CC BY
4©Коллектив авторов УДК 612.67
DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_4_84
ОЦЕНКА БИОМАРКЕРОВ СТАРЕНИЯ ПРИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЗВОНОЧНИКА: ВЗАИМОСВЯЗИ С КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
Мирютова Н. Ф., Минченко Н. Н., Гамеева Е. В., Степанова А. М., Барабаш Л. В., Кремено С. В.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва, Россия
ASSESSMENT OF BIOMARKERS OF AGING IN AGE-ASSOCIATED SPINAL DISEASES: RELATIONSHIPS WITH CLINICAL AND FUNCTIONAL INDICATORS. RATIONALE FOR THERAPEUTIC PHYSICAL FACTORS
Miryutova N. F., Minchenko N. N., Gameeva E. V., Stepanova A. M., Barabash L. V., Kremeno S. V.
Federal state budgetary institution «Federal Scientific and Clinical Centre of Medical Rehabilitation and Balneology of Federal Medical and Biological Agency of Russia», Moscow, Russia
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: оценка биомаркеров старения у больных с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника и их взаимосвязей с клинико-функциональными показателями, маркерами воспаления, научное обоснование применение лечебных физических факторов при возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника.
Материалы и методы. У 59 пациентов с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника проведены клинические, функциональные, биохимические и иммунологические исследования. В сравнительном аспекте оценены биомаркеры старения у лиц среднего и молодого возраста.
Результаты. Выявлено повышение уровней биомаркеров старения (CrossLaps, OPG, аггрекана) и маркеров воспаления (вчСРБ, TNF-a), снижение концентрация сиртуина 1, замедляющего процессы старения. Полученные результаты корреляционного анализа указывают на тесную связь между биомаркерами старения (показатели метаболизма костной и хрящевой ткани) и показателями иммунной системы, выраженностью клинических симптомов, индексом высоты межпозвонкового диска, «белками долголетия» сиртуинами и регуляторами функционального состояния эндотелия сосудов. Заключение. Оценка биомаркеров старения и их взаимосвязей является основой для разработки методических подходов к применению лечебных физических факторов в плане коррекции механизмов старения при возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника.
Ключевые слова. Дегенерация межпозвонкового диска, биомаркеры старения, взаимосвязи. АBSTRACT
The aim of the study is to evaluate biomarkers of aging with the patients suffering from age-associated spinal diseases and their interrelationships with clinical and functional indicators, markers of inflammation, scientific justification for the use of therapeutic physical factors in age-associated spinal diseases.
Materials and methods: 59 patients with age-associated spinal diseases underwent clinical, functional, biochemical and immunological studies. There have been evaluated biomarkers of aging with the middle-aged and young people in a comparative aspect.
Results: We have revealed an increase in the levels of biomarkers of aging (CrossLaps, OPG, aggrecan) and markers of inflammation (HCRP, TNF-a), a decrease in the concentration of sirtuin 1 which slows down the aging process. The obtained results of the correlation analysis indicate a close relationship between biomarkers of aging (indicators of bone and cartilage metabolism) and indicators of the immune system, the severity of clinical symptoms, and intervertebral disc height index, "longevity proteins" sirtuins and regulators of the functional state of the vascular endothelium.
Conclusion: The assessment of biomarkers of aging and their interrelationships is the basis for the development of methodological approaches to the use of therapeutic physical factors in terms of correcting the mechanisms of aging in age-associated spinal diseases. Keywords. Intervertebral disc degeneration, biomarkers of aging, relationships.
Для цитирования: Мирютова Н. Ф., Минченко Н. Н., Гамеева Е. В., Степанова А. М., Барабаш Л. В., Кремено С. В. ОЦЕНКА БИОМАРКЕРОВ СТАРЕНИЯ ПРИ ВОЗРАСТ АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПОЗВОНОЧНИКА: ВЗАИМОСВЯЗИ С КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ. Курортная медицина. 2024; 4: 84-92. DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_4_84
For citation: Miryutova N. F., Minchenko N. N., Gameeva E. V., Stepanova A. M., Barabash L. V., Kremeno S. V. ASSESSMENT OF BIOMARKERS OF AGING IN AGE-ASSOCIATED SPINAL DISEASES: RELATIONSHIPS WITH CLINICAL AND FUNCTIONAL INDICATORS. RATIONALE FOR THERAPEUTIC PHYSICAL FACTORS. Resort medicine. 2024; 4: 84-92. DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_4_84
Являясь основной причиной болей в пояснице, дегенерация межпозвонковых дисков становится все более распространенным хроническим заболеванием во всем мире [1]. Было обнаружено, что дегенерация межпозвонковых дисков тесно связана со старением человека, в котором старение клеток студенистого ядра может играть значительную роль [2]. Апоптоз хондроцитов концевой пластинки также является важным фактором патогенеза дегенерации хрящевой концевой пластинки, которая приводит к инициации и развитию дегенерации межпозвонкового диска [3]. Дегенерация межпозвонковых дисков часто связана с неврологическими дисфункциями, такими как боли в пояснице, радикулопатия и миелопатия, приводящими к огромному дискомфорту в жизни пациентов, а также к значительным экономическим потерям для общества и нации [2].
