CC BY
20ORIGINAL RESEARCHES
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Власенко Н.В., Чурилова Н.С., Лоскутова Т.А., Миронов К.О., Есьман А.С., Дунаева Е.А., Семененко Т.А., Родионова З.С., Никитин И.Г., Тутельян А.В., Кузин С.Н., Акимкин В.Г. Оценка эпидемиологической значимости молекулярно-генетических факторов в отношении напряжённости поствакцинального иммунитета против гепатита В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022;99(2):149-159. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-246
Original article
https://doi.org/10.36233/0372-9311-246
Evaluation of the epidemiological significance of molecular genetic factors in relation to the intensity of post-vaccination immunity against hepatitis B
Natalia V. Vlasenko1®, Nadezhda S. Churilova1, Tatiana A. Loskutova1, Konstantin O. Mironov1, Anna S. Esman1, Еlena A. Dunaeva1, Tatiana A. Semenenko2, Zinaida S. Rodionova1, Igor G. Nikitin3, Alexei V. Tutelian1, Stanislav N. Kuzin1, Vasily G. Akimkin1
1Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia;
2N.F. Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia; 3National Medical Research Center "Treatment and Rehabilitation Center', Moscow, Russia
Abstract
Introduction. Hepatitis B retains the status of socially significant infection and remains a major health problem worldwide, including the Russian Federation. The improvement of the effectiveness of the current complex of preventive measures, especially vaccination, is an important task for public health. Although vaccination against hepatitis B is highly successful, 5% to 10% of individuals do not experience a response to vaccine with an adequate level of antibodies to hepatitis B surface antigen (anti-HBs). One of the key factors determining the absence or insufficiency of post-vaccination immunity against hepatitis B may be the single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that change gene sequences, including those that determine the mechanism of immunogenesis. Such genetic changes may affect the signaling pathways and result in significant decrease in antibody response to hepatitis B vaccine. Assessment of epidemiological significance of such SNPs is an important task, considering its possible associations with failure to respond adequately to vaccination.
The aim of the study was to determine the effect of SNPs of IL1B (rs1143634, rs1143627), IL1RN (rs4251961, rs419598), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896), TULP1 (rs9380516), TLR4 (rs4986790), MERTK (rs4374383) genes on the formation of post-vaccination immunity against hepatitis B.
Materials and methods. Healthcare workers (n = 271) of the Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Health of the Russian Federation with known vaccination history, data on age, work experience and department of the medical institution were included in this research. The presence and levels of anti-HBs and anti-HBcore IgG antibodies were determined by the ELISA method using the DS-ELISA-ANTI-HBs and DS-ELISA-ANTI-HBc kits, according to the manufacturer's instructions. Genotyping was performed by real time polymerase chain reaction. Statistical analysis of data was carried out using the "Statistica 6.0" software.
Results. Statistically significant differences in the frequencies of CC (rs9380516) genotypes (p = 0.034; OR 0.497; 95% CI 0.261-0.949) and CT (p = 0.044; OR 1.967; 95% CI 1.015-3.812) of the TULP1 gene in the group of individuals with anti-HBs concentrations of 10-100 lU/l were found in association with the intensity of the post-vaccination response against hepatitis B. Also, for this group, differences were found in the structure of the TT/CT genotype pair of IL-10/TULP1 genes (rs1800896/rs9380516) (p = 0.003; OR = 5.39; 95% CI 1.7-17.4) and for the combination of AA/TTSNP MERTK/IL1RN genotypes (rs4374383/rs4251961) (p = 0.003; OR = 7.96; 95% CI 1.7-37.6).
Conclusion. Our study revealed that above variants of genotypes could play a role in predicting an increased risk of low (or absence) post-vaccination immune response against hepatitis B. It seems appropriate to use the relationship between the gene polymorphisms and a low concentration of post-vaccination anti-HBs antibodies in assessing scenarios for the development of the epidemic process of hepatitis B, since the identified associations allow to quantify the risks of poor herd immunity against this infection.
Keywords: single nucleotide polymorphism, post-vaccination immunity, hepatitis B, anti-HBs, ELISA, PCR
Ethics approval. The study was conducted with the informed consent of the study participants. The research protocol was approved by the Local Ethics Committee of the Central Research Institute for Epidemiology (Protocol No. 114, April 22, 2021).
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
For citation: Vlasenko N.V., Churilova N.S., Loskutova T.A., Mironov K.O., Esman A.S., Dunaeva E.A., Semenenko T.A., Rodionova Z.S., Nikitin I.G., Tutelian A.V., Kuzin S.N., Akimkin V.G. Evaluation of the epidemiological significance of molecular genetic factors in relation to the intensity of post-vaccination immunity against hepatitis B. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology = Zhurnal mikrobiologii, èpidemiologii i immunobiologii. 2022;99(2): 149-159. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-246
Введение
Гепатит В (ГВ) — инфекция, управляемая средствами специфической профилактики, и в системе эпидемиологического надзора реализация национальной программы вакцинопрофилактики в масштабах страны является основным и наиболее эффективным противоэпидемическим мероприятием. С помощью вакцинации в России достигнуто устойчивое и значительное улучшение эпидемиологической ситуации по ГВ. Вместе с тем результаты многочисленных исследований, посвящённых изучению закономерностей и механизмов формирования поствакцинального иммунитета против ГВ, свидетельствуют о том, что у 5-10% лиц, привитых в соответствии с рекомендациями (трехкратно по схеме 0-1-6 мес), антитела отсутствуют (нереспонденты) или их концентрация не превышает протек-тивный уровень 10 МЕ/л [1-3].
Актуально изучение причин, обусловливающих формирование недостаточного уровня иммунного ответа у вакцинированных лиц, поскольку программы вакцинопрофилактики ГВ приняты в большинстве стран мира. Не существует единого мнения о причинах проблемы и способах её решения, поскольку процесс антигенпрезентации и последующих реакций, направленных на формирование как гуморального, так и клеточного иммунитета, представляет собой сложный многоступенчатый процесс.
По мнению Е.С. АЬеЬе и соавт., частичное или полное отсутствие продукции анти-HBs после полного курса иммунизации может быть связано с нарушениями дифференцировки наивных В-лим-фоцитов в клетки, секретирующие специфические антитела и плазмобласты [4]. G.A. КаМаг и соавт. связывают низкую сероконверсию с дефицитом продукции цитокинов интерлекина (ИЛ)-2, интер-ферона-у и ИЛ-10 в ответ на введение вакцины против ГВ [5]. В исследовании N. КогЬег и соавт. установлено, что для лиц-нереспондентов характерно подавление экспрессии ИЛ-10 в регулятор-ных В-лимфоцитах [6]. Введение бустерной дозы вакцины закономерно сопровождалось некоторым повышением концентрации анти-HBs, которое значимо отличалось от данных группы сравнения, состоящей из лиц с нормальной экспрессией ИЛ-10. Е. Gaгneг-Spitzeг и соавт. также пришли к выводу, что отсутствие иммунологического ответа на введение вакцинных препаратов, содержащих HBsAg, зависит не только от применяемого препарата, но и от генетических характеристик вакцинируемых лиц [7].
