CC BY
77
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
Оценка эффективности препарата Хай-ФЛЕКС у пациентов с III стадией гонартроза
Мартусевич НА1, Сидоренко В.А.1, Деткович Е.П.2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 26-я городская клиническая больница, Минск
Martusevich N.A.1, Sidorenko V.A.1, Detkovich E.P.2
'Belarusian State Medical University, Minsk 2 6th Minsk City Clinical Hospital, Belarus
Medical device on basis of hyaluronic acid Hi-FLEX.
Clinical experience in patients at III stage of gonarthrosis
Резюме. В исследовании участвовала 31 пациентка с гонартрозом III стадии по Kellgren. Всем больным Хай-ФЛЕКС вводили внутрь пораженного сустава 1 раз в неделю в течение 3 недель (1-е, 8-е и 15-е сутки) в дозе 20 мг/2 мл. Клиническая оценка эффективности лечения, а также оценка качества жизни осуществлялись на 1-е, 8-е и 15-е сутки перед каждым введением, а также на 22-е сутки исследования. Достоверное улучшение общего клинического состояния пациентов было отмечено уже через неделю после 2-го внутрисуставного введения и сохранялось к 22-мудню. Курс внутрисуставных введений препарата гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС пациентам с III рентгенологической стадией гонартроза снижает выраженность болевого синдрома, скованность, функциональную недостаточность; улучшается функциональная активность и качество жизни. Облегчение функциональной активности больного в повседневной деятельности является наиболее выраженным клиническим эффектом применения Хай-ФЛЕКС.
Ключевые слова: Хай-ФЛЕКС, гиалуроновоя кислота, внутрисуставное введение, гонартроз, III стадия по Kellgren.
Summary. 31 female patients with gonarthrosis at III stage by Kellgren. Hi-FLEX was administered to all patients inside the affected joint once a week during three weeks (1st, 8th and 15th day) at the dose of 20 mg. Clinical evaluation of the treatment efficacy and assessment of quality of life were carried out on the 1st, 8h and 13" day before each administration, as well as on the 22th day of the trial. Significant improvements in clinical state of the patients were observed a week after the 2nd injection and remained till 22nd day. The course of intra-articular injections of hyaluronic acid High-FLEX in patients of III stage of gonarthrosis is accompanied by the development of clear clinical effect meaning reduction of pain, stiffness, functional impairment, and improvement of quality of life and functional activity. Furthermore the facilitation of functional activity of the patients daily life is the most pronounced clinical effect of Hi-Flex.
Keywords: High-FLEX, hyaluronic acid, intra-articular injection, gonarthrosis, III stage by Kellgren.
Остеоартроз (ОА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, которые имеют подобные биологические, морфологические и клинические исходы, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава: суставного хряща, субхондральной кости, связок, капсулы, синовиальной мембраны и периартику-лярных мышц [3].
В структуре болезней костно-мышеч-ной системы и соединительной ткани ОА занимает ведущее место, поражая в среднем около 6% населения земного шара. В США число лиц с ОА, составляет 25 млн. В Республике Беларусь по данным официальной статистики это число приближается к 220 тысячам.
Гонартроз - одна из наиболее частых локализаций ОА. По данным эпидемиологических исследований, первичное выявление рентгенологически подтвержденного гонартроза у женщин в возрасте 45-49 лет составляет 7,7-14,3% [1]. Среди основных причин нетрудоспособности по данным Европейской антиревматической лиги (Би1^, 2003) ОА коленных суставов занимает 4-е место у женщин и 8-е - у
мужчин [1]. Риск утраты трудоспособности вследствие гонартроза так же велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста [3].
В механизмах развития и прогрес-сирования гонартроза важная роль принадлежит механическому фактору: перегрузке сустава. Заболевание развивается по двум сценариям: в первом случае исходно нормальный хрящ хронически испытывает перегрузку; во втором - заболевание провоцирует обычная нагрузка, хрящ исходно изменен.