Пока не существует единого универсального биомаркера, позволяющего оценить общее состояние здоровья и перспективы долголетия, клиницисты используют несколько показателей, которые могут быть биомаркерами старения [4]. Биологический возраст может быть точным показателем для прогнозирования старения [5]. Проведенный анализ валидных калькуляторов биологического возраста (были сгруппированы по типу используемого биомаркера: стандартные клинические и лабораторные маркеры, молекулярные маркеры и эпигенетические маркеры) показал, что наиболее точными оказались калькуляторы, учитывающие различные биомаркеры [4].
Биомаркеры возраст-ассоциированных заболеваний, характеризующие определенное заболевание, носят более специфический и клинический характер по сравнению с биомаркерами старения, которые могут не иметь определенной клинической специфики [6]. К биомаркерам старения при возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника относят такие показатели, как аггрекан, «белки долголетия» сиртуины, белок Klotho [5, 7, 8, 9]. К «потенциальным» биомаркерам старения относят биомаркеры воспаления (интерлейкины, С-реактивный белок и TNF-a) [10].
Биомаркеры могут быть использованы для измерения ключевых патофизиологических процессов при возраст-ассоциированных заболеваниях, для диагностики или мониторинга заболеваний, оценки реакции на лечение, разработки новой стратегии [5, 11].
Цель исследований. Оценка биомаркеров старения у больных с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника и их взаимосвязей с клинико-функциональными показателями, маркерами воспаления, научное обоснование применение лечебных физических факторов при возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника.
Материалы и методы. Исследования проводились в «Томском научно-исследовательском институте курортологии и физиотерапии» филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства» в 2023-2024 гг.
Объекты исследования: пациенты с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника (верифицированная магнитно-резонансной томографией, компьютерной томографией или рентгенографией дегенерация межпозвонковых дисков на поясничном уровне) среднего (45-59 лет) возраста, не имеющие противопоказаний к санаторно-курортному лечению при наличии радикулопатии или без нее; условно здоровые лица молодого (18-38 лет) возраста.
Методы обследования больных:
- лабораторные исследования были представлены биохимическими и иммунологическими исследованиями крови. Концентрацию цитокинов (IL - 1ß, IL - 6, TNF-a, IL - 4, IL-10) и С-реактивного
белка высокочувствительного ^СРБ) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами производства Вектор-Бест, Россия. Определение концентрации эндотелина-1 (ET-1) производилось с использованием набора «Quantikine ELISA Endothelin-1 Immunoassay» (R&D Systems) методом иммуноферментного анализа. Содержание С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа (CrossLaps, маркер костной резорбции), остеопротегерина (OPG) и аггрекана (Aggrecan) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Serum CrossLaps (CTX-I) ELISA (Immunodiagnostic Systems Limited), «Osteoprotegerin» (Biomedica, Австрия). «Human Aggrecan ELISA» (Ray Biotech Inc.). Концентрации сиртуина 1 (SIRT1), сиртуина 6 (SIRT6) и белка Клото (KL) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами реагентов «Human SIRT1 ELISA Kit» (Ray Biotech Inc.) и Cloud-Clone Corp. (Китай);
- клинические исследования включали оценку интенсивности болевого синдрома по по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ, Visual Analog Scale) (b28013 Боль в спине, b28015 Боль в нижней конечности); определение амплитуды движений позвоночника в сагиттальной плоскости с применением оригинального теста Шобера (d4105 Наклон вперед) и наклонов во фронтальной плоскости при помощи сантиметровой ленты (d4105 Наклон в стороны); оценку мышечно-тонического болевого симптома Ласега (b7808 Ощущения, связанные с мышцами и двигательными функциями, другие уточненные); определение мышечной силы (b7300 Сила изолированных мышц и мышечных групп; m. tibialis anterior, m. gastrocnemius); оценку качества жизни по Опроснику Освестри (ODI, Oswestry disability index, оценка нарушений жизнедеятельности при боли в нижней части спины) (УУР (уровень убедительности рекомендаций) В, УДД (уровень достоверности доказательств) - 3) и по неспецифическому опроснику для оценки качества жизни пациента SF-36 (Health Status Survey); определение биологического возраста; оценку психологического статуса с использованием опросников MFI-20 - Multidimensional Fatigue Inventory (оценивались общая, физическая и психическая астения, пониженная активность, уровень мотивации) и PSM-25 - Lemyr-Tessier-Fillion (оценивался уровень стресса путем подсчета интегрального показателя психической напряженности) и уровня личностной и ситуативной тревожности по шкале самооценки уровня тревожности Спилберга - Ханина;
- функциональные исследования представлены глобальной, стимуляционной электромиографией периферического нейро-моторного аппарата нижних конечностей (УУР С, УДД -5) и рентгенографией позвоночника (УУР С, УДД - 5) с расчетом индекса высоты (DHI) пяти поясничных межпозвонковых дисков (L1-L2, L2-L3, L3-L4, L4-L5 и L5-S1) [12].