Иммуногенез представляет собой достаточно сложный механизм, включающий каскад последовательных взаимодействий (сигнальные пути), обеспечивающих формирование иммунитета в ответ на внедрение в организм антигена. Очевидно, что однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), формируя новые нуклеотидные последовательности, могут изменять как последующее функционирование некодирующих областей генов, так и аминокислотный состав транслируемых полипептидов, участвующих в сигнальных путях. Исследования, посвящённые ассоциации ОНП, получили широкое распространение, и в настоящий момент накоплен обширный опыт изучения влияния вариантов строения генов человека в ассоциации с различными патологическими состояниями как неинфекционной [8-10], так и инфекционной [11] природы.
Цель работы — определение влияния ОНП генов 1Ш1В (га1143634, га1143627), 1Ш1Ш (га4251961, га419598), 1Ш6 (га1800795), 1Ш10 (rs1800896), TULP1 (га9380516), TLR4 (га4986790), MERTK (га4374383) на формирование поствакцинального иммунитета против ГВ.
Материалы и методы
Исследования проведены на базе лаборатории вирусных гепатитов ЦНИИ Эпидемиологии. Изучаемую группу составили медицинские работники Лечебно-реабилитационного центра Минздрава России (п = 271; мужчины/женщины — 56/215; средний возраст 45 ±10 лет) с установленным прививочным анамнезом, наличием данных о возрасте, стаже работы и отделении медицинского учреждения. Все обследуемые дали информированное согласие; исследование одобрено Локальным этическим комитетом ЦНИИЭ (Протокол № 114 от 22.04.2021).
Серологические исследования по определению уровня анти-HBs и анти-НВсоге класса IgG выполняли методом ИФА с помощью набора реагентов «ДС-ИФА-АНта-HBS» и «ДС-ИФА-АНТИ-НВс» («Диагностические системы») в соответствии с инструкциями.
Определение ОНП в исследуемой группе проводили в следующих генах: 1Ш1В (га1143634, га1143627), 1Ш1Ш (га4251961, Ш19598), 1Ш6 (га1800795), 1Ш10 (га1800896), ТШР1 (га9380516), TLR4 (га4986790), MERTK (га4374383). При выделении ДНК использовали реагент «Гемолитик» и набор реагентов «Рибо-ПРЕП» («АмплиСенс»). Амплификацию фрагментов генов, содержащих ОНП,
ORIGINAL RESEARCHES
проводили на термоциклере «RotorGene Q 6 plex» («Qiagen»). Методика определения полиморфизмов основана на детекции аллелей ОНП с использованием конформационно блокированных (LNA) аллель-специфичных зондов, детектируемых по 2 или 4 каналам флюоресцентной детекции и разработанных в научной группе разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ЦНИИЭ. Верификация полученных результатов проведена при помощи секвенирования по Сенгеру и пиро-секвенирования [12]. Репрезентативность выборки оценивали путём статистического расчёта с использованием критерия х2 Пирсона, различий частот аллелей, определённых в настоящем исследовании, в сравнении с международной базой данных «DbSNP» (NCBI) для группы Caucasians (CEU)1.
Критерий х2 Пирсона рассчитывали с использованием стандартной четырехпольной таблицы для подтверждения либо опровержения гипотезы об ассоциативной связи ОНП и концентрации поствакцинальных анти-HBs. Статистически значимым показатель считали при p < 0,05 при одиночном сравнении распределения частот полиморфизмов в исследуемых группах и при p < 0,005 для парных комбинаций ОНП.
Результаты
На первом этапе работы всю когорту (n = 271) обследовали на наличие анти-HBcore методом ИФА с целью исключения из дальнейшего исследования лиц с постморбидным иммунитетом. Всего анти-HBcore определили у 48 (17,7%) человек (95% ДИ 13,4-22,8%). Средний возраст этой группы медицинских работников составил 44 ± 10 года при общем стаже профессиональной деятельности 18 ± 11 лет. О проведённой вакцинации против ГВ сообщили 47 человек (у 25 человек сроки завершения полного курса иммунизации превысили 5 лет, а у 22 составили до 5 лет). Анти-HBs выявлены у 36 (76,6%) из них, в том числе у 12 человек — в диапазоне концентраций 10 ± 100 МЕ/л, у 19 — свыше 100 МЕ/л. Ещё у 12 медицинских работников анти-HBs или не обнаружены, или их концентрация зафиксирована на уровне ниже протективного (10 МЕ/л).
Разделение медицинских работников на группы с постморбидным и поствакцинальным иммунитетом к ГВ являлось обязательным этапом настоящей работы, поскольку значительный интерес представляла оценка эффективности профилактических мероприятий. Ещё 15-20 лет назад доля медицинских работников, имевших контакт с вирусом ГВ и стаж профессиональной деятельности свыше 10 лет, достигала 45-50% [13]. Можно констатировать, что в настоящее время риски профессиональ-
1 Database of Single Nucleotide Polymorphisms (dbSNP).
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp
ного заражения медицинских работников, сохраняя актуальность, находятся на принципиально другом, значительно более благоприятном уровне.
Исследуемую группу составили 223 медицинских работника, которые, согласно данным серологического исследования, ранее не были инфицированы вирусом ГВ. Средний возраст в этой группе составил 45 ± 10 лет, стаж профессиональной деятельности — 20 ± 11 лет. По результатам количественного определения анти-HBs исследуемая группа была разделена на три подгруппы в зависимости от концентрации анти-HBs: у 55 (24,7%; 95% ДИ 19,2-30,9%) человек — ниже 10 МЕ/л; у 69 (30,9%; 95% ДИ 24,9-37,5%) — 10-100 МЕ/л, у 99 (42,4%; 95% ДИ 37,8-51,2%) — выше 100 МЕ/л. Следует отметить, что в последней подгруппе у 13 человек уровень анти-HBs был выше 15 000 МЕ/л вне зависимости от сроков вакцинации. Можно констатировать наличие закономерности, согласно которой средняя концентрация поствакцинальных анти-HBs снижается с увеличением среднего возраста исследуемой группы лиц. По нашим данным, средний возраст медицинских работников в выделенных подгруппах составил: 41 ± 8 лет в группе выше 100 МЕ/л; 45 ± 10 лет — в когорте 10-100 МЕ/л и 51 ± 8 лет — для концентрации ниже 10 МЕ/л. Гендерный фактор не влиял на формирование поствакцинального иммунитета против вируса ГВ (табл. 1).
