CC BY
78
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ BIOLOGICAL SCIENCES
УДК 618.19-006.6-099:612.015 DOI 10.23683/0321-3005-2018-1-112-123
ОЦЕНКА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКОМ ПЕДЖЕТА
© 2018 г. И.А. Горошинская1, И.В. Нескубина1, Е.И. Сурикова1, Л.А. Немашкалова1, Е.В. Шалашная1, П.С. Качесова1, М.И. Верескунова1, Я.В. Светицкая1, Р.Г. Луганская1, Е.С. Босенко1, О.В. Мхитарьян1, Е.И. Триндафилиди1, О.В. Быкадорова1, М.Н. Дурицкий1, О.И. Кит1
1 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
ASSESSMENT OF ENDOGENOUS INTOXICATION AND INDICATORS OF FREE RADICAL OXIDATION IN PATIENTS WITH BREAST CANCER AND PAGET'S CANCER
I.A. Goroshinskaya1, I.V. Neskubina1, E.I. Surikova1, L.A. Nemashkalova1, E.V. Shalashnaya1, P.S. Kachesova1, M.I. Vereskunova1, Ja.V. Svetickaya1, R.G. Luganskaya1, E.S. Bosenko1, O.V. Mhitar'jan1, E.I. Trindafilidi1, O.V. Bykadorova1, M.N. Duritskiy1, O.I. Kit1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Горошинская Ирина Александровна - доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: neskubina. irina@mail. ru
Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Немашкалова Людмила Анатольевна - научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Irina A. Goroshinskaya - Doctor of Biological Sciences, Professor, Main Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Irina V. Neskubina - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogen-esis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: neskubina. irina@mail. ru
Ekaterina I. Surikova - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Patho-genesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: sun-sur2000@mail. ru
Ljudmila A. Nemashkalova - Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Шалашная Елена Владимировна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Качесова Полина Сергеевна - научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Верескунова Марина Ильинична - кандидат медицинских наук, врач-онколог, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Светицкая Яна Владимировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение противоопухолевой лекарственной терапии № 2, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Луганская Роза Генриковна - кандидат медицинских наук, хирург-онколог, отделение опухолей кожи, костей, мягких тканей и молочной железы № 1, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Босенко Екатерина Сергеевна - кандидат медицинских наук, хирург-онколог, отделение опухолей кожи, костей, мягких тканей и молочной железы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Мхитарьян Ольга Викторовна - кандидат медицинских наук, врач-онколог, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Триндафилиди Елена Ивановна - врач функциональной диагностики, консультативно-диагностическое отделение, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Быкадорова Оксана Владимировна - врач функциональной диагностики, консультативно-диагностическое отделение, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Дурицкий Максим Николаевич - заведующий консультативно-диагностическим отделением, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Elena V. Shalashnaya - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rni-oi. biochem@gmail. com
Polina S. Kachesova - Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Marina I. Vereskunova - Candidate of Medicine, Oncologist, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Jana V. Svetickaya - Candidate of Medicine, Researcher, Department of Antitumor Drug Therapy No. 2, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Roza G. Luganskaya - Candidate of Medicine, Surgery-Oncologist, Department of Skin, Bone, Soft Tissue and Breast Tumors No. 1, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Ekaterina S. Bosenko - Candidate of Medicine, Surgery-Oncologist, Department of Skin, Bone, Soft Tissue and Breast Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: silverokate@gmail. com
Ol'ga V. Mhitar'jan - Candidate of Medicine, Oncologist, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Elena I. Trindafilidi - Physician of Functional Diagnostics, Consultative and Diagnostic Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Oksana V. Bykadorova - Physician of Functional Diagnostics, Consultative and Diagnostic Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Maksim N. Duritskiy - Head of Consultative and Diagnostic Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: Duritskimaxim75@mail. ru
Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
Синдром эндогенной интоксикации относят к числу наиболее распространенных в практике клинической онкологии. Проявления эндотоксикоза у онкологических больных являются многокомпонентными и находящимися во взаимосвязи со свободнорадикальными окислительными процессами.
Цель исследования - сравнительная оценка эндогенной интоксикации и некоторых показателей свободноради-кального окисления у больных раком молочной железы (РМЖ) и раком Педжета. Установлено, что у больных РМЖ наряду со снижением общей концентрации альбумина происходят значительные изменения его функциональных характеристик, а у больных раком Педжета отмечается лишь небольшое снижение функциональной активности альбумина. При РМЖ выявлены более значительные, чем при раке Педжета, изменения в системе производных оксида азота, проявляющиеся в большем увеличении уровня пероксинитрита, тенденции к увеличению нитрозоглута-тиона и коэффициента соотношения между уровнем пероксинитрита и формами депонирования оксида азота. У больных РМЖ наблюдалось почти двукратное снижение интенсивности хемилюминесценции и активности церуло-плазмина, в то время как при раке Педжета имело место увеличение оксидазной активности церулоплазмина при отсутствии статистически значимого изменения интенсивности хемилюминесценции. Полученные результаты согласуются с клинически более благоприятным течением процесса у больных раком Педжета по сравнению с больными РМЖ. Обсуждается возможная последовательность событий при увеличении распространенности злокачественного поражения молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, рак Педжета, эндогенная интоксикация, альбумин, молекулы средней массы, производные оксида азота, хемилюминесценция крови, церулоплазмин.
Syndrome of endogenous intoxication is among the most common syndromes in the practice of clinical oncology. Manifestations of endotoxemia in patients with cancer are multicomponent and are in interrelation with the free radical oxidative processes.
The aim of the study was a comparative evaluation of endogenous intoxication and some indicators offree radical oxidation in patients with breast cancer and Paget's cancer. It has been established that in patients with breast cancer, along with a decrease in the total albumin concentration, there are significant changes in its functional characteristics, while in patients with Paget's cancer there is only a slight decrease in the functional activity of albumin. With breast cancer, there were more significant changes in the system of nitric oxide derivatives, manifested in a greater increase (than with Paget's cancer) in the level of peroxynitrite, a trend towards an increase in nitrosoglutathione as well as in a ratio of the level of peroxynitrite and the forms of nitrogen oxide deposition. In patients with breast cancer, an almost twofold decrease in the intensity of chemilu-minescence and ceruloplasmin activity was observed, while in Paget's cancer there was an increase in the oxidase activity of ceruloplasmin in the absence of a statistically significant change in the intensity of chemiluminescence. The results are consistent with the clinically more favorable course of the process in patients with Paget's cancer compared with patients with breast cancer. The possible sequence of events with increasing prevalence of malignant lesions of the breast is discussed.
Keywords: breast cancer, Paget's cancer, endogenous intoxication, albumin, middle-weight molecules, nitric oxide derivatives, chemiluminescence of blood, ceruloplasmin.