Полученные данные статистически обработаны с помощью статистического пакета PASW Statistics 18, версия 18.0.0 (30.07.2009). Для выявления различий между группами использовали критерий Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного интервала (Q1;Q3), где Q1 - 25-й процентиль и Q3 - 75-й процентиль. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмана. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.
Результаты исследования. Под наблюдением находилось 77 пациентов. В основную группу входили 59 пациентов (30 мужчин и 29 женщин) среднего (45-59 лет) возраста с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника (коды по МКБ-10: M51.1 - Поражения межпозвоночных дисков поясничного и других отделов с радикулопатией - 22 человека; M51.3 -Другая уточненная дегенерации межпозвоночного диска - 37 человек).
Таблица 1 - Распределение пациентов основной группы по полу и возрасту
Показатель Муж Жен Вся группа
N (%) 30 (50,8%) 29 (49,2%) 59
Возраст (лет) 52,03±5,75 50,97±6,15 50,41±7,29
В качестве группы сравнения нами использована группа условно здоровых лиц молодого возраста (были обследованы 18 человек в возрасте 18-38 лет, в том числе 10 мужчин и 8 женщин). В сравнительном аспекте проведена исходная оценка биомаркеров старения у лиц среднего и молодого возраста. У пациентов с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника оценены взаимосвязи маркеров старения с клинико-функциональными показателями и маркерами воспаления.
Проведенный анализ выявил существенные различия между группами по целому ряду изучаемых показателей (таблица 2). Так, в группе лиц среднего возраста с дегенерацией межпозвонкового диска в сыворотке крови обнаружены более высокие концентрации биомаркеров старения (CrossLaps, OPG, аггрекана), маркеров воспаления (вчСРБ, ТОТ-а), ^-4 и ^-10 по сравнению с условно здоровыми лицами молодого возраста (таблица 2).
Таблица 2 - Концентрации показателей сыворотки крови (Ме ^25, Q75))
Показатель Основная группа Группа сравнения Р
С-концевые телопептиды коллагена I типа, нг/мл М 0,72 [0,49;0,91] М 0,29 [0,11;0,74] 0,001
Ж 0,83 [0,42;1,89] Ж 0,28 [0,11;0,73] 0,061
Остеопротегерин, пмоль/л 5,97[4,51;7,30] 3,31[2,59;3,88] 0,000
Аггрекан, пг/мл 1245,00 [971,85;1625,75] 541,20[421,60;806,40] 0,000
Сиртуин 1, нг/мл 3,18[2,12;4,40] 4,28[3,19;7,52] 0,009
Сиртуин 6, нг/мл 1,89[1,57;2,29] 1,89[1,82;2,00] 0,921
Белок Клото, нг/мл 0,36[0,23;0,50] 0,32[0,29;0,34] 0,657
С-реактивный белок, мг/л 6,12[4,22;9,52] 2,45[1,46;4,13] 0,000
Фактор некроза опухоли, пг/мл 4,25[3,59;5,99] 1,90[1,75;4,71] 0,000
Интерлейкин -1р, пг/мл 3,02[2,60;4,31] 2,97[2,37;4,47] 0,848
Интерлейкин -6, пг/мл 3,75[2,19;6,08] 2,50[1,80;5,64] 0,175
Интерлейкин - 4, пг/мл 3,66[2,99;4,72] 1,45[1,00;2,10] 0,000
Интерлейкин -10, пг/мл 11,22[5,81;13,82] 5,61[4,54;5,95] 0,000
Примечание: М - мужчины; Ж - женщины; p - критерий значимости различия показателя между
группами.
Биологический возраст больных с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника имеет положительную корреляционую связь с интенсивностью боли (ге=0,448, р=0,013), уровнем физической астении (ге=0,462, р=0,010) и физического функционирования (ге=0,383, р=0,036), а также с уровнем hsСРБ (ге=0,436, р=0,016).