Современные подходы к лечению гонартроза направлены на замедление темпов рентгенологического прогресси-рования заболевания и включают комбинацию медикаментозных и немедикаментозных методов лечения [18]. Среди немедикаментозных методов важное место отводится нормализации массы тела, изменению характера и режима двигательной активности, коррекции имеющихся ортопедических нарушений.
Медикаментозные симптоматические лекарственные средства традиционно разделяются на две большие группы:
1) быстрого действия и 2) медленного действия, называемые в ряде случаев «хондропротекторами». К первым относят нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, применение которых позволяет быстро и эффективно купировать болевой синдром, улучшать качество жизни пациентов. Вторые представлены лекарственными средствами, способными при длительном применении безопасно оказывать симптоматическое действие. Ряд препаратов этой группы обладает хондропротективным эффектом и имеет значительную доказательную базу, подтверждающую их способность замедлять темпы рентгенологического про-грессирования заболевания [18]. К таким лекарственным средствам, наряду с широко применяемым глюкозамина сульфатом, хондроитина сульфатом, диацереи-ном, относятся препараты гиалуроновой кислоты.
Впервые термин «гиалуроновая кислота» предложили Карл Майер и Джон Палмер в 1934 г. для описания гликоза-миногликана, выделенного ими из стекловидного тела глаза [16]. В синовиальной жидкости неповрежденного сустава
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
гиалуроновая кислота содержится в концентрации 2,5-3,5 мг/мл и имеет среднюю молекулярную массу 4000-7000 кДа. В условиях повреждения суставного хряща и других структур сустава, в той или иной степени всегда имеющихся при ОА, в синовиальной жидкости отмечается снижение концентрации и молекулярной массы гиалуронана, что сопровождается изменениями функциональных свойств синовиальной жидкости, приводящими к усилению повреждения хрящевой ткани, стимуляции активности воспалительных клеток, увеличению синовиальных повреждений [9].
Применение гиалуронана впервые предложил в 1942 г. Е.А. Ва^Б. Но только в 70-х годах XX века появились препараты, пригодные для использования у человека. Коммерческие продукты для внутрисуставного введения, получившие одобрение для клинического применения, были выведены на фарм-рынок в конце 80-х годов в Японии, Италии, затем в Канаде. В 1998 г. применение гиалуронана для внутрисуставного введения при ОА было одобрено FDA в США [10].
Из множества препаратов гиалу-ронана можно выделить две группы средств, отличающихся по своим физико-химическим и биологическим свойствам [17]. Первая группа - препараты гиалуроновой кислоты (натрия гиалуронат). Они содержат длинные не-сульфатированные прямые полимерные цепи из повторяющихся дисахаридов ^ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты различной длины, в физиологических растворителях образуют петли случайной формы, имеют различную молекулярную массу, не превышающую 4000-5000 кДа. Вторая группа - гила-ны. Они содержат перекрестно-сшитые молекулы гиалуронана, у которых карбоксильные и ^ацетиловые группы свободны, могут быть плохо растворимы в воде и представлены в виде геля, имеют высокий молекулярный вес (6000 кДа для гилана G-F 21).
Обоснованность применения препаратов гиалуроновой кислоты для лечения ОА коленных суставов подтверждается систематическими обзорами и метаана-лизами, обобщающими результаты рандомизированных клинических исследований [7, 8, 11, 12, 15].
Купирование болевого синдрома, как основного клинического проявления ОА, представляет собой значительные сложности. Особенно сложно купировать боли у пациентов зрелого и старшего возрас-
та с выраженными рентгенологическими изменениями (III, IV стадии) сустава. Наличие значительного количества комор-бидных заболеваний и состояний у пациентов с ОА, проблематичность с этих позиций применения НПВС, негативное влияние болевого синдрома на темпы рентгенологического прогрессирования и состояние сердечно-сосудистой системы придают проблеме купирования боли важное общемедицинское и социальное значение.
Способность препаратов гиалуро-новой кислоты уменьшать выраженность болевого синдрома и улучшать функцию сустава позволяет высказать предположение об их эффективности, в том числе на более поздних стадиях гонартроза.
