CC BY
99
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА УРСОСАН® И АНКСИОЛИТИКА 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА НА РАННЕЙ СТАДИИ ХОЛЕЛИТИАЗА
Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А.
Ижевская государственная медицинская академия
Вахрушев Яков Максимович
426011, Ижевск, ул. Удмуртская, д. 271, кв. 64
E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Проведено комплексное изучение терапевтической эффективности урсосана в сочетании с афоба-золом у 125 больных желчнокаменной болезнью на ранней (докаменной) ее стадии. После проведенного курса лечения отмечена благоприятная динамика общеклинических симптомов заболевания и улучшение биохимического состава желчи. Важным следствием терапии являются положительные сдвиги в уровнях гормонов, коррелирующих с уменьшением литогенных свойств желчи. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь; гормоны; одестон.
SUMMARY
We spent the complex investigation of therapeutic efectiveness of ursosan and afobasol in 125 patients with gallstone disease on early stage (before stones). After the course of treatment we revealed positive changes of clinical symptoms and improvement of biochemical bile compound. Besides we found the positive changes in hormone levels correlated with decreasing of bile lithogenity.
Keywords: gallstone disease; hormones; odestone.
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) в силу своей большой распространенности и выраженного отрицательного влияния на качество жизни является одной из актуальных проблем клинической медицины [1-3]. Механизмы, лежащие в основе образования желчных камней, представляются довольно сложными и изучены еще недостаточно [4].
В последнее время подчеркивается возможная роль нейрогормональных регуляторных факторов в нарушении желчеобразования и желчевыделения. Возникающая при этом дисфункция билиарного тракта приводит к застою желчи. Желчь становится густой и неоднородной, затем формируется билиарный сладж— I стадия (начальная, предкаменная) ЖКБ [5].
Со временем у 8-20% больных с билиарным сладжем образуются желчные камни [6].
В связи с этим одним из важных принципиальных направлений в фармакотерапии ЖКБ на ранней стадии должно явиться лечение, направленное на устранение билиарного сладжа и улучшение функционального состояния желчевыводящих путей.
Целью нашей работы является оценка эффективности препарата Урсосан® в сочетании с 2-меркап-тобензимидазолом на ранней стадии ЖКБ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 250 больных с различной патологией гепатобилиарной системы (функциональные нарушения желчевыводящей системы, хронический некалькулезный холецистит, хронический гепатит). Мужчин было 113, женщин — 137 в возрасте от 22 до 65 лет.
В обследовании больных наряду с общеклиническими данными использован ряд современных лабораторно-инструментальных исследований. В верификации диагноза использованы результаты ультрасонографического исследования гепатобилиарной системы на аппарате S-ДН-500, многофракционного дуоденального зондирования с последующим макроскопическим, микроскопическим исследованием желчи, определением ее биохимического состава. В порциях «В» и «С» желчи определялась суммарная концентрация желчных кислот (ЖК), холестерина (ХС) [7] и фосфолипидов (ФЛ) [4], вычислялись холато-холестериновый коэффициент (ХХК) и фосфолипи дно-холестериновый коэффициент (ФЛХК), являющиеся индексами литогенности
1-Л
CD
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
желчи. В периферической крови исследовали уровень гормонов желез внутренней секреции (Т3, Т4, инсулина, кортизола), гастроинтестинального гормона гастрина, гормонов гипофиза (ТТГ, СТГ) методом двухстадийного (сэндвич) иммунофер-ментного анализа.
При отборе больных на проведение лечения учитывались критерии включения (пациенты мужского и женского пола в возрасте 20-70 лет; наличие подписанного информированного согласия; наличие билиарного сладжа по данным ультразвукового исследования — УЗИ; наличие литогенной желчи по данным биохимического исследования; повышенная тревожность, выявляемая с помощью теста Спилберга) и исключения (беременность и лактация; гиперчувствительность к исследуемым препаратам) пациентов из исследования.
В составе комплексной терапии 125 пациентам (группа наблюдения) назначали Урсосан® в сочетании с селективным анксиолитиком 2-меркап-тобензимидазолом. Основанием для применения настоящей медикаментозной комбинации было стремление воздействовать одновременно как на инстанции нервной и эндокринной регуляции желчевыводящих путей (2-меркаптобензимидазол), так и на снижение секреции холестерина в желчь (Урсосан®). Урсосан® назначали в суточной дозе 500 мг однократно на ночь, 2-меркаптобензими-дазол — в дозе 10 мг 3 раза в сутки, курс лечения составил 20 дней.
Группа сравнения (125 пациентов) получала лечение патологии гепатобилиарной системы согласно медико-экономическим стандартам. Группа наблюдения и группа сравнения были сопоставимы по полу и возрасту.