При анализе взаимосвязей биомаркеров старения с клинико-функциональными показателями выявлена положительная корреляционная связь между CrossLaps и мышечно-тоническим болевым симптомом Ласега (ге=0,410, р=0,047), уровнем личностной тревожности (отражает устойчивую склонность воспринимать большой круг ситуаций как угрожающие и реагировать на такие ситуации состоянием тревоги) (ге=0,459, р=0,024), уровнем ситуативной тревожности (ге=0,483, р=0,017), уровнем психологического стресса (ге=0,476, р=0,012). Выявлена также отрицательная корреляционная связь с силой разгибателей мышц стопы (ге=-0,561, р=0,004), индексом высоты диска DHI L5-S1 (ге=-0,502, р=0,012). Обнаружены отрицательная корреляционная связь уровня остеопротегерина с уровнем социального функционирования, определяющим степень, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (ге=-0,380, р=0,038) и положительная корреляционная связь с интенсивностью боли (ге=0,371, р=0,043), с латентностью проведения импульса по периферическим (большеберцовый) нервам (ге=0,736, р=0,024). Определена корреляционная связь между уровнем аггрекана и индексом высоты диска - DHI L2-L3 (ге=0,395, р=0,031).
При оценке связей биомаркеров («белки долголетия») и клинико-функциональных показателей выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ЫоШо и уровнем психического здоровья по опроснику SF-36, являющимся общим показателем положительных эмоций (ге=0,367, р=0,046). Выявлена также положительная корреляционная связь между уровнем сиртуина 1 и индексом
высоты межпозвонкового диска DHI L2-L3 (ге=0,470, р=0,012), латентностью проведения импульса по периферическим (малоберцовый) нервам (ге=0,700, р=0,036). Обнаружены связи уровня сиртуина 6 и параметров стимуляционной миографии: положительная со скоростью проведения импульса по периферическим (малоберцовый) нервам (ге=0,713, р=0,031) и отрицательная с амплитудой М-ответа при стимуляции большеберцового нерва (ге=-0,711, р=0,032).
При оценке взаимосвязей биомаркеров старения с маркерами воспаления выявлены положительная корреляционная связь между содержанием CrossLaps и концентрацией провоспалительных медиаторов (интерлейкин 1Ь, ге=0,550, р=0,005) и отрицательные корреляционные связи с концентрацией противовоспалительных медиаторов (интерлейкин 10, ге=-0,703, р=0,000). Обнаружена также корреляционная связь между уровнями остеопротегерина и противовоспалительного медиатора (интерлейкин 4, ге=0,408, р=0,025). Концентрация «белков долголетия» также имеет взаимосвязи с уровнем противовоспалительных интерлейкинов: уровень сиртуина 1 с уровнем интерлейкина 4 (ге=0,410, р=0,030) и интерлейкина 10 (ге=0,659, р=0,000). Аналогичные результаты получены при оценке взаимосвязей между концентрацией аггрекана и уровнем противовоспалительных медиаторов (интерлейкин 4 ге=0,417, р=0,022 и интерлейкин 10 ге=0,647, р=0,000).
Были выявлены отрицательные взаимосвязи между содержанием маркера костной резорбции (СгоззЬарз) и уровнем «белков долголетия» ^ШТ1, ге=-0,502, р=0,012; SIRT6, ге=-0,492 р=0,014).
При анализе взаимосвязей регуляторов функционального состояния эндотелия сосудов и биомаркеров старения выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ЕТ-1 и уровнем CrossLaps (ге=0,480, р=0,038), а также отрицательная корреляционная связь между уровнем ЕТ-1 и концентрацией SIRT6 (ге=-0,497, р=0,030).
При оценке взаимосвязей интерлейкинов как «потенциальных» биомаркеров старения с клинико-функциональными показателями выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем провоспалительных медиаторов (интерлейкин 1Ь) и жизненной активностью (ге=-0,377, р=0,004), а также индексом высоты диска - БИ1 Ь5^1 (ге=-0,376, р=0,041), положительная корреляционная связь с уровнем психологического стресса (ге=0,439, р=0,015).
Обнаружены взаимосвязи уровня противоспалительных медиаторов и клинико-функциональных симптомов. Выявлена корреляционная связь между уровнем интерлейкина 4 и объемом движений позвоночника в сагиттальной (ге=0,407, р=0,026) и фронтальной плоскостях (ге=0,381, р=0,038), а также связь уровня интерлейкина 10 с физической астенией (ге=-0,400, р=0,028), интенсивностью боли и ее влиянием на способность заниматься повседневной деятельностью (ге=-0,433, р=0,017), социальным функционированием (ге=0,427, р=0,019).