Для оценки репрезентативности выборки рефе-ренс-группы, в качестве которой нами взята группа медицинских работников с концентрацией поствакцинальных анти-HBs > 100 МЕ/л (n = 99), проведён сравнительный анализ распределения частот аллелей исследуемых полиморфизмов с использованием международной базы данных «DbSNP» (NCBI) (табл. 2).
Распределение частот генотипов исследуемых полиморфизмов согласуется с равновесием Хар-ди-Вайнберга и соответствует представленным данным по европейской (CEU) популяции в базе данных «DbSNP» (NCBI). Это позволяет использовать данные референс-группы в качестве базовых
Таблица 1. Напряжённость поствакцинального иммунитета против ГВ в зависимости от гендерной принадлежности, % (95% ДИ)
Table 1. Intensity of post-vaccination immunity against hepatitis B depending on gender, % (95% CI)
Анти-HBs, МЕ/л Anti-HBs, IU/liter Мужчины (n = 46) Men (n = 46) Женщины (n = 175) Women (n = 175)
< 10 19,5 26,0
(9,3-33,9) (19,9-33,5)
10-100 39,0 29,0
(25,1-54,6) (22,5-36,5)
> 100 41,5 45,0
(27,0-56,7) (37,1-52,3)
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 2. Сравнение частот аллелей референс-группы медицинских работников с базой данных «DbSNP» (NCBI) Table 2. Comparison of allele frequencies of the reference group of healthcare workers with the database "DbSNP" (NCBI)
ОНП Single nucleotide polymorphism Ген Gene Замена Substitution Частота редкого аллеля Frequency of rare allele Различия частот аллелей Difference between allele frequencies
dbSNP CEU (n = 1000) референс-группа (n = 99) reference group (n = 99) X2 p
rs1143634 IL1B G > A 0,247 0,204 1,655 0,199
rs1143627 IL1B A > G 0,352 0,362 1,350 0,246
rs4251961 IL1RN T > C 0,379 0,299 3,327 0,069
rs419598 IL1RN T > C 0,292 0,28 0,103 0,749
rs1800795 IL6 G > C 0,415 0,428 0,124 0,725
rs1800896 IL10 T > C 0,453 0,494 1,158 0,282
rs9380516 TULP1 C > T 0,19 0,159 1,103 0,294
rs4986790 TLR4 A > G 0,056 0,07 1,237 0,267
rs4374383 MERTK G > A 0,376 0,421 1,497 0,222
для сравнения с результатами других исследуемых групп.
В результате определения наличия или отсутствия ассоциации между концентрацией поствакцинальных антител к HBsAg и изучаемыми ОНП установлены статистически значимые различия частот генотипов СС (га9380516) (р = 0,034; ОШ 0,497; 95% ДИ 0,261-0,949) и СТ (р = 0,044; ОШ 1,967; 95% ДИ 1,015-3,812) гена ТШР1 в группе медицинских работников с концентрацией ан-ти-HBs 10-100 МЕ/л (табл. 3). Для этой группы также выявлены различия генотипов ТТ/СТ генов 1Ь10/ ТШР1 (га1800896/^9380516) (р = 0,003; ОШ = 5,39; 95% ДИ 1,7-17,4).
Помимо установленной выше пары ОНП, значимые результаты определены для сочетания генотипов АА/ТТ ОНП МЕЯТКШт (га4374383/ га4251961) (р = 0,003; ОШ = 7,96; 95% ДИ 1,737,6). При одиночном сравнении распределения частот генотипов генов МЕКТК (rs4374383) и 1Ь1КЫ (т84251961~) статистически значимых различий не обнаружено. Сформированные комбинации генов, для которых определены связи, не образуют групп сцепления между собой, их наследование осуществляется независимо, и показатель неравновесия сцепления генов составляет 0,0663 для пары га1800896/^9380516 генов 1Ь10/ТиЬР1 и 0,0294 — для га4374383/Ы251961 МЕЯТКШт.
В отличие от группы медицинских работников с наличием специфических антител в диапазоне 10100 МЕ/л, у лиц в группе с низкой концентрацией анти-HBs (< 10 МЕ/л) не выявлено значимых различий частот аллелей и генотипов полиморфизмов.
Обсуждение
Обобщив данные многочисленных исследований, ряд авторов отметили, что около 10% на-
селения не отвечает на введение вакцины против ГВ по стандартной схеме (0-1-6 мес) выработкой антител к HBsAg на защитном уровне (> 10 МЕ/л). Установлено, что показатель частоты неэффективности проведённой вакцинации связан со старшим возрастом, с наличием коморбидной патологии [14, 15], ожирения, вредных привычек [16], зависит от типа вакцинных препаратов [17] и ряда других причин, приводящих к иммуносупрессии. Кроме того, не исключается значимость иммуногенетических особенностей макроорганизма, поскольку система главного комплекса гистосовместимости играет одну из ведущих ролей в генетическом контроле иммунного ответа в норме и при патологии.
С учётом актуальности проблемы в мире выполнено большое количество исследований, по-свящённых изучению влияния ОНП на формирование поствакцинального иммунитета против ГВ, выявлен ряд значимых полиморфизмов. Наибольшее внимание специалистов привлекает система HLA, поскольку существует обоснованное мнение о нарушении первичной презентации антигена у нереспондентов. Так, низкие концентрации анти-HBs (< 10 МЕ/л) чаще сочетаются с вариантами HLA-DRB1*0301, DQB1*1302, DRB1*0701 и DRB1*0401. В свою очередь DRB1*1301, DRB1*0101 и DRB1*1501 [18] чаще выявлены в группах лиц с выраженным поствакцинальным ответом. В исследовании L. Pan и соавт. в результате полногеномного поиска ассоциаций (GWA-иссле-дования) с многократным подтверждением были получены значимые ассоциации ОНП, расположенные в некодирующих областях генов, относящихся к HLA II класса [19]. Среди них rs477515, rs28366298 и rs13204672 (HLA-DRB1), rs3763316 (BTNL2).
