения ОРВИ часто стоит перед каждым практикующим врачом. Основными критериями выбора таких средств являются универсальность действия, возможность сочетания противовирусного и иммуномодулиру-ющего эффектов, отсутствие резистентности вирусов к препарату, пероральный прием и хорошая переносимость. Своевременность и эффективность лечения респираторных вирусных заболеваний с предупреждением осложнений являются одной из приоритетных задач здравоохранения. В связи с этим выбор противовирусного и/или иммуномодулирующего средства широкого спектра действия становится особенно актуальным, поэтому применение эффективного и безопасного иммуномодулирующего препарата Кагоцел® может быть важным дополнением к имеющемуся арсеналу средств для лечения ОРВИ [35].
Омарова Хадижат Гаджиевна (Khadizhat G. Omarova)* - кандидат медицинских наук, руководитель отдела клинических исследований, старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9682-2230
Плоскирева Антонина Александровна (Antonina A. Ploskireva) - доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора по клинической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3612-1889
Понежева Жанна Бетовна (Zhanna B. Ponezheva) - доктор медицинских наук, заведующий клиническим отделом ФБУН ЦНИИ
Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0002-6539-4878
* Автор для корреспонденции.
Каншина Нина Николаевна (Nina N. Kanshina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-9608-9737
Усенко Денис Валериевич (Denis V. Usenko) - доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, заведующий образовательным центром ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5232-7337
Николаева Светлана Викторовна (Svetlana V. Nikolaeva) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3880-8112
Горелова Елена Александровна (Elena A. Gorelova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-3450-4851
Хлыповка Юлия Николаевна (Yuliya N. Khlypovka) - кандидат медицинских наук, заведующий боксированным отделением детского инфекционного стационара ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4821-676X
Евсюков Роман Владимирович (Roman V. Evsyukov) - аспирант образовательного центра ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии
Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0002-9741-8977
Николенко Артем Валерьевич (Artem V. Nikolenko) - аспирант образовательного центра ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии
Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0009-0007-0886-9420
Горелов Александр Васильевич (Aleksandr V. Gorelov) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9257-0171
ЛИТЕРАТУРА
1. Боровская Т.Г. Безопасность отечественного противовирусного препарата Ка-гоцел // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 11. С. 93-99. DOI: https://doi. org/10.17116/terarkh2017891193-99
2. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Использование индукторов интерферонов при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии. 2015. Т. 60, № 2. С. 5-10.
3. Мезерницкий Ю.Л. Современные интерфероногены при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Медицинский совет. 2015. № 14. С. 81-83.
4. Галегов Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А. и др. Действие препарата Кагоцел на репродукцию вируса герпеса // Вопросы вирусологии. 2002. № 4. С. 33-37.
5. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2005.
6. Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований // Терапевтический архив. 2017. № 8. С. 113-119.
7. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. Применение препарата Ка-гоцел для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Медлайн экспресс. 2009. № 1 (201). С. 42-46.
8. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, № (10). С. 831-835.
9. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Лукьянова Н.А. и др. Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11, № 5. С. 21-23.
10. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л., Ершов Ф.И., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М. и др. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со сте-нозирующим ларинготрахеитом у детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 28-34.
11. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями // Детские инфекции. 2011. № 1. С. 36-41.
12. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Щербакова А.А., Яблонская К.П., Легкова Т.П. и др. Клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет // Детские инфекции. 2010. № 4. С. 34-41.
13. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Вартанян Р.В., Яблонская К.П. Метапневмовирусная и бокавирусная респираторные инфекции в структуре ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2015. № 2. С. 5-11.
14. Харламова Ф.С., Бевза С.Л., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М., Учайкин В.Ф. Профилактическая эффективность Кагоцела при острых респираторных заболеваниях у детей // Детские инфекции. 2009. № 4. С. 34-40.
15. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г. Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9, № 1. С. 81-89.
16. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Малышев Н.А., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Еганян Г.А. и др. Влияние противовирусной терапии на частоту развития бактериальных осложнений и назначения антибактериальных препаратов для системного использования у пациентов с гриппом и ОРВИ (результаты когортного международного наблюдательного исследования) // Антибиотики и химиотерапия. 2016. Т. 61, № 11-12. С. 39-47.
17. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко М.Ю., Щелканов М.Ю. Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю) и Умифено-вира (Арбидола) путем сочетанного применения с Кагоцелом // Антибиотики и химиотерапия. 2017. Т. 62, № 1-2. С. 25-29.
18. Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Терапевтический архив. 2016. № 11. С. 61-68.
19. Wang X., Howell C.P., Chen F., Yin J., Jiang Y. Gossypol-А polyphenolic compound from cotton plant // Adv. Food Nutr. Res. 2009. Vol. 58. P. 215-263. DOI: https:// doi.org/10.1016/S1043-4526(09)58006-0
20. Paunovic D., Rajkovic J., Novakovic R. et al. The potential roles of gossypol as anticancer agent: advances and future directions // Chin. Med. 2023. Vol. 18. P. 163. DOI: https://doi.org/10.1186/s13020-023-00869-8
21. Jiang J., Slivova V., Jedinak A., Sliva D. Gossypol inhibits growth, invasiveness, and angiogenesis in human prostate cancer cells by modulating NF-kB/AP-1
dependent- and independent-signaling // Clin. Exp. Metastasis. 2012. Vol. 29, N 2. P. 165-178.
22. Gadelha I.C.N. Fonseca N.B.S., Oloris S.C., Melo M.M., Soto-Blanco B. Gossypol toxicity from cottonseed products // The Scientific World Journal. 2014. Article ID 231635. Published online 2014. May 6. DOI: https://doi. org/10.1155/2014/231635
23. de Peyster A., Wang Y.Y. Genetic toxicity studies of gossypol // Mutat. Res. 1993. Vol. 297, N 3. P. 293-312.
24. Yang J., Li L.-L., Li J.-R., Yang J.-X., Zhang F., Chen G. et al. Synthesis and biological evaluation of water-soluble derivatives of chiral gossypol as HIV fusion inhibitors targeting gp41 // Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2018. Vol. 28. P. 49-52.
25. Auelbekov S.A., Mirzaabdullaev A.B., Aslanova D.Kh., Kurchakov S., Achilova G.Sh. Synthesis and antiviral activity of gossypol derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1985. Vol. 19, N 7. P. 479-481.
26. Huang J.X., Zhao S.X., Gu Z.P., Zhu Y.Q., Ji R.Y. Studies on the synthesis of gossypol derivatives and their antifertility action // Shengzhi Yu Biyun. 1986. Vol. 6, N 1. P. 48-52.
27. An T., Ouyang W., Pan W. et al. Amino acid derivatives of the (-) enantiomer of gossypol are effective fusion inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 // Antiviral. Res. 2012. Vol. 94, N 3. 276-287.
28. Тилябаев К.З., Камаев Ф.Г., Выпова Н.Л. и др. Синтез, структура и «острая» токсичность несимметричных альдегидных производных госсипола // Биоорганическая химия. 2010. Т. 36, № 3. С. 423-428.
REFERENCES
29. Киселева И.В., Рудой Б.А., Пирогов А.В., Толмачева Н.Г. Валидация ВЭЖХ-ме-тодики определения госсипола в субстанции «Кагоцел» // Фармация. 2016. Т. 65, № 8. С. 18-28.
30. Синицин А.П., Ходченков В.П., Рудой Б.А., Казаишвили Ю.Г. Анализ возможности высвобождения свободного госсипола из препарата «Кагоцел» под действием имитаторов пищеварительных соков человека // Фармация. 2017. № 8. С. 18-24.
31. Chandrashekar R., Kudle Rao, Jyothi C.P., Lakshmi B.N. Gossypol analysis in Bt and Non-Bt cotton seed extracts by High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) // International Journal of Herbal Medicine. 2013. N 1. P. 53-58.
32. Hron R.J., Kuk M.S., Abraham G. Determination of free and total gossypol by high performance liquid chromatography // Journal of the American Oil Chemists' Society. 1990. Vol. 67, N 3. P. 182-187.
33. Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А., Савинова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных // Токсикологический вестник. 2013. № 2 (119). С. 33-38.
34. Зайцев А.А., Акимкин В.Г., Тутельян А.В., Марьин Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии, фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // Русский медицинский журнал. 2018. № 11. С. 53-57.
35. Косенкова Т.В., Беженарь В.Ф., Горелов А.В., Малиновская В.В. Интерфероны: роль в патогенезе, место в терапии и профилактике заболеваний вирусной этиологии. Москва : Медицинское информационное агентство, 2024, 304 с.
