CC BY
0
УДК 616.131
https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-56-63
ISSN 2225-1685 (Print) ISSN 2305-0748 (Online)
И Check for updates
"Аллахвердиев Э.С.1, Резухина Е.А.1, Слатинская О.В.2, Родненков О.В.1, Бочкова Ж.В.2, Браже Н.А.2, Максимов Г.В.23, Мартынюк Т.В.14
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАГ-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ СЕЛЕКСИПАГ, У ПАЦИЕНТОВ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПО ДАННЫМ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА СПЕКТРОСКОПИИ РЕЗОНАНСНОГО КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.и. Чазова» Минздрава России, 121552 г. Москва, ул. Академика Чазова, д. 15 а, г. Москва, 121552, Российская Федерация; 2Московский государственный университет имени М.в. ЯомоносовА, ленинские горы, д. 1, стр. 24, г. Москва 119991, российская Федерация; 3Национальный исследовательский технологический университет Мисис, Ленинский проект, д. 4, стр. 1, россия, г. Москва 119049, российская Федерация; 4российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.и. Пирогова, ул. островитянова, д. 1, г. Москва 117997, российская Федерация.
"Ответственный автор: Аллахвердиев Эльвин Сулейман оглы, врач-кардиолог, аспирант, отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца, институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова, ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, ул. Академика Чазова, д. 15а, г. Москва, 121552, Российская Федерация, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-7724-8184 Резухина Елизавета Алексеевна, врач-кардиолог, аспирант, отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца, институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова, ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, г. Москва, Российская Федерация, ORCID: 0000-00026227-2576
Слатинская Ольга Вадимовна, к.б.н., младший научный сотрудник, кафедра биофизики биологического факультета, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, г. Москва, Российская Федерация, ORCID: 0000-0002-9908-2637
Родненков Олег Владимирович, врач-кардиолог, к.м.н., старший научный сотрудник, отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца, институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова, ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, г. Москва, Российская Федерация, ORCID 0000-0002-9898-1665
Бочкова Жанна Владиславовна, аспирант, младший научный сотрудник, кафедра биофизики биологического факультета, МГУ имени М.В. Ломоносова, г. Москва, Российская Федерация, ORCID: 0000-0002-0114-6461
Браже Надежда Александровна, к.б.н., ведущий научный сотрудник, кафедра биофизики биологического факультета, МГУ имени М.В. Ломоносова, г. Москва, Российская Федерация, ORCID: 0000-0001-7149-5520
Максимов Георгий Владимирович, д.б.н., профессор, кафедра биофизики биологического факультета, МГУ имени М.В. Ломоносова; профессор, кафедра физического материаловедения, НИТУ МИСИС, г. Москва, Российская Федерация, ORCID: 0000-0002-7377-0773 Мартынюк Тамила Витальевна, д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца, институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова, ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России; профессор, кафедра кардиологии факультета дополнительного профессионального образования, РНИМУ имени Н.И. Пирогова, г. Москва, Российская Федерация, ORCID 0000-0002-9022-8097
РЕЗЮМЕ
Цель: изучение эффективности ЛАГ-специфической терапии, включаю- ЛАГ-специфической терапии вызывает существенные изменения конфор-щей селексипаг, на основании данных комплексного обследования и оцен- мации гемоглобина: снижение вероятности «куполообразной» конфорки кислород-транспортной функции у пациентов с ИЛГ методом спектро- мации гема за счет изменения групповых колебаний пиррольных групп
скопии резонансного комбинационного рассеяния (КР-спектроскопии). гема (I1375/I1172) и валентных колебаний винильных групп (I1580/I1550), а также Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов с диагно- увеличение плотности глобина.
зом ИЛГ, находившихся на комбинированной ЛАГ-специфической тера- Заключение. Продемонстрировано успешное применение агониста пии, включавшей селексипаг. Диагноз устанавливался в соответствии с простациклиновых рецепторов селексипага в составе комбинирован-
алгоритмом, предложенным в российских рекомендациях по диагностике ной ЛАГ-специфической терапии для пациентов с ИЛГ на клинические, и лечению Лг (2020 г.). Всем участникам исследования проведен срав- функциональные и молекулярные параметры (с учетом оценки кисло-
нительный анализ клинических, гемодинамических параметров, в том род-транспортной функции и конформация гемоглобина методом КР-числе проводилась оценка конформации гемоглобина с помощью КР- спектроскопии).