Значительный интерес представляют данные A. De Silvestri и соавт., доказавших на примере 14 семейных случаев факт наследственной передачи
ORIGINAL RESEARCHES
Таблица 3. Значимые ассоциации в отношении напряжённости поствакцинального иммунитета против ГВ Table 3. Significant associations regarding the intensity of post-vaccination immunity against hepatitis B
Ген Gene Генотип Genotype Концентрация анти-HBs, Me/л Concentration of anti-HBs, IU/liter P ОШ (95% ДИ) OR (95% CI)
> 100 (n = 99) 10-100 (n = 69)
TULP1 (rs9380516) CC 0,711 0,55 0,033 0,497 (0,261-0,949)
CT 0,257 0,405 0,044 1,967 (1,015-3,812)
TT 0,03 0,043 0,669 1,424 (0,279-7,276)
IL10/TULP1 (rs1800896/ rs9380516) CC/CC CC/CT CC/TT 0,164 0,082 0 0,173 0,058 0,0145 0,879 0,548 1,066 (0,469-2,424) 0,685 (0,198-2,371)
CT/CC 0,329 0,217 0,113 0,564 (0,277-1,150)
CT/CT 0,134 0,159 0,647 1,225 (0,513-2,925)
CT/TT 0,02 0,028 0,728 0,705 (0,097-5,133)
TT/CC 0,216 0,159 0,358 0,686 (0,307-1,536)
TT/CT 0,041 0,188 0,003 5,397 (1,677-17,367)
TT/TT 0,01 0 - -
MERTK/IL1RN (rs4374383/ rs4251961) AA/CC AA/CT 0,02 0,124 0,014 0,058 0,764 0,151 0,691 (0,061-7,778) 0,431 (0,133-1,398)
AA/TT 0,021 0,144 0,003 7,966 (1,686-37,634)
AG/CC 0,061 0,029 0,323 0,448 (0,088-2,288)
AG/CT 0,144 0,145 0,987 0,993 (0,413-2,388)
AG/TT 0,299 0,188 0,098 0,536 (0,255-1,129)
GG/CC 0,02 0,058 0,209 2,892 (0,515-16,259)
GG/CT 0,124 0,116 0,86 1,089 (0,420-2,826)
GG/TT 0,175 0,246 0,278 1,519 (0,712-3,242)
Примечание. Жирным шрифтом выделены значимые ассоциации. Note. Significant associations are highlighted in bold.
варианта гена HLA III класса C4AQ0, ассоциированного с угнетением формирования поствакцинального иммунитета после полного курса вакцинации [20].
Слабый серологический ответ на иммунизацию против ГВ, как показано в ряде исследований, также может быть связан с ОНП, не относящимися к главному комплексу гистосовместимости. S. Da-vila и соавт. установили ассоциативную связь ряда полиморфизмов, таких как rs6789153, расположенного рядом с геном транскрипционного фактора FOXP1; rs1654668 гена LILRB4, кодирующего им-муноглобулиноподобные рецепторы лейкоцитов; rs1978270 и rs7029078, относящиеся к компоненту комплемента С5, и rs854692 и rs854625 гена CCL15, кодирующего хемокин С-С лиганд 15 [21]. В исследовании L.P. Pan и соавт. показано наличие связи ОНП rs12133337 гена CD3Z, кодирующего Z-цепь Т-клеточного поверхностного гликопротеина CD3, со слабым поствакцинальным иммунитетом против ГВ [22]. Обнаружена ассоциация полиморфизмов rs2243250 и rs2227284 гена IL4 с низким уровнем иммунного ответа [23]. Обобщённые данные ли-
тературы по проблеме влияния ОНП на формирование поствакцинального иммунитета против ГВ представлены в табл. 4.
Необходимо отметить, что в России исследования по обнаружению влияния ОНП на формирование поствакцинального иммунитета против ГВ до настоящего времени не выполняли, что делает невозможным сравнение полученных нами результатов. Выявлены различия в распределении частот генотипов сочетания двух полиморфных локусов IL10/TULP1 (rs1800896/rs9380516) между группой медицинских работников с концентрацией анти-HBs 10-100 МЕ/л и референс-группой. ОНП rs9380516 имеет и самостоятельное значение как маркер, указывающий на повышенный риск формирования слабого поствакцинального иммунитета. В настоящий момент невозможно дать чёткое объяснение, каким механизмом обусловлены выявленные связи, поскольку роль гена TULP1, а также полиморфизмов, расположенных рядом с этим геном, мало изучена. В научной литературе есть сообщения о связи ОНП rs9380516 с некоторыми патологическими состояниями человека. Так, A. Sal-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 4. ОНП, влияющие на механизмы формирования поствакцинального иммунитета против ГВ (данные литературы)
Table 4. SNPs affecting the mechanisms of formation of post-vaccination immunity against hepatitis B (literature data)
Ген Вариант (ассоциированный аллель) P; ОШ [95% ДИ] Источник
Gene Variant (associated allele) P; OR [95% CI] Source
HLA-DRB1 *0301 0,01; 0,42 [0,21-0,84]* [18]
*0701 0,24; 0,155 [0,14-0,43]*
*04 0,009; 0,57 [0,37-0,87]*
*1302 0,007; 0,25 [0,09-0,68]*
BTNL2 rs477515 (T) 2,63e-019; 2,05 [1,75-2,41] [19]
rs13204672 (G) 1,45e-013; 2,01 [1,67-2,43]
rs28366298 (C) 1,67e2014; 1,77 [1,53-2,05]
rs3763316 (T) 3,75e-013; 1,84 [1,56-2,17]
FOXP1 rs6789153 9,2 x 10-6; 1,38 [1,2-1,6] [21]
LILRB4 rs1654668 (T) 8 x 10-5; 1,34 [1,16-1,56]
CCL15 rs854692 (T) 9,6 x 10-4; 1,28 [1,11-1,50]
rs854625 (A) 1,2 x 10-3; 1,29 [1,11-1,51]
CD3Z rs12133337 (C) 0,033; 1,28 [1,01-1,61] [22]
IL4 rs2243250 (C) 0,014; 2,04 [1,15-3,64] [23]
rs2227284 (G) 0,018; 2,25 [1,14-4,44]
Примечание. "Исследование проведено относительно группы с высокими показателями анти-HBs (> 100 МЕ/л), ввиду чего в данном случае следует интерпретировать значение отношения шансов (ОШ) в обратном порядке относительно группы со сниженным поствакцинальным эффектом.
Note. #The study was conducted on a group with high levels of anti-HBs (> 100 lU/liter), therefore, in this case, the odds ratio (OR) value should be interpreted in reverse order relative to the group with a reduced post-vaccination effect.
maninejad и соавт. [24] и E. Souzeau и соавт. [25] сообщили об ассоциации rs9380516 с ретинальной дистрофией, а den A.I. Hollander и соавт. — о её связи с некоторыми наследственными болезнями сетчатки глаза [26]. Выраженная связь ОПН rs9380516 обнаружена с эпителиальным раком мочевого пузыря [27]. Z. Kutalik и соавт. [28], S. Rüeger и соавт. [29] обнаружили ассоциативную связь этого ОНП со скоростью прогрессирования фиброза и цирротических изменений печени, обусловленных гепатитом С. С учётом данных литературы и результатов настоящего исследования, указывающих на вариативность иммуногенеза при вакцинации против инфекционных болезней, есть основания предполагать, что продолжение исследований приведёт к обнаружению новых связей ОНП rs9380516 гена TULP1.