Злокачественный рост сопровождается изменениями жизненно важных функций организма и полиорганной недостаточностью, в том числе в связи с развитием синдрома эндогенной интоксикации [1-4], который относят к числу наиболее распространенных в клинической практике осложнений; его проявления не имеют специфических признаков и наблюдаются при самых различных, этиологически и патологически нетождественных состояниях. Его основа - дисбаланс системы гомеостаза, в результате которого в тяжелых случаях формируется синдром полиорганной недостаточности [5].
Практически при любой патологии и любом неблагоприятном (стрессовом) воздействии на организм активируются процессы свободнорадикально-го окисления, что приводит к накоплению токсических веществ, которые относят к эндотоксинам. Повышение в сыворотке крови содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также увеличение активности ферментов детокси-
кации активных форм кислорода являются неспецифическими тестами эндотоксикоза [6]. Показано, что продукты распада липидов (альдегиды, диаль-дегиды, эпоксиды) оказывают повреждающее действие на различные структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты и являются, следовательно, эн-допатогенами. Перекисное повреждение белковых веществ приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе молекул средней массы (МСМ) [7, 8].
Свободные радикалы (и, в частности, оксид азота и его производные) рассматриваются в качестве ключевых факторов патогенеза опухолевой болезни [9]. Показаны роль оксида азота в промоции канцерогенеза, процессах апоптоза, зависимость его уровня от эффективности лечения [10, 11]. Пероксинит-рит, точнее, пероксинитрит-анион (ОКОО), образуется в результате реакции супероксидного анион-радикала (О2) с оксидом азота и выступает в качестве чрезвычайно токсического соединения. Обла-
дая гораздо большей реакционной способностью, чем оксид азота и супероксидный радикал, перок-синитрит участвует в инициации ПОЛ, окислении биологических тиолов, способствует модификации белков и окислительному повреждению клетки, является сильным ДНК-расщепляющим агентом и тем самым может рассматриваться как один из важнейших факторов канцерогенеза [12]. Такие производные оксида азота, как нитрозоглутатион (ЫО-глутатион) и нитротирозин (ЫО-тирозин), выполняют функцию его депонирования; 5-нитро-зотиолы рассматриваются как основные переносчики оксида азота от клеток-доноров к клеткам-мишеням его действия [13]. В отличие от оксида азота, живущего доли секунды, время полупревращения 5-нитрозоглутатиона составляет 10 ч, а 5-нитрозоцистеина - более 90 мин [14]. Кроме того, S-нитрозотиолы, прежде всего ЫО-глутатион и содержащие глутатион динитрозольные комплексы железа, обладают выраженной антиоксидантной способностью, тем самым обеспечивая защиту от перокси-нитрита и играя решающую роль для выживания клетки в условиях окислительного стресса [15].
Одним из наиболее чувствительных методов изучения ПОЛ является перекись водорода - лю-минолзависимая хемилюминесценция (ХЛ) плазмы крови, позволяющая косвенным образом судить об уровне свободных радикалов, прежде всего гидрок-сильного радикала и супероксид-анион радикала, а также об интенсивности взаимодействия активных форм кислорода со свободными радикалами липи-дов [16]. Основным белком плазмы крови, обладающим антиоксидантными свойствами, является церулоплазмин (ЦП) - полифункциональный ингибитор большого количества свободных радикалов, в том числе супероксидного и гидроксильного [17].
Особо остро проблема эндотоксикоза стоит перед онкологами, так как существующая хроническая опухолевая интоксикация усугубляется противоопухолевым лечением, что вызывает порочный круг для организма онкологического больного. Различная степень выраженности эндогенной интоксикации при опухолевой болезни может обусловливаться изменением обмена белков и других соединений, усилением катаболических процессов и состоянием биомембран на фоне нарушения органов детоксикации и экскреции, накоплением в крови и тканевых депо метаболитов и токсинов [5]. Комплексная диагностика состояния системы эндогенной интоксикации у онкологических больных позволяет оценить функционирование органов и систем детоксикации и своевременно скорректировать их работу на всех этапах обследования и противоопухолевого лечения. Кроме того, степень вы-
раженности метаболических нарушений позволяет судить о тяжести основного заболевания и прогнозировать до некоторой степени его исход.
В последние годы наблюдается неуклонный рост числа заболевших раком молочной железы (РМЖ). Ему принадлежит первое место среди всех злокачественных заболеваний у женщин. Это заболевание отличается гетерогенностью и особенностями развития различных молекулярно-биологических подтипов, что фактически не позволяет рассматривать его как единообразное заболевание [18, 19]; 2/3 опухолей являются гормонозави-симыми и относятся к люминальным, а подтипы отличаются друг от друга клинико-морфологически и молекулярно-генетически [20]. Среди различных клинических проявлений РМЖ встречается своеобразная форма менее чем в 5 % случаев, которая обычно внешне протекает в виде заболеваний соска и ареолы - рака Педжета. Это внутрипротоковый эпидермотропный РМЖ, возникающий в устье выводных млечных протоков сосков [21]. Несмотря на редкую встречаемость, актуальность изучения рака Педжета сохраняется.
Для диагностики эндогенной интоксикации традиционно используют два подхода (клинический и лабораторный), дополняющих друг друга. Поскольку клиническая оценка эндотоксикоза не лишена субъективности и сопряжена с опытом и знаниями врача, большое значение в его диагностике придается лабораторным исследованиям. Важным также является понимание метаболических основ развития эндотоксикоза. В этой связи наряду с биохимическими показателями эндотоксикоза мы исследовали уровень производных оксида азота, интенсивность ХЛ и активность ЦП, учитывая их значимость как показателей свободнорадикальных процессов при онкопатологии.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка эндогенной интоксикации и некоторых показателей свободнорадикального окисления у больных РМЖ и раком Педжета.
Материалы и методы
Показатели эндогенной интоксикации были исследованы в крови у 40 онкологических больных с опухолями молочной железы: РМЖ (III - -
24 чел., рак Педжета молочной железы (11А - ШВ st) -16 чел. Все больные проходили лечение и монито-рирование в стационаре ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. Одновременно было обследовано 20 относительно здоровых женщин без онкопатоло-гии, сопоставимых по возрасту с обследованными больными.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Для оценки уровня эндогенной интоксикации у больных исследовали содержание МСМ и функциональные свойства альбумина. Содержание МСМ в плазме крови определяли по модифицированному методу Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984) при двух длинах волн - 254 и 280 нм; общую концентрацию альбумина (ОКА) - унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов «Ольвекс Диагностикум», Санкт-Петербург; эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), т.е. его транспортную функцию, - модифицированным методом с использованием конго красного. О степени сорбции токсических лигандов (резервной связывающей способности альбумина (ССА), соответствующей отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей) судили по отношению ЭКА/ОКА-100 %. Баланс между накоплением в плазме крови и связыванием токсических лигандов оценивали с помощью коэффициента интоксикации (КИ), который рассчитывали по формуле КИ = (МСМ254/ЭКА)-1000 [22].