спетроскпии. Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, комбинационное
Результаты. Использование Селексипага в составе комбинированной рассеяние, эритроцит, конформация, гемоглобин, гем, селексипаг.
Информация о конфликте интересов. Автор статьи Мартынюк Т.В. является От каждого пациента получено информированное согласие на проведение
членом редакционного совета журнала «Евразийский Кардиологический исследования.
Журнал», но не имеет никакого отношения к решению опубликовать эту Финансирование статьи. Исследование выполнено при финансовой под-
статью. Статья прошла принятую в журнале процедуру рецензирования. держке Российского научного фонда (грант No 23-74-00006 для О.В. Сла-
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов инте- тинской, Ж.В. Бочковой и Н.А. Браже).
ресов или личных отношений, связанных с публикацией настоящей статьи. Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поис-
Информация и соблюдение этических норм. Исследование выполнено в ково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили фи-
соответствии с принципами Хельсинской декларации; одобрено независи- нальную версию до публикации, подтвердили ответственность за целост-
мым Этическим комитетом НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мяс- ность всех частей статьи. никова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России.
Для цитирования: Аллахвердиев Э.С., Резухина Е.А., Слатинская О.В., Родненков О.В., Бочкова Ж.В., Браже Н.А., Максимов Г.В., Мартынюк Т.В. Оценка эффективности ЛАГ-специфической терапии, включающей селексипаг, у пациентов с идиопатической легочной гипертензией по данным комплексного обследования с использованием метода спектроскопии резонансного комбинационного рассеяния. Евразийский кардиологический журнал. 2023;(4):56-63. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-56-63
Рукопись получена: 25.10.2023 | Рецензия получена: 02.11.2023 | Принята к публикации: 03.11.2023
© Аллахвердиев Э.С., Резухина Е.А., Слатинская О.В., Родненков О.В., Бочкова Ж.В., Браже Н.А., Максимов Г.В., Мартынюк Т.В., 2023
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией И BY-NC-SA 4.0 («Attпbutюn-NonCommerшl-ShareAlike» / «Атрибуция-Не-коммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.org/licenses/ by-nc-sa/4.0/deed.ru
yflK 616.131
https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-56-63
ISSN 2225-1685 (Print) ISSN 2305-0748 (Online)
H Check for updates
*Elvin S. Allakhverdiev1, Elizaveta A. Rezukhina1, Olga V. Slatinskaya2, Oleg V. Rodnenkov1, Zhanna V. Bochkova2, Nadezhda A. Brazhe2, Georgy V. Maksimov2'3, Tamila V. Martynyuk14
ASSESSMENT OF THE EFFECTIVENESS OF PAH-SPECIFIC THERAPY, INCLUDING SELEXIPAG, IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC PULMONARY HYPERTENSION ACCORDING TO A COMPREHENSIVE EXAMINATION USING RAMAN SPECTROSCOPY
1E.i. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, 15a Academician Chazova St., Moscow 121552, Russian Federation, Moscow 121552, Russian Federation;
2Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory, Moscow 119991, Russian Federation; 3The National University of Science and Technology MiSiS, Leninskiy Prospekt 4, Moscow 119049, Russian Federation; 4Pirogov Russian National Research Medical University, Qstrovitianov str. 1, Moscow 117997, Russian Federation.
Corresponding author: Elvin S. Allakhverdiev, cardiologist, postgraduate student, Department of pulmonary hypertension and heart disease, A.L. Myasnikov Scientific research institute of clinical cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Centre of cardiology, 15a Academician Chazova St., Moscow 121552, Russian Federation, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0001-7724-8184
Elizaveta A. Rezukhina, cardiologist, postgraduate student, Department of pulmonary hypertension and heart disease, A.L. Myasnikov Scientific research institute of clinical cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Centre of cardiology, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-6227-2576 Olga V. Slatinskaya, Cand. of Sci. (Biol.), Junior Researcher, Department of Biophysics, Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-9908-2637
Oleg V. Rodnenkov, Cand. Of Sci. (Med.), cardiologist, Senior Researcher, Department of pulmonary hypertension and heart disease, A.L. Myasnikov Scientific research institute of clinical cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Centre of cardiology, Moscow, Russian Federation, ORCID: 00000002-9898-1665
Zhanna V. Bochkova, graduate student, junior researcher, Department of Biophysics, Biology Faculty, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-0114-6461
Nadezhda A. Brazhe, Cand. of Sci. (Biol.), leading researcher, Department of Biophysics, Biology Faculty, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0001-7149-5520
Georgy V. Maksimov, Dr. of Sci. (Biol.), Professor, Department of Biophysics, Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University; Professor, Department of Physical Materials Science, NUST MISIS, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-7377-0773
Tamila V. Martynyuk, Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department, Department of pulmonary hypertension and heart disease, A.L. Myasnikov Scientific research institute of clinical cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Centre of cardiology; Professor, Department of Cardiology, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-9022-8097
SUMMARY
Aim: to assess the effectiveness of PAH-specific therapy, including selexipag, based on data from a comprehensive examination and assessment of oxygen transport function in patients with IPAH using Raman spectroscopy. Materials and methods. The study was performed on fourteen (n=14) patients diagnosed with IPAH who were on combination PAH-specific therapy, including selexipag. The diagnosis was established in accordance with the algorithm proposed in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of PAH (2020). A comparative analysis of clinical and hemodynamic parameters, including an assessment of hemoglobin conformation using Raman spectroscopy, was performed in all participants.