Выявленная нами ассоциация сочетания полиморфизмов генов MERTK/IL1RN (rs4374383/ rs4251961) с недостаточной выработкой поствакцинальных анти-HBs, очевидно, связана с нарушениями функций этих генов. Полиморфизм rs4374383 расположен в гене MERTK, кодирующем протоонко-генную тирозинпротеинкиназу MER, являющуюся составной частью семейства TAM (опухоль-ассоци-ированных макрофагов). Этот фермент выполняет множество функций, малой частью из которых является ингибирование сигнальных путей, запускаемых цитокинами и лигандами TLR, а также уча-
стие в обеспечении клиренса клеток при апоптозе. К настоящему моменту установлена связь С-аллеля ^4374383 с высокой интенсивностью развития фиброза печени у лиц с гепатитом С [29, 30]. Также показана ассоциация генотипа АА Г4374383) со сниженной экспрессией гена МЕЯТК, что определяет его как маркер протективного влияния против развития неалкогольной жировой дистрофии печени [31].
Кч4251961 расположен в промоторной области гена 1Ь1КЫ, кодирующего антагонист рецептора ин-терлейкина-1 (^-1ЯА). Его главная функция состоит в блокировании провоспалительного каскада реакций. На данный момент установлено, что аллель С rs4251961 (1Ь1ЯК) ассоциирован с повышением концентрации ряда маркеров системного воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок, фибриноген, ИЛ-6 [32]. Полученные в нашем исследовании данные об ассоциации пары вышеуказанных полиморфизмов косвенно согласуются с результатами зарубежных исследований, поскольку генотипы АА rs4374383 и ТТ ^4251961, по-видимому, характерны для лиц с меньшей активностью воспалительного профиля иммунитета, что и приводит к относительно сниженной иммуногенности вакцинных препаратов.
В настоящем исследовании впервые в России проведён поиск ассоциаций ОНП некоторых генов, участвующих в регулировании отдельных функ-
ORIGINAL RESEARCHES
ций иммунной системы человека, с закономерностями формирования гуморальной составляющей поствакцинального иммунитета против ГВ. Обнаружено, что у группы медицинских работников низкая концентрация поствакцинальных анти-HBs закономерно сочетается с двумя парными ОНП генов MERTK/IL1RN (га4374383Ш251961) и Ш0/ТШР1 (га1800896/га9380516), а также с одиночным ОНП га9380516 гена ТШР1. Необходимо констатировать, что выявленные связи касались только лиц с низким уровнем специфических антител к HBsAg (10-100 МЕ/л) и не распространялись на остальные группы. Как показывают результаты, полученные зарубежными авторами, а также с учётом того, что в нашем исследовании из 9 ОНП выявлены 3 ассоциации, есть основания полагать, что влияние ОНП на формирование поствакцинального иммунитета значительно более многообразно и очевидна необходимость продолжения исследований в этом направлении.
Полученные результаты имеют значение не только с точки зрения индивидуальных особенностей формирования адекватного иммунного ответа на прививку, но и с позиций оценки популяционно-го поствакцинального иммунитета. Данные можно трактовать с эпидемиологической точки зрения, поскольку они дают количественную характеристику рисков формирования слабой защищённости населения от ГВ. С учётом того, что в России с 2006 г. в рамках приоритетного Национального проекта «Здоровье» реализуется программа массовой вакцинации против ГВ, главной стратегической задачей которой является достижение максимально возможного уровня популяционного иммунитета, актуально выявление различных факторов, в том числе молекулярно-генетических, негативно влияющих на результаты проводимой вакцинации. Более полные и точные представления по этому предмету, а также по другим аспектам проблемы ГВ, возможно, позволят усовершенствовать систему эпидемиологического надзора. В настоящее время очевидна необходимость усиления противоэпидемической работы против ГВ, поскольку общая эпидемиологическая ситуация, несмотря на позитивные тенденции, далека от благополучной.
Заключение
Основываясь на полученных результатах, можно сделать следующие выводы:
1. В последние годы риск профессионального заражения вирусом ГВ медицинских работников существенно снизился, о чём свидетельствует частота обнаружения анти-НВсоге в исследуемой группе медицинских работников — 17,7% (95% ДИ 13,422,8%).
2. Частота обнаружения поствакцинальных ан-ти-HBs в протективных концентрациях (> 10 МЕ/л) у медицинских работников составила 75,3%, при
этом высокие концентрации анти-HBs (> 100 МЕ/л) определены у 42,4% из них.
3. Выявлены взаимосвязи некоторых изучаемых ОНП с низкой концентрацией поствакцинальных анти-HBs (10-100 МЕ/л): для сочетаний ОНП MERTK/IL1RN (rs4374383/rs4251961) и IL10/TULP1 (rs1800896/rs9380516); а также отдельно для ОНП гена TULP1 rs9380516.
4. Полученные данные представляется целесообразным использовать при разработке прогнозных сценариев развития эпидемического процесса ГВ, поскольку выявленные ассоциации ОНП позволяют количественно оценить группу лиц, у которых формируется недостаточно напряжённый поствакцинальный иммунитет.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Meier M.A., Berger C.T. A simple clinical score to identify likely hepatitis B vaccination non-responders - data from a retrospective single center study. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 891. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05634-y
2. Sjogren M.H. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. Am. J. Med. 2005; 118(Suppl. 10A): 34S-9S. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.07.012
3. Ponde R.A.A. Expression and detection of anti-HBs antibodies after hepatitis B virus infection or vaccination in the context of protective immunity. Arch. Virol. 2019; 164(11): 2645-58. https://doi.org/10.1007/s00705-019-04369-9
4. Chekol Abebe E., Asmamaw Dejenie T., Mengie Ayele T., Dag-new Baye N., Agegnehu Teshome A., Tilahun Muche Z. The role of regulatory B cells in health and diseases: a systemic review. J. Inflamm. Res. 2021; 14: 75-84. https://doi.org/10.2147/JIR.S286426
5. Kardar G.A., Jeddi-Tehrani M., Shokri F. Diminished Th1 and Th2 cytokine production in healthy adult nonresponders to recombinant hepatitis B vaccine. Scand. J. Immunol. 2002; 55(3): 311-4. https://doi.org/10.1046/j.1365-3083.2002.01057.x
6. Korber N., Pohl L., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B., Wawer A., Knolle P.A., et al. Hepatitis B vaccine non respon-ders show higher frequencies of CD24highCD38high regulatory B cells and lower levels of IL-10 expression compared to respon-ders. Front. Immunol. 2021; 12: 713351. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.713351
7. Garner-Spitzer E., Wagner A., Paulke-Korinek M., Kollar-itsch H., Heinz F.X., Redlberger-Fritz M., et al. Tick-borne encephalitis (TBE) and hepatitis B nonresponders feature different immunologic mechanisms in response to TBE and influenza vaccination with involvement of regulatory T and B cells and IL-10. J. Immunol. 2013; 191(5): 2426-36. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300293
8. Качнов В.А., Крюков Е.В., Колюбаева С.Н., Кутелев Г.Г., Тыренко В.В. Полиморфизмы генов, ассоциированные с нарушением липидного обмена у людей молодого возраста с риском внезапной сердечной смерти. Казанский медицинский журнал. 2021; 102(6): 805-14. https://doi.org/10.17816/KMJ2021-805
9. Мельникова Е.С., Рымар О.Д., Иванова А.А., Мустафи-на С.В., Шапкина М.Ю., Мартин Б. и др. Ассоциация полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2020; 92(10): 40-7. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000393
10. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И., Зотина Е.Н., Докшина И.А. Ассоциации полиморфизма ряда генов
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
врожденного иммунитета с риском развития хронических лимфопролиферативных заболеваний. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(4): 183-9. https://doi.org/10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189
11. Епифанцева Н.В., Витковский Ю.А., Емельянова А.Н. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов при острых кишечных инфекциях. Инфекция и иммунитет. 2021; 11(3): 565-9.