1. Borovskaya T.G. Safety of the Russian antiviral drug Kagocel. Terapevticheskii arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (11): 93-9. DOI: https://doi. org/10.17116/terarkh2017891193-99 (in Russian)
2. Ershov F.I., Narovlyansky A.N. Usage of interferon inducers during viral infections. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2015; 60 (2): 5-10. (in Russian)
3. Mizernitskiy Y.L. Modern therapy with interferonogens for acute respiratory viral infections in children. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (14): 81-3. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-14-81-83 (in Russian)
4. Galegov G.A., Narovlyansky A.N., Sarymsakov A.A., et al. The effect of Kagocel on the re-production of the herpes virus. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2002; (4): 33-7. (in Russian)
5. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferons and their inductors (from molecules to drugs). Moscow: GEOTAR-Media, 2005. (in Russian)
6. Sologub T.V., Tsvetkov V.V. Kagocel in the therapy of influenza and acute respiratory viral infections: Data analysis and systematization from the results of preclinical and clinical trials. Terapevticheskii arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (8): 113-9. DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh2017898113-119 (in Russian)
7. Maksakova V.L., Vasilieva I.A., Erofeeva M.K. Use of Kagocel® for the treatment and prevention of influenza and other acute respiratory viral infections. Medline Express. 2009: 1 (201): 42-6. (in Russian)
8. Malyshev N.A., Kolobukhina L.V., Merkulova L.N., Ershov F.I. Sovremennye podkhody k povysheniyu effektivnosti terapii i profilaktiki grippa i drugikh ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy. Consilium Medicum. 2005; 7 (10): 831-35. (in Russian)
9. Merkulova L.N., Kolobukhina L.V., Kisteneva L.B., Isaeva E.I., Burtseva E.I., Lukyanova N.A., et al. Therapeutic efficacy of Kagocel in the treatment of patients with uncomplicated influenza and influenza complicated by tonsillitis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2002; 11 (5): 21-3. (in Russian)
10. Kharlamova F.S., Uchaikin V.F., Bevza S.L., Ershov F.I., Nesterenko V.G., Sergeeva E.M., et al. Clinical efficacy of Kagocel in acute respiratory viral infections with stenosing laryngotracheitis in children. Detskie infektsii [Children Infections]. 2008; (4): 28-34. (in Russian)
11. Vartanyan R.V., Sergeeva E.M., Cheshik S.G. Evaluation of therapeutic efficacy of Kagocel® preparation in children of early and preschool age with acute respiratory viral infections. Detskie infektsii [Children Infections]. 2011; (1): 36-41. (in Russian)
12. Kharlamova F.S., Kladova O.V., Sergeeva E.M., Shcherbakova A.A., Yablonskaya K.P., Legkova T.P., et al. Clinical efficacy of the drug Kagocel for influenza and acute respiratory viral infections in children aged 2 to 6 years. Detskie infektsii [Children Infections]. 2010; (4) :34-41. (in Russian)
13. Kharlamova F.S., Kladova O.V., Uchaykin V.F., Cheshik S.G., Vartanyan R.V., Yablonskaya K.P. Metapneumovirus and bokavirus respiratory infections in the structure of SARS in children. Detskie infektsii [Children Infections]. 2015; 14 (2): 5-11. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2015-14-2-5-11 (in Russian)
14. Kharlamova F.S., Bevza S.L., Nesterenko V.G., Sergeeva E.M., Uchaykin V.F. Preventive efficacy of Kagocel in acute respiratory diseases in children. Detskie infektsii [Children Infections]. 2009 (4); 34-40. (in Russian)
15. Kharlamova F.S., Uchaykin V.F., Kladova O.V., Sergeeva E.M., Nesterenko V.G. Clinical and preventive efficacy of interferon inductor in viral respiratory tract infections in children younger preschool age. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2012; 9 (1): 81-9. DOI: https://doi.org/10.15690/ pf.v9i1.169 (in Russian)
16. Fazylov V.Kh., Sitnikov I.G., Malyshev N.A., Silina E.V., Shevchenko S.B., Ega-nyan G.A., et al. Effect of antiviral therapy on the incidence of bacterial complications and the use of systemic antibacterial drugs in patients with influenza and acute respiratory viral infections (results of a cohort international
observational study). Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2016; 61 (11-12): 39-47. (in Russian)
17. Popov A.F., Simakova A.I., Dmitrenko M.Yu., Shchelkanov M.Yu. Increased antiinfluenza efficacy of Oseltamivir (Tamiflu®) and Umifenovir (Arbidol®) by combined use with Kagocel®. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2017; 62 (1-2): 25-9. (in Russian)
18. Fazylov V.Kh., Sitnikov I.G., Silina E.V., et al. Treatment of acute respiratory viral infections and influenza in routine clinical practice (results of a multicenter international observational study FLU-EE). Terapevticheskii arkhiv [Therapeutic Archive]. 2016; 11: 61-8. (in Russian)
19. Wang X., Howell C.P., Chen F., Yin J., Jiang Y. Gossypol-A polyphenolic compound from cotton plant. Adv Food Nutr Res. 2009; 58: 215-63. DOI: https://doi. org/10.1016/S1043-4526(09)58006-0
20. Paunovic D., Rajkovic J., Novakovic R., et al. The potential roles of gossypol as anticancer agent: advances and future directions. Chin Med. 2023; 18: 163. DOI: https://doi.org/10.1186/s13020-023-00869-8
21. Jiang J., Slivova V., Jedinak A., Sliva D. Gossypol inhibits growth, invasiveness, and angiogenesis in human prostate cancer cells by modulating NF-kB/AP-1 dependent- and independent-signaling. Clinical and Experimental Metastasis. 2012; 29 (2): 165-78.