Results. The use of Selexipag as part of a combined PAH-specific therapy
caused significant changes in the conformation of Hb including a decrease in the probability of a "dome-shaped" heme conformation due to changes in the group vibrations of heme pyrrole groups (I1375/I„72) and stretching vibrations of vinyl groups (I1580/I1550), as well as an increase globin density. Conclusion. The use of the prostacyclin receptor agonist selexipag as part of a combination PAH-specific therapy for patients with IPH was associated with improvement in clinical, functional and molecular parameters (taking into account the assessment of oxygen transport function and hemoglobin conformation by Raman spectroscopy).
Key words: idiopathic pulmonary arterial hypertension, Raman spectroscopy, erythrocyte, conformation, hemoglobin, heme, selexipag.
Authors' contributions. All authors meet the ICMJE criteria for authorship, participated in the preparation of the article, the collection of material and its processing.
Conflict of Interest. The author of the article is Tamila V. Martynyuk is a member of the editorial board of Eurasian heart journal, but had nothing to do with the decision to publish this article. The article passed the peer review procedure adopted in the journal. The authors declare no apparent and potential conflicts of interest or personal relationships related to the publication of this article.
Funding for the article. The study was carried out with financial support from the Russian Science Foundation (grant No. 23-74-00006 for O.V. Slatinskaya, Z.V. Bochkova and N.A. Brazhe).
Information about ethics. This research was made in terms of The Declaration of Helsinki, approved by the independent Ethics Committee of A.L. Myasnikov Clinical Cardiology Institute, E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology. Informed consent for the study was obtained from each patient.
For citation: Elvin S. Allakhverdiev, Elizaveta A. Rezukhina, Olga V. Slatinskaya, Oleg V. Rodnenkov, Zhanna V. Bochkova, Nadezhda A. Brazhe, Georgy V. Maksimov, Tamila V. Martynyuk. Assessment of the effectiveness of PAH-specific therapy, including selexipag, in patients with idiopathic pulmonary hypertension according to a comprehensive examination using Raman spectroscopy. Eurasian heart journal. 2023;(4):56-63 (In Russ.). https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-4-56-63
Received: 25.08.2023 I Revision Received: 02.11.2023 I Accepted: 03.11.2023
© Elvin S. Allakhverdiev, Elizaveta A. Rezukhina, Olga V. Slatinskaya, Oleg V. Rodnenkov, Zhanna V. Bochkova, Nadezhda A. Brazhe, Georgy V. Maksimov, Tamila V. Martynyuk, 2023 This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
ВВЕДЕНИЕ
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - редкое заболевание сердечно-сосудистой системы прогрессирующего течения с неблагоприятным прогнозом. По данным зарубежных регистров, идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) является наиболее распространённой формой патологии и встречается примерно у половины пациентов с ЛАГ [1]. В настоящее время доказано, что патогенез ИЛГ является мультифакторным и включает ремоделирование артерий малого круга кровообращения, а также нарушение биохимических и биофизических процессов в различных типах клеток. Кроме того, важную роль в патогенезе заболевания играет гипоксия, обусловленная конформационными изменениями в гемоглобине (Гб), которые формируются в результате вышеупомянутых морфологических и транспортных изменений в сосудистой системе [2]. Диагностика ИЛГ основана на комплексном лабораторно-ин-струментальном обследовании с определением гемодинами-ческих данных пациента [3].
