CC BY
20Оценка безопасности нового противотуберкулёзного препарата in silico и при участии здоровых
добровольцев
Савченко А. Ю.2, Раменская Г. В.1, Кукес В. Г.3, Буренков М. С.4, Шилов Б. В.5
1 - Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), Москва, Россия
2 - Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России», Московская область, Россия 3 - Филиал «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»,
Москва, Россия 4 - АО «Фарм-Синтез», Москва, Россия 5 - Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Аннотация. Актуальность. В связи с ростом числа случаев туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) актуален поиск новых противотуберкулёзных препаратов (ПТП). Одно из главных направлений разработки ПТП - это оценка его влияния на организм человека вне аспекта терапевтического эффекта. Цель. Оценка возможной токсичности тиозонида, нового отечественного ПТП, сочетающая последовательное изучение этой стороны применения препарата при помощи биоинформатического подхода и анализ результатов клинического исследования безопасности. Методы. Биоинформатическая оценка проводилась при помощи веб-сервисов и моделей, позволяющих предсказать токсичность тиозонида. Оценка безопасности в отношении здоровых добровольцев производилась в рамках клинического исследования по протоколу: «Открытое исследование I фазы по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата тиозонид, капсулы 100 мг при однократном приёме возрастающих доз различными группами здоровых добровольцев» (2013, Разрешение № 187 на проведение клинического исследования от 22 марта 2013 года, выданное Министерством здравоохранения Российской федерации). Результаты. Были выделены потенциальные нежелательные мишени, величина предсказанного значения активности в отношении которых больше 7. Полученные результаты говорят о вероятности влияния тиозонида на эти белковые мишени и, возможно, способности последнего вызывать побочные эффекты, сопряжённые с изменением активности этих молекул. Не прогнозируется цитотоксического и канцерогенного эффекта тиозонида. В ходе клинического исследования препарат тиозонид показал хорошую переносимость и безопасность, поскольку выявленные нежелательные явления не показали определённой или достоверной связи с исследуемым препаратом. Разрешение всех нежелательных явлений было полным, а эскалация дозы не повлияла на количество, степень тяжести НЯ и связь с исследуемым препаратом. Заключение. Анализ безопасности тиозонида продемонстрировал его хорошую переносимость как в ходе оценки методами in silico, так и в исследовании с участием здоровых добровольцев.
Ключевые слова: туберкулёз; МЛУ-ТБ; тиозонид; безопасность
Для цитирования:
Савченко А. Ю., Раменская Г. В., Кукес В. Г., Буренков М. С., Шилов Б. В. Оценка безопасности нового противотуберкулёзного препарата in silico и при участии здоровых добровольцев. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(1):42-47. https:// doi.org/10.37489/2588-0527-2021-1-42-47
Поступила: 09 ноября 2021 г. Принята: 15 ноября 2021 г. Опубликована: 30 ноября 2021 г.
Safety assessment of a new anti-tuberculosis drug in silico and with the participation of healthy volunteers
Savchenko AYu2, Ramenskaya GV1, Kukes VG3, Burenkov MS4, SHilov BV5
1 - Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of
Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University), Moscow, Russia
2 - Federal State Budgetary Institution Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and Biological Agency, Moscow region, Russia
3 - Branch «Clinical Pharmacology» Federal State Budgetary Institution Scientific center of biomedical technologies of Federal Medical and
Biological Agency, Moscow, Russia 4 - «Pharm-Sintez» JSC, Moscow, Russia 5 - Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University), Moscow, Russia
Abstract. Relevance. In connection with the increase in the number of cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), the search for new anti-tuberculosis drugs (ATD) is necessary. The assessment of its effect on the human body outside the aspect of the therapeutic effect is one of the main directions in the development of anti-TB drugs. Aim. Evaluation of the possible toxicity of thiosonide, a new domestic anti-TB drug, combining a consistent study of this side of the drug using a bioinformatics approach and an analysis of the results of a clinical safety study. Methods. The bioinformatic assessment was carried out using web services and models to predict the toxicity of thiosonide. The safety assessment in relation to healthy volunteers was carried out as part of a clinical study according to the protocol: «An open-label study of the pharmacokinetics, safety and tolerability of the drug thiozonide, capsule 100 mg with a single dose of increasing doses by various groups of healthy volunteers.» (2013, Permit No. 187
to conduct a clinical trial dated March 22, 2013, issued by the Ministry of Health of the Russian Federation). Results. Potential unwanted targets were identified, the predicted activity value for which was greater than 7. The results obtained indicate the likelihood of the effect of thiosonide on these protein targets and, possibly, the ability of the latter to cause side effects associated with changes in the activity of these molecules. The cytotoxic and carcinogenic effect of thiosonide is not predicted. During a clinical study, the drug thiosonide showed good tolerance and safety, since the identified adverse events did not show a definite or reliable relationship with the study drug. The resolution of all adverse events was complete, and dose escalation did not affect the number, severity of AEs and association with the study drug. Conclusion. The safety analysis of thiosonide demonstrated its good tolerability both during in silico assessment and in a study with the participation of healthy volunteers.