Для суждения о состоянии окислительного метаболизма был исследован ряд показателей, характеризующих интенсивность ПОЛ, уровень производных оксида азота и функционирование антиок-сидантной системы плазмы крови, в которой оценивали светосумму быстрой вспышки перекись-индуцированной люминолзависимой ХЛ, отражающей содержание в системе супероксид-анион-
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
радикала и гидроксильного радикала [23]. Светосумму ХЛ регистрировали в течение 6 с и выражали в имп. за 6 с. Состояние антиокислительной системы плазмы крови оценивали по активности белкового антиоксиданта плазмы ЦП. Определяли его оксидазную активность колориметрическим методом [24], основанным на окислении парафенилен-диамина ЦП. Для оценки системы оксида азота исследовали уровень пероксинитрита и продуктов его взаимодействия с тиолами, содержание нитрозоглу-татиона и нитротирозина в плазме крови, которые определяли спектрофотометрически на спектро-флюориметре «Флюорат-02-панорама» при следующих длинах волн: пероксинитрит - 302 нм, NO-глутатион - 338, NO-тирозин - 438. Содержание производных оксида азота рассчитывали с использованием молярных коэффициентов экстинции [25].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ STATISTrcA 6.0 по t-критерию Стьюдента для двух независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 или имеющими тенденцию к статистической значимости при 0,05<р<0,1.
Результаты и обсуждение
Показатели эндогенной интоксикации, полученные у больных РМЖ и раком Педжета, представлены в табл. 1.
Таблица 1
Показатели эндогенной интоксикации у больных РМЖ и раком Педжета / Indices of endogenous intoxication in patients with breast cancer and Paget's cancer
Группа Альбумин МСМ, усл. ед. Длина волны, нм КИ
ОКА, г/л ЭКА, г/л ССА 254 280
Доноры, n=20 45,33±0,77 43,01±1,1 94,8±2,014 0,279±0,004 0,206±0,005 6,56±0,243
Больные РМЖ, n =24 25,12±0,69 р<0,001 11,34±1,15 р<0,001 46,02±4,68 р<0,001 0,263±0,012 р>0,1 0,131±0,010 р<0,001 26,45±3,57 р<0,001
Больные раком Педжета, n =16 41,56±2,05 0,05<р<0,1 р1=0,000000 32,87±3,33 р<0,01 Р1<0,00001 78,1±4,5 р<0,01 Р1<0,0001 0,298±0,021 Р>0,1 Р1>0,1 0,219±0,013 р>0,1 Р1<0,0001 10,1±1,7 р<0,05 р1<0,001
Примечание. Значимость различий: р - по сравнению с донорами; р1 - между РМЖ и раком Педжета.
В плазме крови больных РМЖ содержание альбумина было статистически значимо ниже (на 43,5 %), чем в группе условно здоровых людей, ЭКА был снижен на 71,9 %, ССА - на 46,9. При оценке уровня эндотоксинов выявили, что уровень МСМ254 статистически значимо не отличался от значений в
группе условно здоровых женщин, тогда как уровень среднемолекулярных пептидов (СМП или МСМ280) был статистически значимо снижен на 35,5 %. Снижение функциональной активности альбумина при стабильном уровне токсинов привело к повышению вычисляемого КИ в 3,8 раза.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
У больных раком Педжета наблюдалась тенденция к снижению ОКА в плазме крови на 8,3 % по сравнению с содержанием альбумина у женщин без онкопатологии. При этом отмечено статистически значимое снижение ЭКА и ССА на 23,6 и 17,6 % соответственно по сравнению с уровнем у здоровых людей. Содержание обеих фракций МСМ (МСМ254 и МСМ280) не отличалось от значений в группе здоровых женщин. При этом КИ статистически значимо повысился на 45,5 %, что связано, прежде всего, с изменением функционального состояния молекулы альбумина.
Все показатели, отражающие состояние молекулы альбумина, у больных раком Педжета были выше, чем у больных РМЖ, с высокой степенью статистической значимости (р от 0,0001 до 0,000000): ОКА - на 65,4 %, ЭКА - на 189,9, ССА -на 69,7. Уровень СМП был выше на 67,2 %, а КИ
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
ниже на 61,8 по сравнению со значениями при РМЖ. Таким образом, у больных раком Педжета степень выраженности эндогенной интоксикации не столь значительна, как у больных РМЖ. При этом в обеих группах больных развитие эндотокси-коза обусловлено снижением функциональной активности молекулы альбумина, поскольку нарастания токсинов не происходит.
Так как между развитием синдрома эндогенной интоксикации и нарушением процессов свободно-радикального окисления наблюдается несомненная связь, наряду с изучением показателей эндотокси-коза нами сопоставлены также некоторые показатели, характеризующие окислительный статус крови у больных РМЖ и раком Педжета.
В табл. 2 представлены уровень производных оксида азота, интенсивность ХЛ и оксидазная активность ЦП.
Таблица 2
Показатели свободнорадикальных процессов у больных РМЖ и раком Педжета / Indices of free radical processes in patients with breast cancer and Paget's cancer
Группа Пероксинитрит, нмоль/мг белка NO-глутатион, нмоль/мг белка NO-тирозин, нмоль/мг белка ХЛ, имп. за 6 с ЦП, мкм/л
Доноры, n=17-20 78,11±2,25 28,19+1,12 5,46+0,28 2901,6±155,5 0,995+0,054
Больные РМЖ, n =24 129,75±10,7 р<0,0001 36,07±4,33 0,05<р<0,1 5,06±0,7 Р>0,1 1611,8±208,0 р<0,0001 0,504±0,066 р<0,00001
Больные раком Педжета, n =16 109,03±10,83 р<0,01 31,93±3,84 Р>0,1 6,36±1,04 Р>0,1 4840,2±1803,0 p>0,1 0,05<р1<0,1 1,579±0,188 р<0,01 Р1<0,0001
Примечание. Значимость различий: р - по сравнению с донорами; р1 - между РМЖ и раком Педжета.
У больных РМЖ наблюдались увеличение уровня пероксинитрита на 66,1 и тенденция к росту NO-глутатиона на 28 % по сравнению со значениями у женщин без онкопатологии. У больных раком Педжета уровень пероксинитрита был увеличен лишь на 39,6 %, а содержание ЫО-глутатиона значимо не отличалось от уровня у доноров. Содержание ЫО-тирозина не изменялось в обеих группах больных.