https://doi.org/10.15789/2220-7619-POP-1268
12. Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П., Шипу-лин Г. А. Опыт использования систем генетического анализа на основе технологии пиросеквенирования. Справочник заведующего КДЛ. 2016; (5): 33-42.
13. Акимкин В.Г., Семененко Т.А. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность вакцинации медицинских работников против гепатита В. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 16(4): 52-7. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-52-57
14. Семененко Т.А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011; (1): 51-8.
15. Joshi S.S., Davis R.P., Ma M.M., Tam E., Cooper C.L., Ram-ji A., et al. Reduced immune responses to hepatitis B primary vaccination in obese individuals with nonalcoholic fatty liver disease. NPJ Vaccines. 2021; 6(1): 9. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00266-4
16. Liu F., Guo Z., Dong C. Influences of obesity on the immunoge-nicity of hepatitis B vaccine. Hum. Vaccin. Immunother. 2017; 13(5): 1014-7.
https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1274475
17. Yoda T., Katsuyama H. Analysis of antibody-negative medical students after hepatitis B vaccination in Japan. Hum. Vaccin. Immunother. 2021; 17(3): 852-6. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1788309.
18. Li Z.K., Nie J.J., Li J., Zhuang H. The effect of HLA on immunological response to hepatitis B vaccine in healthy people: A meta-analysis. Vaccine. 2013; 31(40): 4355-61. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.06.108
19. Pan L., Zhang L., Zhang W., Wu X., Li Y., Yan B., et al. A genome-wide association study identifies polymorphisms in the HLA-DR region associated with non-response to hepatitis B vaccination in Chinese Han populations. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(8): 2210-9. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt586
20. De Silvestri A., Pasi A., Martinetti M., Belloni C., Tinelli C., Rondini G., et al. Family study of non-responsiveness to hepatitis B vaccine confirms the importance of HLA class III C4A locus. Genes Immun. 2001; 2(7): 367-72. https://doi.org/10.1038/sj.gene.6363792
21. Davila S., Froeling F.E., Tan A., Bonnard C., Boland G.J., Snippe H., et al. New genetic associations detected in a host response study to hepatitis B vaccine. Genes Immun. 2010; 11(3): 232-8. https://doi.org/10.1038/gene.2010.!
22. Pan L.P., Zhang W., Zhang L., Wu X.P., Zhu X.L., Yan B.Y., et al. CD3Z Genetic polymorphism in immune response to hepatitis B vaccination in two independent Chinese populations. PLoS One. 2012; 7(4): e35303. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035303
23. Roh E.Y., Song E.Y., Yoon J.H., Oh S., Chang J.Y., Park H., et al. Effects of interleukin-4 and interleukin-12b gene polymorphisms on hepatitis B virus vaccination. Ann. Hepatol. 2017; 16(1): 63-70.
https://doi.org/10.5604/16652681.1226816
24. Salmaninejad A, Bedoni N, Ravesh Z, Quinodoz M., Shoei-bi N., Mojarrad M., et al. Whole exome sequencing and ho-mozygosity mapping reveals genetic defects in consanguineous Iranian families with inherited retinal dystrophies. Sci. Rep. 2020; 10(1): 19413.
https://doi.org/10.1038/s41598-020-75841-9
25. Souzeau E., Thompson J.A., McLaren T.L., De Roach J.N., Barnett C.P., Lamey T.M., et al. Maternal uniparental isodisomy of chromosome 6 unmasks a novel variant in TULP1 in a patient with early onset retinal dystrophy. Mol. Vis. 2018; 24: 478-84.
26. den Hollander A.I., Lopez I., Yzer S., Zonneveld M.N., Jans-sen I.M., Strom T.M., et al. Identification of novel mutations in patients with Leber congenital amaurosis and juvenile RP by genome-wide homozygosity mapping with SNP microarrays. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48(12): 5690-8. https://doi.org/10.1167/iovs.07-0610
27. Earp M., Winham S.J., Larson N., Permuth J.B., Sicotte H., Chien J., et al. A targeted genetic association study of epithelial ovarian cancer susceptibility. Oncotarget. 2016; 7(7): 7381-9. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7121
28. Patin E., Kutalik Z., Guergnon J., Bibert S., Nalpas B., Jouan-guy E., et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012; 143(5): 1244-52.e12. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.07.097
29. Rüeger S., Bochud P.Y., Dufour J.F., Müllhaupt B., Semela D., Heim M.H., et al. Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gut. 2015; 64(10): 1605-15. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306997
30. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibro-sis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm7120473
31. Petta S., Valenti L., Marra F., Grimaudo S., Tripodo C., Bugia-nesi E., et al. MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(3): 682-90.