Спектроскопия резонансного комбинационного рассеяния (КР-спектроскопия) — это метод, который использует неупругое рассеяние света для получения информации о химическом составе и конформации молекул, что важно для оценки кислород-транспортной функции крови пациентов. Гб составляет более 95% сухого веса эритроцитов и является удобным объектом для применения Раман-рассеяния (комбинационное рассеяние, КР) при исследовании конформации как глобина, так и гема. В предыдущих работах нами было продемонстрировано успешное применение КР-спектроскопии для исследования конформации Гб и оценки кислород-транспортной функции у пациентов с ИЛГ [2]. Анализ КР-спектра гема Гб позволяет исследовать изменения конформации макропор-фиринового цикла при взаимодействии атома железа с лиган-дами, что важно для оценки кислород-транспортной функции эритроцитов крови.
Назначение ЛАГ-специфической терапии на ранних этапах заболевания существенно повышает выживаемость и качество жизни пациентов. В широкомасштабном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GRIPHON применение селексипага - первого препарата из класса агонистов проста-циклиновых рецепторов для перорального приема - замедляло прогрессирование ЛАГ. При этом эффективность препарата не зависела от этиологии ЛАГ, а также режима моно- или комбинированной ЛАГ-специфической терапии [4].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Всего в исследование включено 14 пациентов с ИЛГ, которые были госпитализированы для обследования и лечения в отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России в период с 01.01.2020 г. по 01.01.2023 г. [5]. Диагноз ИЛГ устанавливался в соответствие с алгоритмом, предложенным в Евразийских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ (2019 г.) [3].
Критериями включения были: возраст старше 18 лет; верифицированный диагноз ИЛГ; прием стабильной ЛАГ-специфической терапии на протяжении не менее 3 мес., за исключением илопроста; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями невключения явились: ЛАГ установленной этиологии; легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями легких и/или патологией левых отделов сердца; хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; ишемическая болезнь сердца; тяжелые нарушения сердечного ритма; церебро-васкулярные заболевания (например, преходящее нарушение
мозгового кровообращения, инсульт) в течение предшествующих 6 месяцев; декомпенсация сердечной недостаточности; тяжелая сопутствующая патология, препятствующая участию пациента в исследовании (печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, ХПН 4-5 ст.; отказ от проведения катетеризации правых отделов сердца (КПОС); несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; беременность, лактация; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-минутной ходьбы.
Терапия селексипагом проводилась согласно алгоритму: начальная доза составила 200 мкг 2 раза в сутки с последующим индивидуальным подбором дозы препарата путем ее еженедельного увеличения с шагом 200 мкг 2 раза в сутки до достижения максимально переносимой (индивидуально подобранная поддерживающая доза селексипага) или до максимальной -1600 мкг 2 раза в сутки [3,4].
Динамика состояния пациентов (тест 6-минутной ходьбы, КПОС, эхокардиография (ЭхоКГ), уровень мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови) отслеживалась в двух контрольных точках: на старте терапии селексипагом и через 12 месяцев его стабильного приема. Всем участникам исследования в первой и контрольной точке проводился сравнительный анализ клинических, гемодинамических параметров, в том числе способность Гб переносить кислород (контроль конформации Гб с помощью КР-спектроскопии).
Исследование изменений конформации гема и глобина эритроцитов крови и суспензии эритроцитов проводили с помощью КР-спектроскопии. Образец помещали в герметичный капилляр (диаметр 1 мм («АгатМед», РФ). Измерения проводили на конфокальном микроскоп-спектрометре NTEGRA-SPECTRA (NT-MDT, РФ) на базе микроскопа Olympus IX в диапазоне частотного сдвига 1000-3100 см-1 с шагом 1 см-1, объектив 5х с апертурой 0,15, решетка 600, мощность лазера на образце менее 3мВт, длина волны возбуждения 532 нм, время регистрации сигнала — 30 секунд, количество накоплений сигнала — 3.
Для анализа изменений конформации гема и глобина проводилось сравнение соотношения интенсивностей полос КР-спектра, которые характеризуют конформацию гема (плоская, куполообразная) и плотность упаковки белка глобина, характерное для дезокси- и оксигемоглобина, соответственно.