Для объективизации наблюдаемых различий в системе производных оксида азота мы подсчитали коэффициент соотношения между уровнем перок-синитрита и суммой ЫО-глутатиона и N0-тирозина, которые можно рассматривать в качестве форм депонирования оксида азота. В группе доноров этот коэффициент составил 2,651, в плазме крови больных РМЖ — 3,155, а у больных раком Педжета - 2,845, что свидетельствует о более вы-
раженном нарушении в функционировании системы оксида азота у больных РМЖ по сравнению с больными раком Педжета.
Существенные различия были выявлены между больными РМЖ и раком Педжета при оценке уровня ХЛ и активности ЦП в плазме крови. У больных РМЖ наблюдалось снижение интенсивности ХЛ на 44,5 %, активности ЦП - на 49,3.
У больных раком Педжета наблюдалось увеличение оксидазной активности ЦП на 58,7 %, в то время как изменение интенсивности ХЛ не было статистически значимым. Однако следует отметить, что по интенсивности ХЛ группа больных оказалась крайне неоднородной, о чем свидетельствовала величина ошибки, достигшая 37 % от среднего значения. В этой группе у больных Д. и В. отмечены низкие величины интенсивности ХЛ -763 и 1802 имп. за 6 с соответственно, у больных
Ш. и Щ. - самые высокие величины данного показателя - 30743,5 и 14170 имп. за 6 с. У остальных больных величина интенсивности ХЛ колебалась вокруг значений, характерных для людей без онко-патологии. Больным Д. и В., единственным в группе, поставлена III стадия заболевания, у больной В. обнаружена опухолевая форма рака Педжета, а у больной Д. клиническое проявление заболевания протекало на фоне искусственного прерывания беременности и связанной с этим значительной гормональной перестройки.
В исследованиях, проведенных нами ранее у 65 обследованных больных местнораспространен-ным и генерализованным РМЖ, было выявлено снижение интенсивности ХЛ плазмы крови, степень выраженности которого увеличивалась по мере роста распространенности опухолевого процесса [26]. Этот показатель оказался прогностически значимым для оценки как распространенности процесса, так и эффективности лечения больных РМЖ [27, 28]. Результаты исследования интенсивности ХЛ в крови больных раком Педжета позволяют предположить, что и при данном виде поражения молочной железы более низкий уровень ХЛ выявляется у больных с большей распространенностью злокачественного процесса. Следует отметить, что из 16 обследованных нами больных раком Педжета у 9 женщин, прошедших комплексное лечение (химиотерапия и операция), наблюдалась полная нормализация интенсивности ХЛ, в то время как у 7 больных, не получивших предоперационную химиотерапию, - превышение данного показателя в среднем по группе на 64,1 %, а также более высокая активность ЦП (на 66,7 выше, чем после комплексного лечения).
Таким образом, в ходе анализа полученных данных у больных с РМЖ и раком Педжета были выявлены различия в степени выраженности эндогенной интоксикации. Несомненно, разбалансировка в показателях, отражающих состояние эндогенной интоксикации, присутствует в обеих группах больных, но более тяжелые проявления эндотоксикоза со значительной потерей самого альбумина отмечаются при РМЖ, и напротив, несколько легче эндогенная интоксикация проявляется у больных со злокачественным поражением соска. При раке Пе-джета наблюдается лишь тенденция к снижению общего содержания альбумина и его уровень остается на 65,4 % выше, чем у больных РМЖ, а снижение ЭКА, ответственной за функционирование альбумина в качестве основного транспортного белка крови, в 3 раза меньше по сравнению с РМЖ. Большую выраженность эндотоксикоза при РМЖ отражает КИ, который в 2,6 раза выше, чем при раке Педжета.
Наблюдаемое у больных РМЖ изменение функциональных характеристик альбумина наряду со снижением его концентрации в крови происходит не за счет загрузки токсинами, так как, по нашим данным, содержание МСМ254 не возрастает. Полагаем, что зафиксированный низкий уровень токсинов при РМЖ может быть связан с патофизиологическими особенностями хронического течения опухолевой болезни [29] и, следовательно, с адаптацией метаболических процессов, что позволяет постепенно перестроить работу детоксикационных путей. В данном случае, возможно, это связано с особенными свойствами РМЖ - гормонозависимой опухоли, развитие которой сопровождается гормональным дисбалансом [30]. Это согласуется с выявленным снижением МСМ при 280 нм, поскольку на этой длине волны определяются ароматические аминокислоты, входящие в состав регуляторных пептидов, к которым относятся медиаторы и гормоны, в том числе нейротензины, нейрокинины, вазоактивный интестинальный пептид, соматоста-тин, соматомедин, вещество Р, эндорфины, энкефа-лины и другие биологически активные вещества, играющие важную роль в обеспечении гомеостаза и патогенезе различных заболеваний.
Следует отметить, что ранее в наших работах чаще наблюдали нарастание токсинов при опухолевом процессе, но при других морфологических характеристиках и локализациях опухоли, в частности у онкогинекологических и онкоурологиче-ских больных [3, 31]; поэтому считаем, что однозначной зависимости или схемы опухоль - накопление токсинов при опухолевом процессе и интоксикации нет.
Анализируя показатели, характеризующие функциональное состояние альбумина в целом, полагаем, что в данном случае при РМЖ имеют место как закрытие сайтов связывания за счет конформаци-онных изменений молекулы альбумина в результате его окислительной модификации под воздействием активных форм кислорода и азота [32], так и количественное снижение этого белка, осуществляющего функцию детоксикации в организме.
С большей выраженностью синдрома эндогенной интоксикации при РМЖ согласуются более значительные изменения в системе производных оксида азота. Увеличение уровня пероксинитрита при РМЖ было существенно выше, чем при раке Педжета, и лишь при РМЖ наблюдали тенденцию к увеличению ЫО-глутатиона и коэффициента соотношения между уровнем пероксинитрита и формами депонирования оксида азота. Что касается полученных нами данных по уровню кислородных радикалов, то наблюдаемое у части больных раком Педжета увеличение интенсивности ХЛ, сопро-
вождаемое значимым увеличением оксидазной активности ЦП, является достаточно характерной для злокачественного роста картиной, наблюдаемой нами при многих других локализациях (онкогине-кологических, урологических) опухолевого процесса [33, 34]. Однако по мере прогрессирования заболевания ситуация может меняться. Снижение интенсивности ХЛ, свидетельствующее о падении уровня свободных радикалов при прогрессирова-нии заболевания, наблюдали при мониторинге больных РМЖ, раке яичников, у больных раком шейки матки при генерализации процесса, у больных неходжкинскими лимфомами с обширным поражением вовлеченных в процесс лимфоузлов [35]. Действие оксида азота на клетки зависит от соотношения внутриклеточных концентраций N0 и радикалов кислорода. По данным литературы, при низком уровне супероксидного радикала N0 вступает в реакцию с 0N00 , что способствует появлению новых активных интермедиатов и последующему синтезу нитрозотиолов, что, по-видимому, и происходит при увеличении распространенности РМЖ. При низком уровне 02 оксид азота вызывает индукцию белков, препятствующих апоптозу, и инактивацию каспазы 3 - одного из ключевых элементов системы, осуществляющих апоптоз [36]. В результате при выявленном у больных РМЖ сниженном уровне свободных радикалов кислорода и достаточно высоком содержании продуктов оксида азота создаются условия для дальнейшего торможения апоптоза раковых клеток, низкий уровень которого является одной из характерных особенностей злокачественной патологии.