Результаты лабораторно-инструментальных исследований сравнивались с данными контрольной группы, которую составили 30 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 25 лет.
Полученные результаты анализировали с помощью программ статистической обработки Excel и Biostat. Данные представленные в виде средних величин (М) с определением их ошибок (±m) сравнивали методом корреляционного анализа. Достоверность оценивали по критерию Стьюдента при нормальном распределении выборки.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Боли в животе различной степени выраженности и локализации отмечены у всех пациентов. С различной частотой наблюдались симптомы желудочной и кишечной диспепсии (тошнота, горечь во рту, изжога, отрыжка, запоры или поносы). При объективном исследовании выявлены пальпаторная болезненность в правом подреберье, положительные желчно-пузырные симптомы.
У всех пациентов при ультразвуковом исследовании желчного пузыря обнаружены признаки билиарного сладжа (микролитиаз, замазкообразная желчь), при микроскопии желчи найдены кристаллы холестерина и билирубината кальция, что является свидетельством первой (докаменной) стадии ЖКБ. При исследовании биохимического состава желчи (табл. 1) выявлены однотипные изменения в порциях «В» и «С». Уровни желчных кислот и фосфолипидов, являющихся стабилизаторами коллоидного состояния желчи, были сниженными, напротив, концентрация холестерина была повышенной. Как
Таблица 1
ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЖЕЛЧИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ
Показатель Контроль, n = 30 Группа наблюдения, n = 125 Группа сравнения, n = 125
до лечения после лечения до лечения после лечения
ХС порция «В» 7,53 ± 2,14 26,73 ± 3,8* 14,28 ± 2,5** 25,44 ± 3,1* 22,82 ± 1,9
порция «С» 3,45 ± 0,9 15,84 ± 3,4* 9,16 ± 1,9** 16,18 ± 2,9* 13,88 ± 2,4
ЖК порция «В» 53,52 ± 5,4 37,24 ± 3,1* 51,43 ± 2,6** 37,19 ± 3,8* 41,86 ± 2,9
порция «С» 19,14 ± 2,7 8,44 ± 2,7* 14,56 ± 2,1** 9,16 ± 3,1* 9,56 ± 1,8
ФЛ порция «В» 3,12 ± 0,04 1,14 ± 0,03* 2,97 ± 0,05** 1,18 ± 0,02* 1,22 ± 0,03
порция «С» 0,3 ± 0,002 0,19 ± 0,004* 0,21 ± 0,006** 0,17 ± 0,002* 0,16 ± 0,003
ХХК порция «В» 9,53 ± 1,1 1,33 ± 0,09* 3,6 ± 1,16** 1,46 ± 1,2* 1,83 ± 1,3
порция «С» 6,37 ± 1,7 0,53 ± 0,09* 1,58 ± 0.12** 0,50 ± 0,08* 0,68 ± 0,004
ФХК порция «В» 0,41 ± 0,02 0,04 ± 0,0002* 0,2 ± 0,003** 0,04 ± 0,0001* 0,05 ± 0,0002
порция «С» 0,1 ± 0,001 0,01 ± 0,0003* 0,02 ± 0,002** 0,01 ± 0,0002* 0,01 ± 0,0006
ю
CD
Примечания: *р < 0,05 по сравнению с контролем. ** р < 0,05 по сравнению с уровнем до лечения.
следствие этого, были снижены индексы литоген-ности желчи — ХХК и ФХК.
В сравнении с контролем у больных были достоверно повышены уровни кортизола, инсулина, напротив, уровни ТТГ, Т4, СТГ, гастрина были снижены (табл. 2).
Отмеченные отклонения в секреции гормонов коррелируют с измененными показателями желчи (табл. 3). Самые тесные положительные связи выявлены между кортизолом и ХС желчи, инсулином и ХС желчи, гастрином и ХХК желчи; напротив, связи между кортизолом и индексами литогенности желчи, гастрином и ХС желчи были отрицательными. Другими словами, чем выше уровень кортизола, инсулина, чем меньше уровень гастрина, тем более литогенна желчь. Имеется тенденция к увеличению литогенности желчи при снижении уровня тирео-идных гормонов и СТГ.
На фоне терапии у больных обеих групп отмечены благоприятные изменения клинических симптомов заболевания. Болевой синдром и диспепсические явления купировались в группе наблюдения к 3-5-му дню от начала лечения, а в группе сравнения — к 7-10-му дню. Болезненность при пальпации в правом подреберье, положительные пузырные симптомы исчезли к 14-15-му дню лечения у больных группы наблюдения и к концу 3-й недели — у больных группы сравнения.