С 2009 г. в Республике Беларусь зарегистрирован и хорошо себя зарекомендовал препарат гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС - раствор для внутрисуставного введения (натрия гиалуронат 1%) стерильный, в одноразовых шприцах (20 мг/2 мл), производитель Ханкук Корус Фарм Ко. Лтд., Республика Корея. Исследования, проведенные в Республике Беларусь, подтвердили эффективность применения препарата гиалуро-новой кислоты Хай-ФЛЕКС у пациентов с посттравматическим гонартрозом, а также у пациентов с ранней стадией развития заболевания [4].
Нами изучалась эффективность препарата гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС у пациентов с III рентгенологической стадией гонартроза.
В исследование был включен 31 пациент (все лица женского пола) с достоверным (по критериям ACR, 1991) диагнозом «гонартроз», III рентгенологическая стадия по Kellgren [1, 14]. Все больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении УЗ «6-я ГКБ» в период с июня по октябрь 2012 года.
Критерии включения в исследование: наличие первичного гонартроза III рентгенологической стадии по Kellgren; уровень боли при ходьбе по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) более 45 мм.
Критерии исключения из исследования: вторичный гонартроз; наличие реактивного синовита; наличие тяжелой сопутствующей патологии; предшествующее внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты или применение других симптоматических препаратов медленного действия в течение 6 месяцев до включения в исследование; внутрисуставное введение препа-
ратов глюкокортикостероидных гормонов в течение 2 месяцев до включения в исследование и на период исследования; наличие противопоказаний для проведения пункции суставов; индивидуальная непереносимость препарата; указание на психическое заболевание в анамнезе и/ или в настоящее время; отсутствие согласия пациента на участие в исследовании.
Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 52,67±8,77 года, возраст на начало клинических проявлений заболевания -47,66±8,10 года, продолжительность клинических проявлений болезни на момент проведения испытаний - 4,10±3,24 года; индекс массы тела - 30,72±4,65 кг/м2.
Всем пациентам, включенным в исследование, Хай-ФЛЕКС вводили внутрь пораженного сустава 1 раз в неделю трехкратно (1-е, 8-е и 15-е сутки) в дозе 20 мг. При наличии показаний больные получали нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, физиотерапию.
Клиническая оценка эффективности лечения осуществлялась исходно, на 8-й день (перед 2-м введением), на 15-й день (перед 3-м введением) и на 22-й день (через 1 неделю после последнего введения) по динамике индекса WOMAC, индекса Лекена (индекс тяжести гонар-троза) и оценке боли по ВАШ. Оценка качества жизни осуществлялась при помощи опросника 51-36 [6].
Индекс WOMAC рассчитывался по трем разделам: выраженность боли в коленном суставе (5 вопросов), ограничение подвижности в суставе (2 вопроса), затруднения в выполнении повседневной деятельности (17 вопросов). Пациенты оценивали свое самочувствие (отвечая на вопросы) в баллах от 0 до 100 (0 баллов - без затруднений, 100 баллов - невозможно). При анализе учитывался суммарный индекс WOMAC, а также индексы по каждому из разделов.
Индекс Лекена (индекс тяжести го-нартроза) рассчитывался по пяти показателям, оцениваемым пациентом в баллах: степень выраженности боли в течение ночи (отсутствие боли - 0 баллов, боль при движении в суставе - 1 балл, боль в покое - 2 балла); степень выраженности боли при ходьбе (отсутствие боли - 0 баллов, боль при прохождении определенного расстояния - 1 балл, боль в начале движения - 2 балла); степень выраженности боли в положении сидя более двух часов (отсутствие боли -0 баллов, наличие боли - 1 балл); продолжительность утренней скованности
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№6^ 2013
78
Опыт клинического использования мн фармацевтических препаратов
ТаблицЛ Динамика индекса WOMAC на фоне лечения препаратом Хай-ФЛЕКС и после завершения лечения, мм
Шкала индекса WOMAC Пациенты с гонартрозом (n=31)
исходно (1-день) на 8-й день на 15-й день на 22-й день
Выраженность боли 154,31±32,27 134,17±35,23 72,36±29,55* р1;15<0,05 35,33±15,27* р122<0,05 р14;21<0,05
Скованность 63,27±29,78 52,31±24,16 35,07±24,10* р1;15<0,05 25,22±16,13* р1;22<0,05
Функциональная недостаточность 447,73±196,26 398,36±122,46 298,81±88,48* р1;15<0,05 285,25±122,33* р122<0,05
WOMAC суммарно 652,57±228,15 574,37±197,36 425,42±107,05* р1;15<0,05 315,17±134,13* р122<0,05
П р и м е ч а н и е :*- различия достоверны; р1;15 - при сравнении показателей на 15-й день по сравнению с исходными параметрами; р1;22 - при сравнении показателей после завершения курса лечения (22-й день) по сравнению с исходными параметрами.