Анализ полученных нами результатов и данных литературы позволяет предположить следующую последовательность изменения биохимических показателей у больных со злокачественным поражением молочной железы по мере прогрессирования заболевания. На начальных стадиях развития в организме опухолевого процесса, когда включаются защитные механизмы, наблюдается интенсификация ПОЛ, что, возможно, приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов (для компенсации ПОЛ), повышается образование пероксинитри-та, относящегося к одному из наиболее агрессивных участников свободнорадикальных процессов, снижается ненасыщенность липидов с последующими структурными нарушениями мембран. При наличии сформировавшейся опухоли ПОЛ еще идет, ограничивая рост и распространение процесса. Однако прогрессирующие нарушения в системе оксида азота способствуют ослаблению апоптоза злокачественных клеток и дальнейшему развитию опухолевой болезни. При генерализации, вследствие ослабления или прекращения функционирования меха-
низмов противоопухолевой защиты, под влиянием растущей опухоли и патологически высокой активности антиоксидантных ферментов уменьшается активность ПОЛ с увеличением в результате этого ненасыщенности липидов, что проявляется в увеличении суммарного количества двойных связей [37] и нарушении структурно-функциональных свойств мембран. Это согласуется со снижением интенсивности ХЛ, свидетельствующим о падении уровня свободных радикалов при прогрессировании заболевания, а также с усугублением синдрома эндотокси-коза при увеличении распространенности злокачественного процесса.
Полученные нами результаты о степени выраженности и направленности изменений показателей свободнорадикального окисления и уровне эндо-токсикоза согласуются с клинической картиной -более благоприятное течение процесса у больных раком Педжета по сравнению с больными РМЖ.
Функциональная нестабильность молекулы альбумина, возможность его окислительной модификации в результате нарушения при онкологическом процессе окислительно-восстановительного статуса, а также уменьшение количества этого белка, приводящие к снижению детоксикационной емкости крови, являются определенными факторами риска для пациента, так как в стандарты лечения опухолевой болезни входят оперативное лечение и проведение противоопухолевого лечения, подразумевающие дополнительную интоксикационную нагрузку на организм больного в целом.
Литература
1. Педдер В.В., Набока М.В., Косенок В.К., Геру-нова Л.К., Бойко Т.В., Симонова И.А., Сизых Ю.А., Дурина Д.С., Мироненко В.Н., Попов С.П. О возможности коррекции синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных с применением комплекса физических и физикохимических факторов // Омский науч. вестн. 2012. № 1 (108). С. 120-125.
2. Латипова Д.Х., Проценко С.А., Новик А.В., Семенова А.И., Неведомская Н.Н., Котова З.С., Комаров Ю.И., Абрамовский С.В., Ахаева З.Ю., Семигла-зова Т.Ю. Место эфферентной терапии в лечении солидных опухолей // Вопросы онкологии. 2015. № 2. С. 174-179.
3. Горошинская И.А., Нескубина И.В., Неродо Г.А., Меньшенина А.П., Гуськова Е.А., Качесова П.С., Немашкалова Л.А., Сурикова Е.И., Шалашная Е.В. Уровень эндогенной интоксикации у онкогинекологи-ческих больных // Клин. лаб. диагностика. 2016. Т. 61, № 5. С. 279-282.
4. Горошинская И.А., Нескубина И.В., Владимирова Л.Ю., Тихановская Н.М., Снежко И.В., Матвеев ИА., Немашкалова Л.А., Сторожакова А.Э. Состояние
системы эндотоксикоза при лимфопролиферативных заболеваниях // Междунар. журн. прикл. и фундам. исследований. 2016. № 3, ч. 4. С. 560-564.
5. Маржохова А.Р. Показатели синдрома интоксикации у больных рожей : дис. ... канд. мед. наук. Нальчик, 2015. 172 с.
6. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях (лекция) // Клин. лаб. диагностика. 2010. № 6. С. 28-44.
7. Юдакова О.В., Григорьев Е.В. Интенсивность ПОЛ и АОА, уровень молекул средней массы как показателя эндогенной интоксикации при распространенном перитоните // Клин. лаб. диагностика. 2004. № 10. С. 20-22.
8. Юрьева Э.А., Сухорукое В.С., Царегородцев А.Д., Воздвиженская Е.С., Харабадзе М.Н., Новикова Н.Н., Ковальчук М.В. Изменение белковых молекул при эндогенной интоксикации организма как фактор риска хронических обменных болезней // Молекулярная медицина. 2013. № 3. С. 45-52.
9. Ray G., Husain S.A. Oxidants, antioxidants and carcinogenesis // Indian J. Exp. Biology. 2002. Vol. 40, № 11. P. 1213-1232.
10. Kolb I.P. Mechanisms involved in the pro- and antiapoptotic role of NO in human leukemia // Leukemia. 2000. Vol. 14, № 9. P. 1685-1694.
11. Su-Ying Q., Zhao-Xiong X., Yan-Min C. Изменения оксида азота, эндотелинов и супероксиддисмута-зы в крови больных гемобластозами // China J. Cancer Prev. and Treat. 2002. Vol. 9, № 5. P. 459-461.
12. Маеда Х., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. С. 1007-1019.
13. Vanin A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands as a «working form» of endogenous nitric oxide // Nitric Oxide. 2016. Vol. 54. Р. 15-29.
14. Степуро А.И., Пилецкая Т.П., Степуро И.И. Роль тиольной формы тиамина в обмене оксида азота // Биохимия. 2005. Т. 70, вып. 3. С. 416-429.
15. Шумаев К.Б., Губкин АА., Губкина СА., Гуд ков Л.Л., Свиряева И.В., Тимошин АА., Топунов А.Ф., Ванин А.Ф., Рууге Э.К Взаимодействие динитрозильных комплексов железа с интермедиатами окислительного стресса // Биофизика. 2006. Т. 51, вып. 3. С. 472-477.
16. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Успехи биол. химии. 2009. Т. 49. С. 341-388.
17. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. 556 с.
18. Семиглазов В.Ф., Мерабишвили В.М., Семигла-зов В.В., Комяхов А.В., Демин Е.В., Атрощенко А.В., Харитонов М.В. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2017. Т. 63, № 3. С. 375-384.
19. Кит О.И., Шатова Ю.С., Тодоров С.С., Гудц-кова Т.Н. Частота встречаемости различных молеку-лярно-биологических подтипов рака молочной железы в зависимости от репродуктивного статуса // Рос. онкол. журн. 2014. Т. 19, № 5. С. 24-27.
20. Кит О.И., Шатова Ю.С., Тодоров С.С., Лису-тин А.Э., Гудцкова Т.Н., Кечеджиева Э.Э. Гетерогенность люминального рака молочной железы у женщин с различным репродуктивным статусом // Рос. онкол. журн. 2014. Т. 19, № 6. С. 14-17.
21. Никитина Е.А., Нечушкин М.И., Триголосов А.В., Вишневская Я.В. Рак Педжета молочной железы (обзор литературы) // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. Т. 12, № 4. С. 37-46.
22. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычнико-ва Е.В., Николаева Н.Ю., Смирнова С.В., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клин. лаб. диагностика. 2003. № 10. С. 52-53.
23. Шестаков ВА, Бойчевская Н.О., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии перекиси водорода // Вопр. мед. химии. 1979. Т. 25, вып. 2. С. 132-137.
24. Камышников В.С. Методы клинических лабораторных исследований. 6-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 736 с.
25. Лобышева И.И., Сереженков В.А., Ванин А.Ф. Взаимодействие динитрозильных тиолсодержащих комплексов железа с пероксинитритом и перекисью водорода in vitro // Биохимия. 1999. Т. 64, вып. 2. С. 194-200.
26. Горошинская И.А., Владимирова Л.Ю., Шалашная Е.В., Немашкалова Л. А. Исследование показателей свободнорадикальных процессов и состояния мембран у больных раком молочной железы // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. 2004. № 4. С. 46-51.
27. Патент RU № 2241987. Способ определения распространенности патологического процесса при онкологических заболеваниях / Ю.С. Сидоренко, И.А. Горошинская, Л.Ю. Владимирова, И.В. Нескубина, Л.А. Немашкалова, Е.В. Шалашная. Опубл. 10.12.2004. Бюл. № 34.
28. Патент RU № 2254576. Способ прогнозирования эффективности лечения больных раком молочной железы III - IV стадий / Ю.С. Сидоренко, И.А. Горошинская, Л.Ю. Владимирова, Е.В. Шалашная, Л.А. Немашкалова. Опубл. 20.06.2005 г. Бюл. № 17.
29. Берзин С.А. Биологический смысл канцерогенеза // Вестн. уральской мед. акад. науки. 2010. № 1. С. 84-88.
30. Кит О.И., Франциянц Е.М., Ващенко Л.Н., Шатова Ю.С., Владимирова Л.Ю., Новикова И.А., Бандовкина В.А., Хугаева А.Н., Токмаков В.В., Ве-рескунова М.И. Локальный гормональный фон опухоли и перифокальной зоны у больных в постменопаузе при различных биотипах рака молочной железы // Современные проблемы науки и образования. 2016.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
№ 3. С. 5. URL: https://www.science-education.ru/ru/ article/view?id=24403 (дата обращения: 02.06.2017).
31. Горошинская И.А., Шевченко А.Н., Ушакова Н.Д., Филатова Е.В., Немашкалова ЛА., Дурицкий М.Н. Оценка эндогенной интоксикации и уровня белков острой фазы у онкоурологических больных в зависимости от течения заболевания // Клин. лаб. диагностика. 2017. Т. 62, № 11. С. 666-671.
32. Копытова Т.В., Коткова Е.В., Добротина Н.А. Окислительная модификация альбумина сыворотки крови человека при воспалительных заболеваниях кожи // Вестн. Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского. 2014. № 3 (1). С. 65-69.
33. Горошинская ИА., Неродо Г.А., Сурикова Е.И., Ка-чесова П.С., Внуков В.В., Шалашная Е.В., Нескубина И.В., Немашкалова ЛА., Максимова НА., Сергеева М.М. Интенсивность хемилюминесценции, состояние антиок-сидантной системы и окислительная модификация белков плазмы крови при развитии рецидива рака яичников // Сиб. онкол. журн. 2013. Т. 26, № 4 (58). С. 45-49.
34. Горошинская И.А., Шевченко А.Н., Филатова Е.В., Качесова П.С., Немашкалова Л.А., Чудилова А.В. Влияние внутрипузырной химиотерапии, модифицированной сканирующим электромагнитным полем, на уровень эндотоксикоза и окислительные процессы в крови больных раком мочевого пузыря // Рос. онкол. журн. 2017. Т. 22, № 3. С. 142-148.
35. Горошинская И.А., Голотина Л.Ю., Владимирова Л.Ю., Снежко И.В., Шалашная Е.В., Немашкалова Л.А., Нескубина И.А., Качесова П.С. Прогностическое значение показателей состояния мембран и свободнорадикальных процессов в крови онкологических больных // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск. 2005. С. 27-30.
36. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. Т. 67, вып. 3. С. 339-352.
37. Корман Д.Б., Потапов С.Л. Рак молочной железы и ненасыщенность липидов крови // Вопросы онкологии. 1997. Т. 43, № 2. С. 164-170.
References
1. Pedder V.V., Naboka M.V., Kosenok V.K., Gerunova L.K., Boiko T.V., Simonova I.A., Sizykh Yu.A., Durina D.S., Mironenko V.N., Popov S.P. O vozmozhnosti korrektsii sindroma endogennoi intoksi-katsii u onkologicheskikh bol'nykh s primeneniem kompleksa fizicheskikh i fizikokhimicheskikh faktorov [On the possibility of correction of the syndrome of endogenous intoxication in cancer patients with the application of a complex of physical and physicochem-ical factors]. Omskii nauch. vestn. 2012, No. 1 (108), pp. 120-125.
2. Latipova D.Kh., Protsenko S.A., Novik A.V., Semenova A.I., Nevedomskaya N.N., Kotova Z.S., Koma-
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
rov Yu.I., Abramovskii S.V., Akhaeva Z.Yu., Semigla-zova T.Yu. Mesto efferentnoi terapii v lechenii solidnykh opukholei [Place of efferent therapy in the treatment of solid tumors]. Voprosy onkologii. 2015, No. 2, pp. 174179.