При контрольном УЗИ в группе наблюдения прослеживалась положительная динамика эхографической картины, выражающаяся в уменьшении толщины стенки желчного пузыря (25,6%) и исчезновении признаков билиарного сладжа (54,3%). В группе сравнения
Б >
ст
5 о
ь 8
О га
*§ V а
П В
а
га
■Є
Б
га
й
<и
т
X
5
<
Таблица 2
ДИНАМИКА ГОРМОНОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ
Гормон Контроль, п = 30 Группа наблюдения, п = 63 Группа сравнения, п = 72
до лечения после лечения до лечения после лечения
Кортизол (нмоль/л) 481,5 ± 12,3 948,3 ± 22,42* 535,77 ± 16,43** 953,64 ± 21,15* 898,45 ± 19,65
Инсулин (мкед/мл) 5,0 ± 0,1 10,95 ± 0,41* 6,9 ± 0,91** 11,94 ± 0,74* 10,44 ± 1,23
СТГ (нг/мл) 1,29 ± 0,003 0,17 ± 0,002* 1,14 ± 0,006** 0,18 ± 0,008* 0,54 ± 0,007**
ТТГ (мкед/мл) 0,92 ± 0,03 0,14 ± 0,03* 0,89 ± 0,02** 0,15 ± 0,03* 0,31 ± 0,06**
Т3 (нмоль/л) 2,82 ± 0,14 1,27 ± 0,25 1,53 ± 0,83 1,31 ± 0,23* 1,67 ± 0,92
Т4 (нмоль/л) 154,8 ± 3,2 113,8 ± 2,72* 149,76 ± 2,12** 115,4 ± 1,96* 119,4 ± 2,31
Гастрин (пг/мл) 66,14 ± 3,32 27,06 ± 3,02* 59,45 ± 2,91** 28,44 ± 2,13* 35,67 ± 1,41**
Примечание: *р < 0,05 по сравнению с контролем. ** р < 0,05 по сравнению с уровнем до лечения.
Таблица 3
КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ УРОВНЯМИ ГОРМОНОВ КРОВИ И БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЖЕЛЧИ
Показатели биохимического состава желчи Кортизол Гастрин Инсулин Т3 Т4 ТТГ СТГ
ЖК порция «В» -0,35 +0,25 -0,36 +0,46 +0,63 +0,56 +0,36
порция «С» -0,45 +0,34 -0,45 +0,65 +0,51 +0,38 +0,29
ХС порция «В» +0,72 -0,60 +0,52 -0,26 -0,30 -0,28 -0,28
порция «С» +0,63 -0,58 +0,43 -0,39 -0,51 -0,37 -0,30
ФЛ порция «В» -0,48 +0,34 -0,22 +0,48 +0,50 +0,39 +0,46
порция «С» -0,55 +0,27 -0,35 +0,24 +0,28 +0,29 +0,27
ХХК порция «В» -0,74 +0,54 -0,26 +0,46 +0,49 +0,14 +0,37
порция «С» -0,45 +0,51 -0,11 +0,40 +0,29 +0,31 +0,12
ФХК порция «В» -0,65 +0,23 -0,38 +0,35 +0,26 +0,19 +0,28
порция «С» -0,43 +0,12 -0,64 +0,22 +0,37 +0,45 +0,33
сэ
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
существенного изменения эхографической картины не наблюдалось.
В группе наблюдения (табл. 1) наблюдались существенные положительные сдвиги в биохимическом составе желчи порций «В» и «С» в сторону уменьшения ее литогенных свойств: концентрация ХС уменьшилась, напротив, содержание ЖК и ФЛ увеличилось, наблюдалось увеличение ХХК и ФХК. У больных группы сравнения в процессе лечения изменения биохимического состава желчи были значительно менее выраженными.
Снижение уровня ХС в желчи мы связываем с нормализацией внутриклеточного обмена липидов в печени под влиянием препарата Урсосан®, обладающего гепатопротективными свойствами. При восстановлении функции гепатоцитов одновременно наблюдается повышение уровня ЖК в желчи, и происходит это из-за увеличения их синтеза из ХС [8]. Кроме того, Урсосан®, всасываясь в кишечнике, включается в нормальную энтерогепатическую циркуляцию, что неизбежно приводит к увеличению содержания ЖК. Происходит снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике. Наконец, литоли-тический эффект препарата Урсосан® объясняется формированием жидких кристаллов с молекулами холестерина, что предупреждает образование желчных камней [9].