Очистку суспензии эритроцитов (СЭ) от компонентов плазмы и белых форменных элементов крови проводили центрифугированием. Для этого к цельной крови добавляли физиологический буфер составом 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 4 мМ Na2HPO4, 1 мМ NaH2PO4, 1 мМ MgSO4, 5 мМ глюкозы (Sigma), рН 7,4 в соотношении 1:3, тщательно перемешивали и центрифугировали (Laborfuge 400R, Thermo Scientific, США) при 1500 g в течении 5 минут, t=+4°C. Осаждение эритроцитов повторяли дважды. Суспензию выделенных эритроцитов, используемых в экспериментах, хранили на льду не более 3 часов.
Для анализа изменения конформации гема и глобина были выбраны следующие соотношения интенсивностей полос спектра КР гема [6,7,8].
1. I1375/I1172 — соотношение, ассиметричных и симметричных колебаний пиррольных колец в гемопорфирине;
2. Ii5so/Ii375 — соотношение валентных колебаний связей винильных групп к симметричным колебаниям пиррольных колец;
3. I1580/I1550 — соотношение колебаний метиновых мостиков между пирролами в гемопорфирине;
4. I2880/I2930 — соотношение колебаний Н-метиновых групп аминокислот глобина.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В начале терапии селексипагом была проведена комплексная оценка клинико-демографических характеристик пациентов с ИЛГ. В наших исследованиях медиана возраста пациентов составляла 43,0 [40,0; 50,8] года, 78,6% пациентов были женщины, а медиана индекса массы тела (ИМТ) составила 27,0 [25,3; 31,5] кг/м2. При анализе выраженности явлений сердечной недостаточности у 14,3% пациентов отмечалось наличие отечного синдрома, у 57,1% выпота в полости перикарда по данным ЭхоКГ.
Медиана дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ) составила 405,0 [366,3; 438,3] м, что соответствует функциональному классу III ФК (ВОЗ), при этом медиана одышки по Боргу 5,0 [4,0; 5,0] баллов. У большинства пациентов отмечался III ФК (ВОЗ) -11 (78,6%), лишь 3 (21,4%) пациентов имели II ФК (ВОЗ), пациенты с I и IV ФК (ВОЗ) не были представлены в выборке.
Медиана уровня ЫТ-ргоВЫР составила 550,1 [241,3; 1359,5] нг/л.
По данным ЭхоКГ медиана площади правого предсердия (Б ПП) составила 26,5 [20,6; 29,5] см2. При катетеризации правых отделов сердца (КПОС) получены следующие результаты: медиана среднего давления в легочной артерии 58,0 [52,0; 67,8] мм рт. ст., медиана среднего давления в правом предсердии 7,0 [5,0; 9,0] мм рт. ст., медиана сатурации смешанной венозной крови ^02) 56,5 [53,8; 59,8] %, медиана сердечного индекса 1,8 [1,4; 2,1] л/мин/м2, медиана легочного сосудистого сопротивления 16,5 [11,7; 18,6] единиц Вуда.
Клинико-демографические характеристики пациентов в начале терапии селексипагом представлены в таблице 1.
По результатам обследования пациентам селексипаг назначался в составе двойных (28,6%) и тройных (71,4%) схем комбинированной ЛАГ-специфической терапии. Наиболее распространенными схемами ЛАГ-специфической терапии были
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, которым назначался селексипаг Table 1. Patient demographic and disease characteristics at selexipag initiation
Характеристика Данные (п=14)
Возраст на момент инициации терапии селексипагом, лет 43,0 [40,0; 50,8]
Женщины, % 78,6% (n=11)
ИМТ на момент инициации терапии селексипагом, кг/м2 27,0 [25,3; 31,5]
срДЛА в покое, мм рт. ст. 58,0 [52,0; 67,8]
СДЛА, мм рт. ст. 58,0 [52,0; 67,8]
ДПП, мм рт. ст. 7,0 [5,0; 9,0]
КПОС ДЗЛА, мм рт. ст. 7,5 [7,0; 8,8]
СВ, л/мин 3,2 [2,7; 3,8]
СИ, л/мин/м2 1,8 [1,4; 2,1]
SvO2, % 56,5 [53,8; 59,8]
ЛСС, ед. Вуда 16,5 [11,7; 18,6]
Время от постановки диагноза ЛАГ до инициации терапии селексипагом, мес. 35,0 [10,0; 69,0]
Время от первого назначения ЛАГ-специфической терапии до назначения селексипага, мес. 25,0 [8,8; 69,0]
I 0 (0)
ФК (ВОЗ), число (%) II 3 (21,4)
III 11 (78,6)
IV 0 (0)
Д6МХ, м 405,0 [366,3; 438,3]
Одышка по шкале Борга, балл 5,0 [4,0; 5,0]
ЫТ-ргоВЫР, нг/л 550,1 [241,3; 1359,5]
Явления ПЖ СН, % 14,3 (n=2)
Б ПП, см2 26,5 [20,6; 29,5]
Выпот в полости перикарда, % 57,1 (n=8)
Примечание/Note: данные представлены в виде медианы, 25% и 75% перцентилей (continuous data are summarized using median, interquartile range (IQR) and categorical data counts, and percentage of patients).
ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии (PCWP - pulmonary capillary wedge pressure); ДПП - среднее давление в правом предсердии (RAP - right atrial pressure); Д6МХ - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (6MWD - six-minute walking distance); ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия (iPAH - idiopathic pulmonary arterial hypertension); ИМТ - индекс массы тела (BMI -body mass index); ЛАГ - легочная артериальная гипертензия (PAH - pulmonary arterial hypertension); ЛСС - легочное сосудистое сопротивление (PVR - pulmonary vascular resistance); СДЛА - систолическое давление в легочной артерии (sPAP - systolic pulmonary arterial pressure); СВ - сердечный выброс (CO - cardiac output); СИ - сердечный индекс (CI - cardiac index); срДЛА -среднее давление в легочной артерии (mean RAP - mean right atrial pressure); ФК (ВОЗ) - функциональный класс по классификации Всемирной организации здравоохранения (FC (WHO) - functional class, World Health Organization); NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro-brain natriuretic peptide); S ПП - площадь правого предсердия (RAA - right atrial area); SvO2 - сатурация венозной крови (SvO2 - mixed venous oxygen saturation); ЭхоКГ - эхокардиография (ECHO -echocardiography);
комбинации стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоци-гуата 7,5 мг/сут. и селексипага (14,4%) среди схем двойной комбинированной терапии, а среди тройных - комбинации селексипага, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа силденафила 60 мг/сут. или стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата 7,5 мг/сут. с антагонистом рецепторов эндотелина мацитен-таном (21,4% для обеих схем терапии). Схемы стартовой ЛАГ-специфической терапии представлены ниже на рисунках 1 и 2.
Отметим, что медиана времени от постановки диагноза ЛАГ до назначения селексипага составила 35 (10-69) месяцев, а от первого назначения предшествующей ЛАГ-специфической терапии до присоединения селексипага - 25 (8,8; 69,0). Поддерживающая лекарственная терапия была продолжена у всех пациентов; наиболее часто назначаемыми группами препаратов стали антагонисты альдостерона (92,9%) и петлевые диуретики (85,7%), антикоагулянтную терапию различными группами
препаратов как перорального, так и парентерального введения суммарно получали 78,6% пациентов. Стоит отметить, что включенные в исследование пациенты исходно имели отрицательный результат теста на вазореактивность и не получали терапию блокаторами кальциевых каналов.
При оценке состояния пациентов в контрольной точке через 12 месяцев после начала приема селексипага выявлено достоверное улучшение функционального статуса с увеличением Д6МХ до 445,0 [431,3; 512,0] м (p<0,05) и достоверным снижением выраженности одышки по шкале Борга до 3,0 [1,3; 3,0] баллов (p<0,05). Также отмечалось достоверное уменьшение уровня NT-proBNP до 242,3 [96,9; 816,3] нг/л.
Положительная динамика выявлена и при инвазивной оценке параметров гемодинамики в виде достоверного прироста сердечного выброса до 4,0 [3,2; 4,7] л/мин и сердечного индекса до 2,2 [2,1; 2,6] л/мин/м2 (p<0,05). Кроме того, антипролиферативное и
7,10%
42,90%
Силденафил+Селексипаг
Риоцигуат+Селексипаг
Мацитентан+Селексипаг
Рисунок 1. Схемы двойной комбинированной ЛАГ-специфической терапии, включающей селексипаг, у пациентов с ИЛГ в динамике
Figure 1. Double combination PAH-specific therapy including selexipag in IPAH patients in dynamics
Силденафил+Мацитентан+Селексипаг Риоцигуат+Бозентан+Селексипаг Риоцигуат+Мацитентан+Селексипаг Риоцигуат+Амбризентан+Селексипаг
Рисунок 2. Состав схем тройной комбинированной ЛАГ-специфической терапии, включающей селексипаг, у пациентов с ИЛГ в динамике
Figure 2. Triple combination PAH-specific therapy including selexipag in IPAH patients in dynamics
1,0-
0,5
0,0
р о
1550 11580
Кровь:
после приема Селексипага
до приема Селексипага
1200 1400 1600 2900
Частотный сдвиг (см-1)
1,0
о 0,5
0,0
р о
1200
1550
Суспензия эритроцитов:
после приема Селексипага
до приема Селексипага
1400 1600 2900
Частотный сдвиг (см-1)
Рисунок 3. Характерный КР-спектр эритроцитов цельной крови (А) и изолированных эритроцитов (Б) до и после терапии селексипагом. Пояснения в тексте
Figure 3. Representative Raman spectrum of whole blood of red blood cells (A) and isolated red blood cells (B) before and after treatment with selexipag. Explanations in the text
А
Б
антифибротическое действие селексипага на стенку легочной артерии привело к достоверному снижению легочного сосудистого сопротивления до 11,2 [9,4; 15,0] единиц Вуда (р<0,05), а также улучшению газообмена в сосудах легких и оксигенации тканей с достоверным повышением SvO2 до 64,5 [60,3; 66,8] % (р<0,05).