(отсутствие - 0 баллов, меньше 15 минут - 1 балл, больше 15 минут - 2 балла); усиление боли в положении стоя в течение 30 минут (отсутствие боли -0 баллов, наличие боли - 1 балл); ограничение дистанции ходьбы (нет ограничений - 0 баллов; больше 1000 м, но с трудом - 1 балл; 1000 м - 2 балла; 500-900 м - 3 балла; 300-500 м -4 балла; 100-300 м - 5 баллов; менее 100 м - 6 баллов) [5].
С помощью ВАШ пациентом оценивалась выраженность боли в КС в покое и при ходьбе в баллах: от 0 до 100 (0 баллов - отсутствие боли, 100 баллов - невыносимая боль).
Продолжительность наблюдения составила 22 дня.
Результаты исследований. Все пациенты (п=31) завершили исследование. За период наблюдения не было отмечено локальных или системных реакций при применении препарата гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС. Не было отмечено случаев развития болевого синдрома, реактивного синовита в ответ на введение Хай-ФЛЕКС.
Динамика основных показателей, характеризующих клиническую эффективность введения препарата Хай-ФЛЕКС при ОА КС, представлена в табл. 1, на рис. 1 и 2.
Суммарный индекс WOMAC достоверно уменьшался к 15-му дню лечения (через неделю после второго введения) с 652,57±228,15 до 425,42±107,05 мм (р<0,05). К 21-му дню сохранялась тенденция к дальнейшему снижению индекса WOMAC с 425,42±107,05 до 315,17±134,13 мм, однако различия были недостоверны. Из всех анализируемых
шкал наиболее значимые изменения отмечены по шкале «выраженность боли». Выявлено достоверное снижение показателя «выраженность боли» на 14-й день лечения: с 154,31 ±32,27 до 72,36±29,55 мм (р<0,05) и дальнейшее достоверное снижение с 15-го дня к 22-му: с 72,36±29,55 до 35,33±15,27 мм (р<0,05).
По шкалам «скованность» и «функциональная недостаточность» отмечены сходные изменения: достоверное снижение к 15-му дню лечения по сравнению с исходными показателями («скованность»: с 63,27±29,78 до 35,07±24,10 мм, р<0,05; «функциональная недостаточность»: с 447,73±196,26 до 298,81 ±88,48 мм, р<0,05) и сохранение параметров на том же уровне к 22-му дню («скованность»: 25,22±16,13 и 35,07±24,10 мм; «функциональная недостаточность»: 285,25±122,33 и 298,81±88,48 мм).
После курса лечения препаратом Хай-ФЛЕКС к 22-му дню было отмечено достоверное уменьшение индекса функциональной активности гонартроза, оцениваемое по индексу Лекена, при сравнении с исходным уровнем (с 13,4±2,1 до 9,1±0,7; р<0,05).
Анализ динамики боли по ВАШ выявил статистически значимое снижение уровня боли к 15-му дню лечения по сравнению с исходным уровнем (65,3±7,4 мм исходно против 45,4±8,3 мм; p<0,05) и выявил тенденцию к дальнейшему снижению показателя к 22-му дню (различия недостоверны).