22. Gadelha I.C.N., Fonseca N.B.S., Oloris S.C.S., Melo M.M., Soto-Blanco B. Gossypol toxicity from cottonseed products. The Scientific World Journal. 2014; 231635. Published online 2014. May 6. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/231635
23. de Peyster A., Wang Y.Y. Genetic toxicity studies of gossypol. Mutat Res. 1993; 297 (3); 293-312.
24. Yang J., Li L.-L., Li J.-R., Yang J.-X., Zhang F., Chen G., et al. Synthesis and biological evaluation of water-soluble derivatives of chiral gossypol as HIV fusion inhibitors targeting gp41. Bioorgan Med Chem Lett. 2018; 28: 49-52.
25. Auelbekov S.A., Mirzaabdullaev A.B., Aslanova D.Kh., Kurchakov S., Achilova G.Sh. Synthesis and antiviral activity of gossypol derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 1985; 19 (7): 479-81.
26. Huang J.X., Zhao S.X., Gu Z.P., Zhu Y.Q., Ji R.Y. Studies on the synthesis of gossypol derivatives and their antifertility action. Shengzhi Yu Biyun. 1986; 6 (1): 48-52.
27. An T., Ouyang W., Pan W., et al. Amino acid derivatives of the (-) enantiomer of gossypol are effective fusion inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antiviral Res. 2012; 94 (3): 276-87.
28. Tilyabaev K.Z., Kamaev F.G., Vypova N.L., et al. Synthesis, structure and "acute" toxicity of unsymmetrical aldehyde derivatives of gossypol. Bioorganic Chemistry. 2010; 36 (3): 423-8.
29. Kiseleva I.V., Rudoy B.A., Pirogov A.V., Tolmacheva N.G. Validation of HPLC method for determination of gossypol in the substance "Kagocel". Farmatsiya [Pharmacy]. 2016; 65 (8): 18-28. (in Russian)
30. Sinitsyn A.P., Khodchenkov V.P., Rudoy B.A., Kazaishvili Yu.G. Analysis of the possibility of releasing free gossypol from the drug «Kagocel» under the influence of imitators of human digestive juices. Farmatsiya [Pharmacy]. 2017; 8: 18-24. (in Russian)
31. Chandrashekar R., Kudle Rao, Jyothi C.P., Lakshmi B.N. Gossypol Analysis in Bt and Non-Bt Cotton Seed Extracts by High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). International Journal of Herbal Medicine. 2013; 1: 53-8.
32. Hron R.J., Kuk M.S., Abraham G. Determination of free and total gossypol by high performance liquid chromatography. Journal of the American Oil Chemists' Society. 1990; 67 (3): 182-7.
33. Rybalkin S.P., Kovaleva E.V., Guskova T.A., Savinova T.B. Experimental evaluation of the effect of the drug Kagocel on the generative function of animals. Toksikologicheskiy vestnik [Toxicological Bulletin]. 2013; (2): 33-8. (in Russian)
34. Zaitsev A.A., Akimkin V.G., Tutelyan A.V., Maryin G.G. Topical issues of epidemiology, pharmacotherapy, and prevention of acute respiratory viral infections. RMJ. Medical Review. 2018; (11): 53-7. (in Russian)
35. Kosenkova T.V., Bezhenar V.F., Gorelov A.V., Malinovskaya V.V. Interferons: role in pathogenesis, place in therapy and prevention of diseases of viral etiology. Moscow: Medical Information Agency, 2024, 304 p. (in Russian)