3. Goroshinskaya I.A., Neskubina I.V., Nerodo G.A., Men'shenina A.P., Guskova E.A., Kachesova P.S., Nemashkalova L.A., Surikova E.I., Shalashnaya E.V. Uroven' endogennoi intoksikatsii u onkoginekologicheskikh bol'nykh [The level of endogenous intoxication in onco-gynecological patients]. Klin. lab. diagnostika. 2016, vol. 61, No. 5, pp. 279-282.
4. Goroshinskaya I.A., Neskubina I.V., Vladimiro-va L.Yu., Tikhanovskaya N.M., Snezhko I.V., Matveev I.A., Nemashkalova L.A., Storozhakova A.E. Sostoyanie sis-temy endotoksikoza pri limfoproliferativnykh zabolevaniyakh [The state of the endotoxicosis system in lymphoproliferative diseases]. Mezhdunar. zhurn. prikl. i fundam. issledovanii. 2016, No. 3, ch. 4, pp. 560-564.
5. Marzhokhova A.R. Pokazateli sindroma intoksikatsii u bol'nykh rozhei : dis. ... kand. med. nauk [Indicators of intoxication syndrome in patients with erysipelas]. Nalchik, 2015, 172 p.
6. Gorozhanskaya E.G. Svobodnoradikal'noe okisle-nie i mekhanizmy antioksidantnoi zashchity v normal'noi kletke i pri opukholevykh zabolevaniyakh (lektsiya) [Free radical oxidation and mechanisms of antioxidant protection in a normal cell and in tumor diseases (lecture)]. Klin. lab. diagnostika. 2010, No. 6, pp. 28-44.
7. Yudakova O.V., Grigor'ev E.V. Intensivnost' POL i AOA, uroven' molekul srednei massy kak pokazatelya endogennoi intoksikatsii pri rasprostranennom peritonite [The intensity of LPO and AOA, the level of mediummass molecules as an index of endogenous intoxication with prevalent peritonitis]. Klin. lab. diagnostika. 2004, No. 10, pp. 20-22.
8. Yur'eva E.A., Sukhorukov V.S., Tsaregorodtsev A.D., Vozdvizhenskaya E.S., Kharabadze M.N., Novikova N.N., Koval'chuk M.V. Izmenenie belkovykh molekul pri endogennoi intoksikatsii organizma kak faktor riska khronicheskikh obmennykh boleznei [Changes in protein molecules in endogenous intoxication of the body as a risk factor for chronic metabolic diseases]. Molekulyarna-ya meditsina. 2013, No. 3, pp. 45-52.
9. Ray G., Husain S.A. Oxidants, antioxidants and carcinogenesis. Indian J. Exp. Biology. 2002, vol. 40, No. 11, pp. 1213-1232.
10. Kolb I.P. Mechanisms involved in the pro- and antiapoptotic role of NO in human leukemia. Leukemia. 2000, vol. 14, No. 9, pp. 1685-1694.
11. Su-Ying Q., Zhao-Xiong X., Yan-Min C. Iz-meneniya oksida azota, endotelinov i superoksiddismuta-zy v krovi bol'nykh gemoblastozami [Changes in nitric oxide, endothelin and superoxide dismutase in the blood of patients with hemoblastosis]. China J. Cancer Prev. and Treat. 2002, vol. 9, No. 5, pp. 459-461.
12. Maeda Kh., Akaike T. Oksid azota i kislorodnye radikaly pri infektsii, vospalenii i rake [Nitric oxide and
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
oxygen radicals in infection, inflammation and cancer]. Biokhimiya. 1998, vol. 63, iss. 7, pp. 1007-1019.
13. Vanin A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands as a «working form» of endogenous nitric oxide. Nitric Oxide. 2016, vol. 54, pp. 15-29.
14. Stepuro A.I., Piletskaya T.P., Stepuro I.I. Rol' tiol'noi formy tiamina v obmene oksida azota [The role of the thiamine form of thiamine in the exchange of nitric oxide]. Biokhimiya. 2005, vol. 70, Iss. 3, pp. 416-429.
15. Shumaev K.B., Gubkin A.A., Gubkina S.A., Gudkov L.L., Sviryaeva I.V., Timoshin A.A., Topunov A.F., Vanin A.F., Ruuge E.K. Vzaimodeistvie di-nitrozil'nykh kompleksov zheleza s intermediatami okis-litel'nogo stressa [Interaction of dinitrosyl complexes of iron with intermediates of oxidative stress]. Biofizika. 2006, vol. 51, Iss. 3, pp. 472-477.
16. Vladimirov Yu.A., Proskurnina E.V. Svobodnye radikaly i kletochnaya khemilyuminestsentsiya [Free radicals and cellular chemiluminescence]. Uspekhi biol. khimii. 2009, vol. 49, pp. 341-388.
17. Men'shchikova E.B., Lankin V.Z., Zenkov N.K., Bondar' I.A., Krugovykh N.F., Trufakin V.A. Okislitel'nyi stress. Prooksidanty i antioksidanty [Oxidative stress. Proox-idants and antioxidants]. Moscow: Slovo, 2006, 556 p.
18. Semiglazov V.F., Merabishvili V.M., Semiglazov V.V., Komyakhov A.V., Demin E.V., Atroshchenko A.V., Khari-tonov M.V. Epidemiologiya i skrining raka molochnoi zhelezy [Epidemiology and screening of breast cancer]. Voprosy onkologii. 2017, vol. 63, No. 3, pp. 375-384.
19. Kit O.I., Shatova Yu.S., Todorov S.S., Gudtskova T.N. Chastota vstrechaemosti razlichnykh molekulyarno-biologicheskikh podtipov raka molochnoi zhelezy v zavi-simosti ot reproduktivnogo statusa [Frequency of occurrence of different molecular and biological subtypes of breast cancer depending on reproductive status]. Ros. onkol. zhurn. 2014, vol. 19, No. 5, pp. 24-27.
20. Kit O.I., Shatova Yu.S., Todorov S.S., Lisutin A.E., Gudtskova T.N., Kechedzhieva E.E. Geterogennost' lyu-minal'nogo raka molochnoi zhelezy u zhenshchin s razlichnym reproduktivnym statusom [Heterogeneity of luminal breast cancer in women with different reproductive status]. Ros. onkol. zhurn. 2014, vol. 19, No. 6, pp. 14-17.
21. Nikitina E.A., Nechushkin M.I., Trigolosov A.V., Vishnevskaya Ya.V. Rak Pedzheta molochnoi zhelezy (obzor literatury) [Cancer of the Paget of the breast (review of the literature)]. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2016, vol. 12, No. 4, pp. 37-46.
22. Matveev S.B., Spiridonova T.G., Klychnikova E.V., Nikolaeva N.Yu., Smirnova S.V., Golikov P.P. Kriterii otsenki endogennoi intoksikatsii pri ozhogovoi travme [Criteria for assessing endogenous intoxication with burn trauma]. Klin. lab. diagnostika. 2003, No. 10, pp. 52-53.