Таким образом, проведение курса внутрисуставных введений препарата гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС пациентам с III рентгенологической стадией
гонартроза сопровождалось развитием отчетливого клинического эффекта со снижением выраженности болевого синдрома, скованности, функциональной недостаточности и функциональной активности, о чем свидетельствует статистически значимое снижение основных параметров шкал индексов WOMAC, Ле-кена и оценка боли по ВАШ.
Достоверное снижение изучаемых показателей было отмечено через неделю после 2-го внутрисуставного введения и сохранялось к 22-му дню, выраженность болевого синдрома продолжала снижаться на протяжении всего периода исследования (р<0,05).
Причины ОА многообразны и нередко сочетаются, при этом вклад многих факторов в становление болезни на этапах ее развития может быть различным. Здесь и механические воздействия, и биологические (генетические) особенности суставных структур, и воспалительные процессы. Патологический процесс при ОА характеризуется в первую очередь деградацией хряща. Гистологические изменения в хряще касаются двух основных компонентов матрикса - коллагена и протеогликанов и выявляются уже на ранних стадиях заболевания. Деградация хряща обусловлена изменением структуры протеогликанов, агрегированных про-теогликанов и снижением агрегационных свойств мономеров. Поражение суставной ткани характеризуется деструкцией
Динамика индекса Лекена на фоне курса лечения препаратом Хай-ФЛЕКС и после его завершения
Динамика показателя боли по ВАШ на фоне курса лечения препаратом Хай-ФЛЕКС и после его завершения
j/ЯШШ 55 Боль по БАШ
UU
исходно 3-й день
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов 1MB
Таблица 21 Динамика значений шкал опросника SF-36 у пациентов с гонартрозом после курса лечения препаратом Хай-ФЛЕКС
Шкала опросника SF-36 Пациенты с гонартрозом (n=31)
Исходно (1-й день) 22-й день
GH (общее здоровье) 53,24 ± 6,29 54,23 ± 7,11
PF (физическая активность) 53,05 ± 9,45 69,17 ± 7,70*
ЯР (роль физических нагрузок в ограничении жизнедеятельности) 39,5 ± 11,78 70,14 ± 15,24*
ЯЕ (роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности) 52,73 ± 18,64 75,79 ± 10,12*
SF (социальная активность) 47,23 ± 7,16 48,13 ± 7,85
ВР (боль) 39,55 ± 6,04 56,44 ± 6,56*
VT (жизнеспособность) 43,00 ± 7,39 57,51 ± 7,04*
МН (психическое здоровье) 52,43 ± 4,12 66,73 ± 3,39*
* р<0,05.
хряща, а также сопровождается воспалением синовиальной оболочки, так как в результате повреждения матрикса хряща протеолитическими ферментами продукты его деградации в избытке поступают в синовиальную жидкость, вызывая воспалительную реакцию синовиальной мембраны, что в свою очередь приводит к синтезу цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа и других [10].
В нормальной синовиальной жидкости молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет от 1 до 7х106 дальтон и имеет концентрацию от 2 до 4 мг мл. Ги-алуроновая кислота синтезируется сино-виоцитами, фибробластами, хондроцита-ми, присутствует в соединительной ткани, стекловидном теле.
При ОА концентрация и молекулярная масса гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости снижаются, что приводит к ухудшению ее вязко-эластических свойств. Введение экзогенной гиалуроновой кислоты в сустав восстанавливает вязко-эластические свойства синовиальной жидкости, нормализует синтез эндогенного протеогликана хон-дроцитами и, таким образом, замедляет или останавливает процесс деградации гиалинового хряща.
Препарат гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС, вероятно, также способен улучшать качество вещества, продуцируемого синовиальными В-клетками: возможно, гиалуроновая кислота влияет на количество и состояние медиаторов вос-
паления, косвенно снижая выраженность воспаления и уменьшая интенсивность алгических стимулов [13].