Таким образом, полученные результаты корреляционного анализа указывают на тесную связь между показателями метаболизма костной и хрящевой ткани и иммунной системы. При этом в реализации иммунного ответа участвуют как про- (^ 1Ь), так и противовоспалительные (^-4 и ^-10) цитокины, что может указывать на включение компенсаторных механизмов, направленных на коррекцию в структуре цитокинового профиля, а соответственно и характера иммунных реакций в сторону снижения активности воспалительных процессов. Наличие позитивных связей между уровнем SIRT1 и концентрацией противовоспалительных интерлейкинов с одной стороны, и отрицательных корреляций между содержанием CrossLaps и сиртуинами и SIRT6) с другой может говорить о
вовлеченности белков семейства сиртуинов в защитные механизмы, направленные на ограничение воспаления и деструктивных процессов.
Обсуждение результатов. Биологический возраст при возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника связан с такими клиническими симптомами, как интенсивность боли, уровни физической астении и физического функционирования.
Состояние костной ткани можно оценить по показателям метаболизма костной ткани [13]. Такие факторы костного метаболизма, как Crosslaps (маркер костной резорбции) обладают большим
потенциалом для прогнозирования переломов у пожилых, диагностики и классификации, а также для мониторинга лечебного эффекта [13]. В наших исследованиях выявлены взаимосвязи CrossLaps с клиническими показателями (выраженность мышечно-тонических болевых симптомов, уровни личностной и ситуативной тревожности, уровень психологического стресса) и функциональными (сила мышц стоп, индекс высоты межпозвонкового диска). Избыток другого биомаркера старения остеопротегерина (остеокласт-ингибирующий фактор) подавляет резорбцию костной ткани [14]. Нами выявлены отрицательная корреляционная связь уровня остеопротегерина с показателями психологического статуса (уровнем социального функционирования), положительная корреляционная связь с интенсивностью боли, с показателями стимуляционной миографии (латентностью проведения импульса по периферическим нервам).
Среди маркеров старения на клеточном уровне выделяют так называемые «белки долголетия» - сиртуины, Клото [5]. Сиртуины представляют собой семейство ферментов деацетилазы гистонов, которые считаются основными регуляторами биологических процессов (посредством различных сигнальных механизмов реализует замедление старения). В результате анализа 65 публикаций, посвященных оценке роли белка ЫоШо в старении, установлено, что недостаток ЮоШо может привести к повышению уровня CPPs (частицы кальципротеина), что в конечном итоге может способствовать старению [7]. Подчеркивается не только роль сиртуинов в дегенерации межпозвоночных дисков, но и их терапевтический потенциал [9]. Наше исследование выявило наличие взаимосвязей уровня «белков долголетия» с уровнем психического здоровья, индексом высоты межпозвонкового диска, скоростными и амплитудными показателями функционального состояния периферического нейро-моторного аппарата.
Другой белок аггрекан (биомаркер разрушения хрящевой ткани) локализуется в межпозвонковом диске по уникальным специфичным для каждого отдела паттернам, где он вместе с коллагенами участвует в структуре ткани и ее механических функциях. Этот белок имеет решающее значение для определения и поддержания надлежащей жесткости межпозвонкового диска и тканей позвонков [8]. В нашем исследовании у больных с возраст ассоциированными заболеваниями позвоночника выявлено повышенное содержание аггрекана (продукта деградации матрикса хряща). Аггрекан обеспечивает большую способность межпозвонкового диска к гидратации [15]. Наше иследование выявило положительную взаимосвязь между уровнем аггрекана и индесом высоты межпозвонкового диска.
Хронический вялотекущий воспалительный процесс сопровождает процесс старения - при клеточном старении происходит повышенная выработка провоспалительных цитокинов, факторов роста и протеаз [16]. В нашем исследовании у больных среднего возраста с возраст зависимыми заболеваниями позвоночника выявлены более высокие концентрации маркеров воспаления (вчСРБ, ТОТ-а), ^-4 и ^-10 по сравнению с условно здоровыми лицами молодого возраста. Наряду с этим, нами выявлены взаимосвязи биомаркеров старения с маркерами воспаления.
Систематический обзор (44 исследования, 184 человека) выявил устойчивые связи биомаркеров воспаления (^-6, С-реактивный белок) со слабостью у пожилых [10]. Это дает основание рассматривать иммунные биомаркеры (^-6, С-реактивный белок) в качестве «потенциальных» биомаркеров старения [10]. Другими исследованиями выявлено, что нарушение сигнального молекулярного взаимодействия в виде нарушения цитокинового статуса может являться маркером преждевременного старения [17]. Нами выявлены взаимосвязи маркеров воспаления с клиническими проявлениями у больных с возраст-ассоциированными заболеваниями позвоночника (биологический возраст, двигательная активность позвоночника, индекс высоты межпозвонковых дисков, сила мышц конечностей, наличие болевых ощущений, уровни психологического стресса, физической астении, жизненной активности и социального функционирования).