https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.10.016
32. Reiner A.P., Wurfel M.M., Lange L.A., Carlson C.S., Nord A.S., Carty C.L., et al. Polymorphisms of the IL1-receptor antagonist gene (IL1RN) are associated with multiple markers of systemic inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(7): 1407-12. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.167437
REFERENCES
1. Meier M.A., Berger C.T. A simple clinical score to identify likely hepatitis B vaccination non-responders - data from a retrospective single center study. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 891. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05634-y
2. Sjogren M.H. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. Am. J. Med. 2005; 118(Suppl. 10A): 34S-9S. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.07.012
3. Pondé R.A.A. Expression and detection of anti-HBs antibodies after hepatitis B virus infection or vaccination in the context of protective immunity. Arch. Virol. 2019; 164(11): 2645-58. https://doi.org/10.1007/s00705-019-04369-9
4. Chekol Abebe E., Asmamaw Dejenie T., Mengie Ayele T., Dag-new Baye N., Agegnehu Teshome A., Tilahun Muche Z. The role of regulatory B cells in health and diseases: a systemic review. J. Inflamm. Res. 2021; 14: 75-84. https://doi.org/10.2147/JIR.S286426
5. Kardar G.A., Jeddi-Tehrani M., Shokri F. Diminished Th1 and Th2 cytokine production in healthy adult nonresponders to recombinant hepatitis B vaccine. Scand. J. Immunol. 2002; 55(3): 311-4. https://doi.org/10.1046/j.1365-3083.2002.01057.x
6. Körber N., Pohl L., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B., Wawer A., Knolle P.A., et al. Hepatitis B vaccine non respond-ers show higher frequencies of CD24highCD38hi8h regulatory B cells and lower levels of IL-10 expression compared to respon-ders. Front. Immunol. 2021; 12: 713351. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.713351
7. Garner-Spitzer E., Wagner A., Paulke-Korinek M., Kollar-itsch H., Heinz F.X., Redlberger-Fritz M., et al. Tick-borne encephalitis (TBE) and hepatitis B nonresponders feature different immunologic mechanisms in response to TBE and influenza vaccination with involvement of regulatory T and B cells and IL-10. J. Immunol. 2013; 191(5): 2426-36. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300293
8. Kachnov V.A., Kryukov E.V., Kolyubaeva S.N., Kutelev G.G., Tyrenko V.V. Gene polymorphisms associated with lipid metabolism disorders in young adults with risk of sudden cardiac death. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2021; 102(6): 805-14. https://doi.org/10.17816/KMJ2021-805 (in Russian)
9. Mel'nikova E.S., Rymar O.D., Ivanova A.A., Mustafina S.V., Shapkina M.Yu., Martin B. Association of polymorphisms of genes TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ with the prognosis of the development of type 2 diabetes mellitus. Terapevticheskiy arkhiv. 2020; 92(10): 40-7. https://doi.org/10.26442/00403660. 2020.10.000393 (in Russian)
10. Nazarova E.L., Dem'yanova V.T., Shardakov V.I., Zotina E.N., Dokshina I.A. Associations of polymorphism in several innate immunity genes with the risk of the development of chronic lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016; 61(4): 183-9.
https://doi.org/10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189 (in Russian)
11. Epifantseva N.V., Vitkovskiy Yu.A., Emel'yanova A.N. Polymorphism of pro-inflammatory cytokine genes in acute intestinal infections. Infektsiya i immunitet. 2021; 11(3): 565-9. https://doi.org/10.15789/2220-7619-P0P-1268
12. Mironov K.O., Dunaeva E.A., Dribnokhodova O.P., Shipu-lin G.A. Using genetic analysis system based on pyrosequenc-ing method. Spravochnik zaveduyushchego KDL. 2016; (5): 33-42. (in Russian)
13. Akimkin V.G., Semenenko T.A. Epidemiological and immunological efficacy of health workers vaccination against hepatitis B. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2017; 16(4): 52-7. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-52-57 (in Russian)
14. Semenenko T.A. Immune response after vaccination against hepatitis B in patients with immunodeficiency. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2011; (1): 51-8. (in Russian)
15. Joshi S.S., Davis R.P., Ma M.M., Tam E., Cooper C.L., Ra-mji A., et al. Reduced immune responses to hepatitis B primary vaccination in obese individuals with nonalcoholic fatty liver disease. NPJ Vaccines. 2021; 6(1): 9. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00266-4
16. Liu F., Guo Z., Dong C. Influences of obesity on the immunoge-nicity of hepatitis B vaccine. Hum. Vaccin. Immunother. 2017; 13(5): 1014-7.
https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1274475
17. Yoda T., Katsuyama H. Analysis of antibody-negative medical students after hepatitis B vaccination in Japan. Hum. Vaccin. Immunother. 2021; 17(3): 852-6. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1788309.
18. Li Z.K., Nie J.J., Li J., Zhuang H. The effect of HLA on immu-nological response to hepatitis B vaccine in healthy people: A meta-analysis. Vaccine. 2013; 31(40): 4355-61. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.06.108
19. Pan L., Zhang L., Zhang W., Wu X., Li Y., Yan B., et al. A genome-wide association study identifies polymorphisms in the HLA-DR region associated with non-response to hepatitis B vaccination in Chinese Han populations. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(8): 2210-9. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt586
ORIGINAL RESEARCHES
20. De Silvestri A., Pasi A., Martinetti M., Belloni C., Tinelli C., Rondini G., et al. Family study of non-responsiveness to hepatitis B vaccine confirms the importance of HLA class III C4A locus. Genes Immun. 2001; 2(7): 367-72. https://doi.org/10.1038/sj.gene.6363792
21. Davila S., Froeling F.E., Tan A., Bonnard C., Boland G.J., Snippe H., et al. New genetic associations detected in a host response study to hepatitis B vaccine. Genes Immun. 2010; 11(3): 232-8. https://doi.org/10.1038/gene.2010.!
22. Pan L.P., Zhang W., Zhang L., Wu X.P., Zhu X.L., Yan B.Y., et al. CD3Z Genetic polymorphism in immune response to hepatitis B vaccination in two independent Chinese populations. PLoS One. 2012; 7(4): e35303. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035303
23. Roh E.Y., Song E.Y., Yoon J.H., Oh S., Chang J.Y., Park H., et al. Effects of interleukin-4 and interleukin-12b gene polymorphisms on hepatitis B virus vaccination. Ann. Hepatol. 2017; 16(1): 63-70. https://doi.org/10.5604/16652681.1226816
24. Salmaninejad A, Bedoni N, Ravesh Z, Quinodoz M., Shoeibi N., Mojarrad M., et al. Whole exome sequencing and homozygosity mapping reveals genetic defects in consanguineous Iranian families with inherited retinal dystrophies. Sci. Rep. 2020; 10(1): 19413. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75841-9
25. Souzeau E., Thompson J.A., McLaren T.L., De Roach J.N., Barnett C.P., Lamey T.M., et al. Maternal uniparental isodisomy of chromosome 6 unmasks a novel variant in TULP1 in a patient with early onset retinal dystrophy. Mol. Vis. 2018; 24: 478-84.