Нами также оценивалось качество жизни пациентов до и после курса лечения препаратом Хай-ФЛЕКС с помощью опросника SF36. После курса введения Хай-ФЛЕКС отмечено достоверное улучшение качества жизни пациентов по следующим параметрам: физическая активность, роль физических нагрузок в ограничении жизнедеятельности, роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности, боль, жизнеспособность и психическое здоровье (табл. 2). Облегчение функциональной активности пациента в повседневной деятельности - наиболее выраженный клинический эффект применения Хай-ФЛЕКС.
Выводы:
1. Хай-ФЛЕКС (натрия гиалуро-нат 1%) в одноразовых шприцах (20 мг / 2 мл), производства компании Ханкук Корус Фарм Ко. Лтд., Республика Корея, является эффективным и безопасным средством терапии артрозов коленных суставов с выраженными рентгенологическими изменениями (III рентгенологическая стадия).
2. Применение препарата гиалу-роновой кислоты Хай-ФЛЕКС (натрия гиалуронат 1%) приводит к быстрому (к 15-му дню) и стойкому клиническому улучшению состояния пациентов, что проявляется достоверным снижением выраженности болевого синдрома, скован-
ности, функциональной недостаточности и индекса функциональной активности в течение курса проводимой терапии и после его завершения.
3. Проведение курса внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты Хай-ФЛЕКС сопровождается достоверным улучшением качества жизни пациентов по следующим параметрам: физическая активность, роль физических нагрузок в ограничении жизнедеятельности, роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности, выраженность болевого синдрома, жизнеспособность и психическое здоровье. Наиболее выраженный клинический эффект применения Хай-ФЛЕКС - облегчение функциональной активности пациента в повседневной деятельности.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Альтман Р. и др. // Arthritis Rheum. - 1986. -Т.29. - С. 1039-49.
2. Альтман Р.Д., Московиц Р., Группа по исследованию Гиалгана // J. Rheumatol. - 1998. - Т. 25. -С. 2203-2212.
3. Бадокин В.В. // Consiliummedicum. - 2001. - №8. -С.145-150.
4. Казаев С.Я., Степуро Л.И. // Мед. новости. -2011. - Т.11. - С.40-44.
5. Лейкен М.Г., Мери К., Самсон М, Герард П. // Скандинав. журн. ревматол. - 1987. - Т.65, при-лож. - С.85-89.
6. Парр Г, Дарекар Б, Флетчер А, Булпитт К.Дж. // Брит. журн. клин. фарм. - 1989. - Т.27. - С.235-242.
7. Сущук Е.А. // Digestforours. - 2009. - Прилож. 1. [http://rheumatology.org.ua/blog/].
8. Arrich J, Piribauer F, Mad P. et al. // CMAJ. - 2005. -Vol.172, N8. - P.1039-1043.
9. BalazsE.A., Denlinger J.L. // J. Rheumatol. - 1993. -Vol. 20, suppl.39. - P.3-9.
10. Balazs E.A. // Surg. Technol. Int. - 2004. - Vol.12. -P.278-289.
11. Belcher C, Yaqub R, Fawthrop F et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1997. - Vol.56, N 5. - P.299-307.
12. Bellamy N, Campbell J., Robinson V et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - N2. -P.CD005321.
13. Doherty M, Dougados M. // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2001. - Vol.15, N4. - P.517-525.
14. Kellgren J.H., Lawrence J.S. ed. The epidemiology of chronic rheumatism: atlas of standard radiographs of arthritis. - Oxford: Blackwell Scientific, 1963.
15. Lo G.H., LaValley M, McAlindon Т., Felson DT. // JAMA. - 2003. - Vol.290, N 23. - P.3115-3121.
16. Meyer K, Palmer J.W. // J. Biol. Chem. - 1934. -Vol.107. - P.629 -634.
17. Moreland L.W. // Arthritis. Res. Ther. - 2003. - Vol.5, N2. - P.54 -67.
18. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part III. changes in evidence following systematic cumulative update of research publ. Jan. 2009 / W.Zhang, G.Nuki, R.W.Moskowitz, S.Abramsonet et al. // Osteoarthrit. Cartilage. - 2010. -Vol.18, Issue 4. - P.476-499.
Поступила 23.04.2013 г.