К терапии, которая потенциально может воспроизвести или усилить антивозрастной эффект относят физические упражнения [18]. Мета анализ с целью проверки роли различных протоколов
тренировок на уровни циркулирующего растворимого белка Klotho, включающих 12 исследований (621 участника в возрасте от 30 до 65 лет) выявил значительное увеличение концентрация Klotho после регулярных тренировок (минимум 12 недель) (Hedge'g [95% ДИ] 1,3 [0,69-1,90]; р<0,0001) [19]. Метаанализ (18 исследований, 1462 участника) представляет доказательства того, что низкоинтенсивная лазеротерапия является эффективным методом лечения для уменьшения боли у взрослых пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата [20]. Выводы:
1. Уровни биомаркеров старения (CrossLaps, OPG, аггрекана) и маркеров воспаления (вчСРБ, TNF-a) в сыворотке крови у больных среднего возраста с возраст ассоциированными заболеваниями позвоночника статистически значимо выше по сравнению с условно здоровыми лицами молодого возраста. Концентрация сиртуина 1, замедляющего процессы старения, в сыворотке крови у больных среднего возраста с возраст ассоциированными заболеваниями позвоночника существенно ниже, чем у условно здоровых лиц молодого возраста.
2. Полученные результаты корреляционного анализа указывают на тесную связь между биомаркерами старения (показатели метаболизма костной и хрящевой ткани) и показателями иммунной системы, выраженностью клинических симптомов, индексом высоты межпозвонкового диска, «белками долголетия» сиртуинами и регуляторами функционального состояния эндотелия сосудов.
3. При возраст-ассоциированных заболеваниях позвоночника актуально применение лечебных физических факторов (физические упражнения, низкоинтенсивная лазеротерапия).
Вклад авторов: анализ полученных результатов, написание текста - Н. Ф. Мирютова; статистическая обработка данных - Н. Н. Минченко; концепция - Е. В. Гамеева; дизайн - А. М. Степанова; лабораторные исследования, анализ лабораторных данных - Л. В. Барабаш; лабораторные исследования, статистическая обработка лабораторных данных - С. В. Кремено.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict interest. The authors declare no conflicts of interest
Финансирование: результаты получены при выполнении государственного задания 84.002.24.800 «Разработка персонализированных технологий применения лечебных физических факторов и геропротекторов природного происхождения в коррекции биомаркеров старения».
ЛИТЕРАТУРА
1. Tang J, Luo Y, Wang Q, Wu J, Wei Y. Stimuli-Responsive Delivery Systems for Intervertebral Disc Degeneration. Int J Nanomedicine. 2024; 19: 4735-4757. https://www.doi.org/10.2147/IJN.S463939
2. Song C, Zhou Y, Cheng K, Liu F, Cai W, Zhou D, Chen R, Shi H, Fu Z, Chen J, Liu Z. Cellular senescence - Molecular mechanisms of intervertebral disc degeneration from an immune perspective. Biomed Pharmacother. 2023; 162: 114711. https://www. doi.org/10.1016/j. biopha.2023.114711
3. Kang L, Liu S, Li J, Tian Y, Xue Y, Liu X. Parkin and Nrf2 prevent oxidative stress-induced apoptosis in intervertebral endplate chondrocytes via inducing mitophagy and anti-oxidant defenses. Life Sci. 2020; 243: 117244. https://www.doi.org/10.1016/j.lfs.2019.117244
4. Erema V V, Yakovchik A Y, Kashtanova D A, Bochkaeva Z V, Ivanov M V, Sosin D V, Matkava L R, Yudin V S, Makarov V V, Keskinov A A, Kraevoy S A, Yudin S M. Biological Age Predictors: The Status Quo and Future Trends. Int J Mol Sci. 2022; 23(23): 15103. https://www.doi.org/10.3390/ijms232315103
5. Холявка М. Г., Рахманова Т. И. Биомаркеры старения и новые мишени для антивозрастной терапии. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020; 3: 127-141.