Естественно, встает вопрос о механизмах изменения уровней гормонов, возникающих на фоне проводимой терапии (табл. 2). Известно, что деятельность печени тесно связана с различными железами внутренней секреции [10-15]. В печени происходит инактивация, деградация или выведение
гормонов с желчью в кишечник. С другой стороны, в печени образуются вещества, необходимые для синтеза гормонов. Полученные данные позволяют нам утверждать, что положительные сдвиги в содержании гормонов в крови обусловлены в значительной мере восстановлением под влиянием лечения одной из важных регулирующих гормонального статуса — функций печени.
Таким образом, применение препарата Урсосан® и 2-меркаптобензимидазола на ранней стадии ЖКБ оказывает положительный терапевтический эффект. При этом наряду с благоприятной динамикой клинических симптомов заболевания отмечены улучшение эхографической картины, биохимического состава желчи и положительные сдвиги в секреции гормонов крови.
ВЫВОДЫ
1. Комплексные исследования желчи и, с другой стороны, уровня гормонов в крови позволили выявить существенные патогенетические закономерности, касающиеся участия последних в формировании литогенной желчи.
2. Терапия препаратом Урсосан® в дозе 500 мг/ сут в сочетании с 2-меркаптобензимидазолом в дозе 30 мг/сут в течение 20 дней на ранней стадии ЖКБ оказывает эффект в виде элиминации билиарного сладжа в 54,3% случаев и уменьшения литогенных свойств желчи.
3. Важным следствием терапии являются благоприятные сдвиги в уровнях гормонов, коррелирующих с уменьшением литогенных свойств желчи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вахрушев Я.М. Желчнокаменная болезнь / Я.М.Вахрушев. — Ижевск: «Экспертиза», 2004. — 75 с.
2. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь / А.А.Ильченко. —
Москва, 2004. — 196 с.
3. Chapman B. A. Gallstone prevalence in Christchurch risk factors and clinical significans. / B. A. Chapman, C. M. Frampton, I. R .Wilson et al. // Med. J. 2000.— Vol. 113.— № 1104.— P. 46— 48.
4. Attili A.F. Hepatology / A. F. Attili, E. Scafato, R. Marchioli et al. // Diet and gallstones in Italy: the cross— sectional MICOL results. — Rome: Cafedra di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Clinica Universita di Roma La Sapienza.— 1988.— Vol. 27.— № 6.— P. 1492— 1498.
5. Ильченко А.А. Классификация желчнокаменной болезни /А.А.Ильченко //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2001. — №1. — с.131.
6. Ильченко А.А. Клиническое значение билиарного сладжа/ А.А.Ильченко, О.В.Делюкина// Consilium medicum. — 2005. — №2. — с.28-32.
7. Мирошниченко В.П. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П.Мирошниченко, Л.Л.Громашевская, М.Г.Касаткина, Г.А.Козачек //Лаб.дело — 1978. — №3. — с.149-153
8. Лазебник Л.Б. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения/ Л.Б.Лазебник, Л.Ю.Ильченко, Е.В.Голованова// Consilium medicum. — 2002. — №2. — с.10-14.
9. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсо-дезоксихолевой кислоты/А.О.Буеверов//Consilium medicum. — 2005. — том 7, №6. — с.460-463. 3.Вахрушев Я.М. Печень и гормоны / Я.М.Вахрушев, В.В.Трусов, Н.А.Виноградов. — Ижевск, 1992. — 112 с.
10. Биохимия гормонов и гормональной регуляции /Н.А.Юдаев, С.А.Афиногенова, А.А.Булатов и др., Под ред. Н.А.Юдаева. — М., «Наука», 1976. — 380 с.
11. Вахрушев Я.М. Печень и гормоны / Я.М.Вахрушев, В.В.Трусов, Н.А.Виноградов. — Ижевск, 1992. — 112 с.
12. Немцов Л.М. Исследование показателей нейрогуморальной регуляции у больных с билиарными дискинезиями / Л.М.Немцов, Н.Е.Федоров,
13. Эндокринология и метаболизм: Пер. с англ. /Под ред. Ф.Фелинга, Дж. Д. Бакстера, А.Е.Бродуса, Л.А.Фромена. — М.: Медицина, 1985. — 520 с.
14. Spencer C.A., Wang C.C. Thyroglobulin measurement: Techniques, clinical benefits and pitfalls. // Endocrinol Metab Clin N Amer — 1995 — Vol. 24. — P. 841 — 863.
15. Герман С.В. Желчнокаменная болезнь при эндогенном гипер-кортицизме /С.В.Герман, В.С.Иоффе, Т.Я.Вайнштейн, С.Г.Бурков// Клин.мед. — 1988. — №6. — с.90-94.
со
CD