Несмотря на отчетливую положительную динамику в состоянии пациентов через 12 месяцев стабильной терапии селек-сипагом в составе двойных и тройных схем комбинированной ЛАГ-специфической терапии, 4 (28,6%) пациентам выполнена эскалация ЛАГ-специфической терапии в виде добавления третьего препарата или коррекции внутри схемы тройной терапии в виде замены препаратов, воздействующих на один механизм патогенеза (рис. 2 и 3).
При исследовании образцов крови пациентов с помощью КР-спектроскопии в КР-спектрах (рис. 3) были зарегистрированы полосы валентных колебаний гема (1000-1800 см-1) и глобина (2800-3000 см-1). После применения селексипага, в КР-спектрах выявлены характерные изменения: снижается интенсивность полосы 1640 см-1, что коррелирует с содержанием комплексов Гб-1\Юх как в эритроцитах цельной крови, так и в изолированных эритроцитах. Для высокочастотной области характерно смещение положения полос 2850 и 2880 см-1 в низкочастотную область на 3±0,4 см-1, что, вероятно, свидетельствует об изменении структуры белка за счет уменьшения длины сопряжения водородных связей в аминокислотных остатках молекулы глобина [9].
Исследование конформации Гб в цельной крови и СЭ до и после применения пациентами селексипага свидетельствует о том, что (рис. 4) эффект главным образом связан с изменением конформации гема за счет групповых колебаний пиррольных колец, валентных колебаний винильных групп гема, а конформации глобина за счет снижения плотности упаковки белка. Важно, что эти изменения были выявлены главным образом для Гб эритроцитов в цельной крови: выявлены различия в конформации пир-
р°льных колец О^Д^ ^^ ^ЛД кот°рые свидетельствуют об увеличении сродства Гб с лигандами (в том числе с О2) и плотности упаковки белка глобина (12880/12930).
Далее нами была исследована динамика соотношений ин-тенсивностей полос КР-спектра 14 пациентов после лечения селексипагом (рис. 5). В большинстве случаев после применения терапии селексипагом выявлено изменение конформации гема (снижение величины валентных колебаний винильных групп гема для эритроцитов цельной крови и для изолированных эритроцитов (1158Д550) и конофрмации глобина, которое сопровождается увеличением плотности упаковки глобина
(12880/12930).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение селекипага, как правило, вызывает существенные изменения конформации Гб: снижение вероятности «куполообразной» конформации гема за счет изменения групповых колебаний пиррольных групп гема (11375/11172), а вклад валентных колебаний винильных групп (1158Д550) в изолированных эритроцитах выше, чем в эритроцитах цельной крови; для конформации глобина характерно увеличение плотности.
Однако у некоторых пациентов выявлена иная тенденция изменения конформации гема: увеличение вероятности плоской конформации гема сопровождается увеличением вклада групповых колебаний пиррольных колец (1137Д172) при увеличении вклада валентных колебаний винильных групп. При этом отмечается снижением плотности упаковки глобина. Сказанное свидетельствует о специфическом действии препарата на пациентов, возможности выявления деталей воздействия и требует дальнейших исследований с учетом понимания действия сопутствующих факторов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенного исследования показана клиническая эффективность агониста простациклиновых рецепторов селексипага в составе комбинированных схем ЛАГ-специфической терапии у пациентов с ИЛГ, а также существенное влияние проводимой терапии на конформацию Гб в эритроцитах цельной крови, что может применяться для оценки динамики состояния пациентов с помощью неинвазивной оптической спектроскопии.