6. Гильмутдинова И. Р., Кудряшова И. С., Костромина Е. Ю., Яковлев М. Ю., Яфарова И. Х., Гильмутдинов Р. Г., Каверина И. А., Ершов А. В., Исаев А. Н., Москалев А. А. Современные подходы диагностики и коррекции биомаркеров старения. Вестник восстановительной медицины. 2021; 20 (6): 96-102. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2021-20-6-96-102
7. Abraham C R, Li A. Aging-suppressor Klotho: Prospects in diagnostics and therapeutics. Ageing Res Rev. 2022; 82: 101766. https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.10176
8. Empere M., Wang X., Prein C. [et al.] Aggrecan governs intervertebral discs development by providing critical mechanical cues of the extracellular matrix. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2023; 11. https://www.doi.org/10.3389/fbioe.2023.1128587
9. Tu H, Gao Q, Zhou Y, Peng L, Wu D, Zhang D, Yang J. The role of sirtuins in intervertebral disc degeneration: Mechanisms and therapeutic potential. J Cell Physiol. 2024. https://www.doi.org/10.1002/jcp.31328
10. Tran Van Hoi E, De Glas N A, Portielje J E A, Van Heemst D, Van Den Bos F, Jochems S P, Mooijaart S P. Biomarkers of the ageing immune system and their association with frailty - A systematic review. Exp Gerontol. 2023; 176: 112163. https://www.doi.org/10.1016/j.exger.2023.112163
11. Salvioli S, Basile MS, Bencivenga L, Carrino S, Conte M, Damanti S, De Lorenzo R, Fiorenzato E, Gialluisi A, Ingannato A, Antonini A, Baldini N, Capri M, Cenci S, Iacoviello L, Nacmias B, Olivieri F, Rengo G, Querini PR, Lattanzio F. Biomarkers of aging in frailty and age-associated disorders: State of the art and future perspective. Ageing Res Rev. 2023; 91: 102044. https://www.doi.org/10.1016/j.arr.2023.102044
12. Akeda K, Yamada T, Inoue N, Nishimura A, Sudo A. Risk factors for lumbar intervertebral disc height narrowing: a population-based longitudinal study in the elderly. BMC Musculoskelet Disord. 2015; 16: 344. https://www.doi.org/10.1186/s12891-015-0798-5
13. Zhang J, Hu Y, Cai W. Bone metabolism factors in predicting the risk of osteoporosis fracture in the elderly. BMC Musculoskelet Disord. 2024; 25(1): 442. https://www.doi.org/10.1186/s12891-024-07560-5
14. Kostenuik P J, Shalhoub V. Osteoprotegerin: a physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption. Curr Pharm Des. 2001; 7(8): 613-35. https://www.doi.org/10.2174/1381612013397807
15. Шнайдер Н. А., Трефилова В. В., Ашхотов А. В., Овдиенко О. А. Современные взгляды на патогенез дегенерации межпозвонковых дисков. Клиницист. 2024; 18(1): 37-48. https://www.doi.org/10.17650/1818-8338-2024-18-1-K705
16. Evans D S, Young D, Tanaka T, Basisty N, Bandinelli S, Ferrucci L, Campisi J, Schilling B. Proteomic Analysis of the Senescence-Associated Secretory Phenotype: GDF-15, IGFBP-2, and Cystatin-C Are Associated With Multiple Aging Traits. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024; 79(3): glad265. https://www.doi.org/10.1093/gerona/glad265
17. Башук В. В. Изменение интерлейкинового статуса как фактора старения организма. Фундаментальные исследования. 2014; 7(5): 907-910. Доступно по: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34798 (дата обращения 10.07.2024)
18. De Sousa Lages A, Lopes V, Horta J, Espregueira-Mendes J, Andrade R, Rebelo-Marques A. Therapeutics That Can Potentially Replicate or Augment the Anti-Aging Effects of Physical Exercise. Int J Mol Sci. 2022; 23(17): 9957. https://www.doi.org/10.3390/ijms23179957
19. Correa H L, Raab A T O, Araujo T M, Deus L A, [et al.]. A systematic review and meta-analysis demonstrating Klotho as an emerging exerkine. Sci Rep. 2022; 12(1): 17587. https://www.doi.org/10.1038/s41598-022-22123-1
20. Clijsen R, Brunner A, Barbero M, Clarys P, Taeymans J. Effects of low-level laser therapy on pain in patients with musculoskeletal disorders: a systematic review and meta-analysis. Eur J Phys Rehabil Med. 2017; 53(4): 603-610. https://www.doi.org/10.23736/S1973-9087.17.04432-X
REFERENCES
1. Tang J, Luo Y, Wang Q, Wu J, Wei Y. Stimuli-Responsive Delivery Systems for Intervertebral Disc Degeneration. Int J Nanomedicine. 2024; 19: 4735-4757.
2. Song C, Zhou Y, Cheng K, Liu F, Cai W, Zhou D, Chen R, Shi H, Fu Z, Chen J, Liu Z. Cellular senescence - Molecular mechanisms of intervertebral disc degeneration from an immune perspective. Biomed Pharmacother. 2023; 162: 114711.
3. Kang L, Liu S, Li J, Tian Y, Xue Y, Liu X. Parkin and Nrf2 prevent oxidative stress-induced apoptosis in intervertebral endplate chondrocytes via inducing mitophagy and anti-oxidant defenses. Life Sci. 2020; 243: 117244.
4. Erema V V, Yakovchik A Y, Kashtanova D A, Bochkaeva Z V, Ivanov M V, Sosin D V, Matkava L R, Yudin V S, Makarov V V, Keskinov A A, Kraevoy S A, Yudin S M. Biological Age Predictors: The Status Quo and Future Trends. Int J Mol Sci. 2022; 23(23): 15103.