26. den Hollander A.I., Lopez I., Yzer S., Zonneveld M.N., Jans-sen I.M., Strom T.M., et al. Identification of novel mutations in patients with Leber congenital amaurosis and juvenile RP by genome-wide homozygosity mapping with SNP microarrays. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48(12): 5690-8. https://doi.org/10.1167/iovs.07-0610
27. Earp M., Winham S.J., Larson N., Permuth J.B., Sicotte H., Chien J., et al. A targeted genetic association study of epithelial ovarian cancer susceptibility. Oncotarget. 2016; 7(7): 7381-9. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7121
28. Patin E., Kutalik Z., Guergnon J., Bibert S., Nalpas B., Jouan-guy E., et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012; 143(5): 1244-52.e12. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.07.097
29. Rüeger S., Bochud P.Y., Dufour J.F., Müllhaupt B., Semela D., Heim M.H., et al. Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gut. 2015; 64(10): 1605-15. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306997
30. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibro-sis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm7120473
31. Petta S., Valenti L., Marra F., Grimaudo S., Tripodo C., Bugia-nesi E., et al. MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(3): 682-90.
https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.10.016
32. Reiner A.P., Wurfel M.M., Lange L.A., Carlson C.S., Nord A.S., Carty C.L., et al. Polymorphisms of the IL1-receptor antagonist gene (IL1RN) are associated with multiple markers of systemic inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(7): 1407-12. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.167437
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Информация об авторах
Власенко Наталья Викторовнаш — н.с. лаб. вирусных гепатитов ЦНИИЭ, Москва, Россия, [email protected], https://orcid.org/0000-0002-2388-1483
Чурилова Надежда Сергеевна — м.н.с. лаб. вирусных гепатитов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0001-5344-5829
Лоскутова Татьяна Алексеевна — лаборант лаб. вирусных гепатитов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-1478-665X
Миронов Константин Олегович — д.м.н., рук. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0001-8207-9215
Есьман Анна Сергеевна — н.с. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-5456-7649 Дунаева Елена Алексеевна — н.с. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-4477-8506 Семененко Татьяна Анатольевна — д.м.н., профессор, академик РАЕН, рук. отдела эпидемиологии НИЦЭиМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-6686-9011
Родионова Зинаида Сергеевна — консультант организационно-методического отдела ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-0401-279X
Никитин Игорь Геннадьевич — директор НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр», Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-1699-0881
Тутельян Алексей Викторович — д.м.н., член-корреспондент РАН, зав. лаб. инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-2706-6689
Кузин Станислав Николаевич — д.м.н., профессор, зав. лаб. вирусных гепатитов ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-0616-9777
Акимкин Василий Геннадиевич — д.м.н., профессор, академик РАН, директор ЦНИИЭ, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-4228-9044.
Участие авторов. Миронов К.О., Есьман А.Е., Дунаева Е.А. — разработка методик для определения аллелей однонуклеотид-ных полиморфизмов с использованием ПЦР в режиме реального времени и пиросеквенирования. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Статья поступила в редакцию 25.02.2022; принята к публикации 22.04.2022; опубликована 30.04.2022
Information about the authors
Natalia V. VlasenkoM — researcher, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, [email protected], https://orcid.org/0000-0002-2388-1483
Nadezhda S. Churilova — junior researcher, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0001-5344-5829
Tatiana A. Loskutova — assistant, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-1478-665X
Konstantin O. Mironov — Head, Scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0001-8207-9215
Anna S. Esman — researcher, Scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-5456-7649
Hena A. Dunaeva — researcher, Scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-4477-8506
Tatiana A. Semenenko — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Epidemiology department, N.F. Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-6686-9011
Zinaida S. Rodionova — consultant, Organizational and methodological department, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-0401-279X Igor G. Nikitin — Director, National Medical Research Center "Treatment and Rehabilitation Center", Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-1699-0881
Alexei V. Tutelian — D. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences; Head, Laboratory of infections associated with the provision of medical care, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-2706-6689
Stanislav N. Kuzin — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-0616-9777
Vasily G. Akimkin — D. Sci. (Med.), Professor, Full Member of the Russian Academy of Sciences, Director, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-4228-9044
Author contribution. Mironov K.O., Esman A.S., Dunaeva E.A. — development of methods for determining the alleles of single nucle-otide polymorphisms using real-time PCR and pyrosequencing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
The article was submitted 25.02.2022; accepted for publication 22.04.2022;
published 30.04.2022
ORIGINAL RESEARCHES
Научная статья
https://doi.org/10.36233/0372-9311-236 ► Check for updates
Распространённость антител к вирусу гепатита Е у населения регионов Республики Беларусь
Давыдов В.В.1И, Жаворонок С.В.1, Рогачева Т.А.1, Новик Т.П.1, Алаторцева Г.И.2, Нестеренко Л.Н.2, Сидоров А.В.2, Лухверчик Л.Н.2, Михайлов М.И.2,3, Зверев В.В.2,4
белорусский государственный медицинский университет, Минск, Республика Беларусь; 2Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова, Москва, Россия; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 4Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Актуальность. Гепатит Е (ГЕ) является зооантропонозом. Основной резервуар вируса гепатита Е (ВГЕ) в Республике Беларусь (РБ) — домашние свиньи, что, в связи с развитой системой свиноводства, предполагает высокий риск распространения инфекции среди населения, однако реальные масштабы циркуляции вируса и закономерности эпидемиологии ГЕ в данном регионе остаются малоизученными. Цель — изучение серопревалентности ВГЕ, характеризующей эпидемический процесс ГЕ в РБ. Материалы и методы. В образцах сывороток крови (п = 2784), полученных от пациентов инфекционных отделений лечебно-профилактических учреждений (п = 1669) и практически здоровых людей (п = 1114) из разных регионов РБ, определяли активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) кинетическим методом и антитела ^ к ВГЕ методом иммуноферментного анализа.
Результаты. Частота встречаемости анти-ВГЕ ^ в группе условно здоровых людей составила 7,3% (95% ДИ 5,8-9,0). В группе пациентов с поражением печени этот показатель был достоверно выше — 11,2% (95% ДИ 9,6-12,9). Серопревалентность ВГЕ в группах условно здорового населения и пациентов с повышенным уровнем АЛТ не зависела от пола и региона проживания обследуемых лиц. Частота выявления анти-ВГЕ ^ постепенно нарастала по мере увеличения возраста, достигая пиковых значений (в среднем 15,9%) в возрастной группе старше 64 лет.
Выводы. На территории РБ происходит интенсивная циркуляция ВГЕ, при этом эпидемический процесс ГЕ в РБ носит скрытый характер. Реальное распространение серомаркеров ВГЕ среди населения РБ превосходит частоту диагностированных случаев заболевания, что отражает отсутствие настороженности медицинского персонала в отношении ГЕ и указывает на субклиническое течение заболевания у большинства пациентов.
Ключевые слова: гепатит Е, IgG, вирус гепатита Е, сероэпидемиология
Этическое утверждение. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом БГМУ (протокол № 8 от 26.04.2016).
Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках Межгосударственной программы инновационного сотрудничества государств — участников СНГ на период до 2020 года при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ (уникальный идентификатор проекта RFMEFI61319X0091) и ГКНТ РБ.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Давыдов В.В., Жаворонок С.В., Рогачева Т.А., Новик Т.П., Алаторцева Г.И., Нестеренко Л.Н., Сидоров А.В., Лухверчик Л.Н., Михайлов М.И., Зверев В.В. Распространённость антител к вирусу гепатита Е у населения регионов Республики Беларусь. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022;99(2):160-171.
00!: https://doi.org/10.36233/0372-9311-236
© Коллектив авторов, 2022