о о о
2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
I1375/I1172
I1580/I1375
I1580/I1550
I2880/I2930
Кровь до приема Селексипага Кровь после приема Селексипага СЭ до приема Селексипага СЭ после приема Селексипага
Соотношение
Рисунок 4. Соотношение величины интенсивностей полос КР-спектра эритроцитов цельной крови (зеленые столбцы) и изолированных эритроцитов (оранжевые столбцы) пациентов с ИЛГ до и после применения селексипага (* обозначены статистически значимые различия между пробами контроля и ИЛГ (р<0,05), п=14)
Figure 4. The ratio of the intensities of the Raman spectrum bands of whole blood of red blood cells (green columns) and isolated red blood cells (orange columns) of patients with IPAH before and after the use of selexipag (* indicates statistically significant differences between control samples and IPAH (p<0,05), n=14)
Рисунок 5. Соотношение интенсивностей полос КР-спектра эритроцитов цельной крови (зеленые столбцы) и изолированных эритроцитов (оранжевые столбцы) пациентов с ИЛГ до и после применения селексипага для 14 индивидуальных измерений пациентов (* обозначены статистически значимые различия между пробами контроля и ИЛГ (р<0,05))
Figure 5. The ratio of the intensities of the Raman spectrum bands of whole blood of red blood cells (green columns) and isolated red blood cells (orange columns) of patients with IPAH before and after the use of selexipag for 14 individual measurements of patients (* statistically significant differences between control and IPAH samples are indicated (p<0,05))
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ/REFERENCES:
1. Marc Humbert, Gabor Kovacs, Marius M Hoeper, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) and the European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG). Eur Heart J. 2022;43: 3618-3731. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehac237
2. Аллахвердиев Э.С., Резухина Е.А., Слатинская О.В., соавт. Возможности оценки кислород-транспортной функции при иди-опатической легочной гипертензии на фоне успешного применения селексипага. Евразийский кардиологический журнал. 2023;3:44-52. [Elvin S. Allakhverdiev, Elizaveta A. Rezukhina, Olga V. Slatinskaya, Oleg V. Rodnenkov, Georgy V. Maksimov, Tamila V. Martynyuk. Possibility of evaluation of oxygen transport function in PAH patients on effective selexipag-based therapy. Eurasian heart journal. 2023;3:44-52 (In Russ.)]. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-3-44-52
3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., соавт. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал 2020;1:78-122. [Chazova I.E., Martynyuk T.V., Valieva Z.S., et al. Eurasian Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eurasian Heart Journal 2020;1:78-122 (In Russ.)]. https://doi. org/10.38109/2225-1685-2020-1-78-122
4. Sitbon O, Channick R, Chin MK, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England journal of medicine 2015;373(26):2522-33. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503184
5. Резухина Е.А., Родненков О.В., Мартынюк Т.В. Портрет типичного пациента с легочной артериальной гипертензией для назначения агониста простациклиновых рецепторов селексипага. Евразийский Кардиологический Журнал. 2023;1:94-99. [Rezukhina EA, Rodnenkov O.V., Martynyuk T.V. Patient and disease characteristics of pulmonary arterial hypertension patients for prostacyclin receptor agonist selexipag treatment initiation. Eurasian heart journal. 2023;1:94-99 (In Russ.)]. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2023-1-94-99
6. Maksimov G.V., Rodnenkov O.V., Luneva O.G., et.al. The role of plasmatic erythrocytic membrane in formation of hypoxia in patients with chronic cardiac failure. Ter. Arkh. 2005;77(9):70-73. PMID: 16281494
7. Brazhe N.A., Abdali S, Brazhe A.R. et al. New Insight into Erythrocyte through In Vivo Surface-Enhanced Raman Spectroscopy. Biophys. J. 2009;97(12):3206-3214. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2009.09.029
8. Torres Filho I.P., Terner J., Pittman R.N. et al. Measurement of hemoglobin oxygen saturation using Raman microspectroscopy and 532-nm excitation. J. Appl. Physiol. 2008;104(6):1809-1817. https:// doi.org/10.1152/japplphysiol.00025.2008
9. Goheen, S. C, Lis, L. J., Kucuk, O. et al. Compositional dependence of spectral features in the Raman spectra of erythrocyte membranes. Journal of Raman spectroscopy. 1993;24(5):275-279. https://doi. org/10.1002/jrs.1250240503