23. Shestakov V.A., Boichevskaya N.O., Sherstnev M.P. Khemilyuminestsentsiya plazmy krovi v prisutstvii perekisi vodoroda [Chemiluminescence of blood plasma in the presence of hydrogen peroxide]. Vopr. med. khimii. 1979, vol. 25, Iss. 2, pp. 132-137.
24. Kamyshnikov V.S. Metody klinicheskikh labora-tornykh issledovanii [Methods of clinical laboratory research]. 6th ed. Moscow: MEDpress-inform, 2013, 736 p.
25. Lobysheva I.I., Serezhenkov V.A., Vanin A.F. Vzaimodeistvie dinitrozil'nykh tiolsoderzhashchikh kom-pleksov zheleza s peroksinitritom i perekis'yu vodoroda in vitro [Interaction of dinitrosyl thiol-containing iron complexes with peroxynitrite and hydrogen peroxide in vitro]. Biokhimiya. 1999, vol. 64, Iss. 2, pp. 194-200.
26. Goroshinskaya I.A., Vladimirova L.Yu., Shalash-naya E.V., Nemashkalova L. A. Issledovanie pokazatelei svobodnoradikal'nykh protsessov i sostoyaniya membran u bol'nykh rakom molochnoi zhelezy [Investigation of free radical processes and membrane states in patients with breast cancer]. Voprosy boil., med. i farm. khimii. 2004, No. 4, pp. 46-51.
27. Sidorenko Yu.S., Goroshinskaya I.A., Vladimirova L.Yu., Neskubina I.V., Nemashkalova L.A., Shalash-naya E.V. Sposob opredeleniya rasprostranennosti pato-logicheskogo protsessa pri onkologicheskikh zabolevaniyakh [A method for determining the prevalence of a pathological process in cancer diseases]. Certificate, No 2241987. 10.12.2004. Bull. No. 34.
28. Sidorenko Yu.S., Goroshinskaya I.A., Vladimirova L.Yu., Shalashnaya E.V., Nemashkalova L.A. Sposob prognozirovaniya effektivnosti lecheniya bol'nykh rakom molochnoi zhelezy III - IV stadii [A method for predicting the effectiveness of treatment of patients with breast cancer of III-IV stages]. Certificate, No 2254576. 20.06.2005. Bull. No. 17.
29. Berzin S.A. Biologicheskii smysl kantserogeneza [Biological meaning of carcinogenesis]. Vestn. ural'skoi med. akad. nauki. 2010, No. 1, pp. 84-88.
30. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Vashchenko L.N., Shatova Yu.S., Vladimirova L.Yu., Novikova I.A., Bandovkina V.A., Khugaeva A.N., Tokmakov V.V., Vereskunova M.I. Lokal'nyi gormonal'nyi fon opukholi i perifokal'noi zony u bol'nykh v postmenopauze pri razlichnykh biotipakh raka molochnoi zhelezy [Local hormonal background of tumor and perifocal zone in patients in postmenopause under different biotypes of breast cancer]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016, No. 3, p. 5. Available at: https://www.science-education.ru/ru/ article/view?id=24403 (accessed 02.06.2017).
31. Goroshinskaya I.A., Shevchenko A.N., Ushakova N.D., Filatova E.V., Nemashkalova L.A., Duritskii M.N. Otsenka endogennoi intoksikatsii i urovnya belkov ostroi fazy u onkourologicheskikh bol'nykh v zavisimosti ot techeniya zabolevaniya [Evaluation of endogenous intoxication and level of acute phase proteins in oncourologic patients depending on the course of the disease]. Klin. lab. diagnostika. 2017, vol. 62, No. 11, pp. 666-671.
32. Kopytova T.V., Kotkova E.V., Dobrotina N.A. Okislitel'naya modifikatsiya al'bumina syvorotki krovi cheloveka pri vospalitel'nykh zabolevaniyakh kozhi [Oxi-dative modification of human serum albumin in inflam-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2018. No. 1
matory skin diseases]. Vestn. Nizhegorodskogo un-ta im. N.I. Lobachevskogo. 2014, No. 3 (1), pp. 65-69.
33. Goroshinskaya I.A., Nerodo G.A., Surikova E.I., Kachesova P.S., Vnukov V.V., Shalashnaya E.V., Nesku-bina I.V., Nemashkalova L.A., Maksimova N.A., Sergeeva M.M. Intensivnost' khemilyuminestsentsii, sos-toyanie antioksidantnoi sistemy i okislitel'naya modi-fikatsiya belkov plazmy krovi pri razvitii retsidiva raka yaichnikov [Intensity of chemiluminescence, the state of the antioxidant system and oxidative modification of plasma proteins in the development of recurrent ovarian cancer]. Sib. onkol. zhurn. 2013, vol. 26, No. 4 (58), pp. 45-49.
34. Goroshinskaya I.A., Shevchenko A.N., Filatova E.V., Kachesova P.S., Nemashkalova L.A., Chudilova A.V. Vliyanie vnutripuzyrnoi khimioterapii, modifitsirovannoi skaniruyushchim elektromagnitnym polem, na uroven' endotoksikoza i okislitel'nye protsessy v krovi bol'nykh rakom mochevogo puzyrya [Influence of intravesical chemotherapy modified by a scanning electromagnetic
field on the level of endotoxicosis and oxidative processes in the blood of patients with bladder cancer]. Ros. onkol. zhurn. 2017, vol. 22, No. 3, pp. 142-148.
35. Goroshinskaya I.A., Golotina L.Yu., Vladimiro-va L.Yu., Snezhko I.V., Shalashnaya E.V., Nemashka lova L.A., Neskubina I.A., Kachesova P.S. Prognosticheskoe znachenie pokazatelei sostoyaniya membran i svobod-noradikal'nykh protsessov v krovi onkologicheskikh bol'nykh [Prognostic value of indicators of the state of membranes and free radical processes in the blood of cancer patients]. Izv. vuzov. Sev.-Kavk. region. Estestv. nauki. Special Issue. 2005, pp. 27-30.
36. Turpaev K.T. Aktivnye formy kisloroda i reg-ulyatsiya ekspressii genov [Active forms of oxygen and regulation of gene expression]. Biokhimiya. 2002, vol. 67, iss. 3, pp. 339-352.
37. Korman D.B., Potapov S.L. Rak molochnoi zhelezy i nenasyshchennost' lipidov krovi [Breast cancer and unsaturation of blood lipids]. Voprosy onkologii. 1997, vol. 43, No. 2, pp. 164-170.
Поступила в редакцию /Received
26 января 2018 г. / January 26, 2018