5. Holyavka M G, Rahmanova T I. Biomarkers of aging and new targets for anti-aging therapy. Vestnik Voronezhskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Himiya. Biologiya. Farmaciya. 2020; 3: 127-141. (In Russian)
6. Gil'mutdinova I R, Kudryashova I S, Kostromina E YU, YAkovlev M YU. [et al.]. Modern approaches to diagnostics and correction of aging biomarkers. Vestnik vosstanovitel'noj mediciny. 2021; 20 (6): 96-102. (In Russian)
7. Abraham C R, Li A. Aging-suppressor Klotho: Prospects in diagnostics and therapeutics. Ageing Res Rev. 2022; 82: 101766. 8.
Empere M., Wang X., Prein C. [et al.] Aggrecan governs intervertebral discs development by providing critical mechanical cues of the extracellular matrix. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2023; 11.
9. Tu H, Gao Q, Zhou Y, Peng L, Wu D, Zhang D, Yang J. The role of sirtuins in intervertebral disc degeneration: Mechanisms and therapeutic potential. J Cell Physiol. 2024.
10. Tran Van Hoi E, De Glas N A, Portielje J E A, Van Heemst D, Van Den Bos F, Jochems S P, Mooijaart S P. Biomarkers of the ageing immune system and their association with frailty - A systematic review. Exp Gerontol. 2023; 176: 112163.
11. Salvioli S, Basile MS, Bencivenga L, Carrino S, Conte M, Damanti S, De Lorenzo R, Fiorenzato E, Gialluisi A, Ingannato A, Antonini A, Baldini N, Capri M, Cenci S, Iacoviello L, Nacmias B, Olivieri F, Rengo G, Querini PR, Lattanzio F. Biomarkers of aging in frailty and age-associated disorders: State of the art and future perspective. Ageing Res Rev. 2023; 91: 102044.
12. Akeda K, Yamada T, Inoue N, Nishimura A, Sudo A. Risk factors for lumbar intervertebral disc height narrowing: a population-based longitudinal study in the elderly. BMC Musculoskelet Disord. 2015; 16: 344.
13. Zhang J, Hu Y, Cai W. Bone metabolism factors in predicting the risk of osteoporosis fracture in the elderly. BMC Musculoskelet Disord. 2024; 25(1): 442.
14. Kostenuik P J, Shalhoub V. Osteoprotegerin: a physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption. Curr Pharm Des. 2001; 7(8): 613-35.
15. SHnajder N A, Trefilova V V, Ashkhotov A V, Ovdienko O A. Modern views on the pathogenesis of intervertebral disc degeneration. Klinicist. 2024; 18(1): 37-48. (In Russian)
16. Evans D S, Young D, Tanaka T, Basisty N, Bandinelli S, Ferrucci L, Campisi J, Schilling B. Proteomic Analysis of the Senescence-Associated Secretory Phenotype: GDF-15, IGFBP-2, and Cystatin-C Are Associated With Multiple Aging Traits. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024; 79(3): glad265.
17. Bashuk V V. Changes in interleukin status as a factor in the aging of the body. Fundamental'nye issledovaniya. 2014; 7(5): 907910. Available from: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34798 (date of address 10.07.2024) (In Russian)
18. De Sousa Lages A, Lopes V, Horta J, Espregueira-Mendes J, Andrade R, Rebelo-Marques A. Therapeutics That Can Potentially Replicate or Augment the Anti-Aging Effects of Physical Exercise. Int J Mol Sci. 2022; 23(17): 9957.
19. Correa H L, Raab A T O, Araujo T M, Deus L A, [et al.]. A systematic review and meta-analysis demonstrating Klotho as an emerging exerkine. Sci Rep. 2022; 12(1): 17587.
20. Clijsen R, Brunner A, Barbero M, Clarys P, Taeymans J. Effects of low-level laser therapy on pain in patients with musculoskeletal disorders: a systematic review and meta-analysis. Eur J Phys Rehabil Med. 2017; 53(4): 603-610.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мирютова Наталья Федоровна, д-р мед. наук, профессор, ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0002-4046-4008
Минченко Наталья Николаевна, научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0003-3840-4134
Гамеева Елена Владимировна, д-р мед. наук, генеральный директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0002-8509-4338
Степанова Александра Михайловна, канд. мед. наук, заместитель генерального директора ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0001-8085-8645
Барабаш Лидия Владимировна, канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0002-6802-7424
Кремено Светлана Владимировна, канд. мед. наук, научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской реабилитации и курортологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва; E-mail: [email protected], http://orcid.org/0000-0002-7122-6918