Keywords: tuberculosis; MDR-TB; thiosonide; drug safetys
For citations:
Savchenko AYu, Ramenskaya GV, Kukes VG, Burenkov MS, Shilov BV Safety assessment of a new anti-tuberculosis drug in silico and with the participation of healthy volunteers. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. 2021;(1):42-47. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-1-42-47.
Received: November 01, 2021. Accepted: November 15, 2021. Published: November 30, 2021
Введение / Introduction
Туберкулёз (ТБ) представляет собой огромное социально-экономическое бремя и остаётся в десятке основных причин смерти во всем мире, несмотря на огромные усилия учреждений здравоохранения и исследователей. Основное беспокойство в связи с относительно более медленными темпами обуздания туберкулёза вызывает появление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) возбудителя [1]. Одной из тенденций борьбы с МЛУ является перепрофилирование и возрождение уже известных лекарств наряду с разработкой новых ПТП [2]. В России в последнее десятилетие зарегистрированы два зарубежных препарата: бедаквилин и деламанид, а также один отечественный — перхлозон [3—5]. Значимой представляется новая отечественная разработка — препарат из группы диарилхинолинов с рабочим названием тиозонид, по химической структуре представляющий собой —{1R,2S+1S,2R}-1-(6-Бром-2-хлорхинолил-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбу-тан-2-ол (порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, нерастворим в воде, нерастворим в изотоническом растворе, 1 г/л растворим в метаноле, 10 г/л — в хлороформе (раствор облучают на ультразвуковой бане в течение 10 минут) [6].
Одно из основополагающих направлений разработки ПТП — это оценка его влияния на организм человека вне аспекта терапевтического эффекта. Целью настоящего исследования явилась оценка возможной токсичности тиозонида, сочетающая последовательное изучение при помощи биоинформатического подхода и анализ результатов клинического исследования безопасности нового препарата.
Материалы и методы / Materials and methods
Биоинформатическая оценка безопасности / Bioinformatic safety assessment. Предсказание острой токсичности у крыс проводилось с использованием веб-сервиса «ACUTE RAT TOXICITY PREDICTION»
[http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.html]. В веб-сервисе предсказание значений LD50 для крыс при использовании четырёх различных методов введения препарата (per os, внутривенно, внутрибрю-шинно и подкожно) проводилось с применением QSAR моделей, построенных с использованием программы GUSAR [7]. Обучающие выборки включали информацию о приблизительно 10000 химических структурах и соответствующие данные об острой токсичности в экспериментах на крысах. Результаты о моделировании подкожного введения препарата оказались вне домена применимости модели, и поэтому они не вошли в итоговую оценку. Модели QSAR для набора из 32 моделей величин (IC50, Ki, Kact) описывали взаимодействие четырёх тысяч химических соединений с 18 нежелательными белками-мишенями (13 рецепторов, 2 фермента и 3 переносчика) [8]. Сервис «CLC-Pred: in silico prediction of cytotoxicity for tumor and non-tumor cell lines» [http://way2drug.com/ Cell-line/index.php], предназначенный для предсказания острой цитотоксичности, является результатом обработки экспериментальных данных на обучающей выборке из 59 882 структур соединений, который отражает современные знания о цитотоксических веществах в отношении 943 раковых и нераковых линий клеток человека. Этим сервисом воспользовались для оценки возможной цитотоксичности тиозонида [9, 10].
Оценка безопасности в отношении человека / Human safety assessment. Проведена оценка безопасности в отношении человека в рамках исследования по протоколу: «Открытое исследование I фазы по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата тиозонид, капсулы 100 мг при однократном приёме возрастающих доз различными группами здоровых добровольцев» (20132013, Разрешение № 187 на проведение клинического исследования от 22 марта 2013 года, выданное Министерством здравоохранения Российской Федерации). В исследовании приняли участие 40 добровольцев мужского пола. Диагноз и основные критерии включения: Верифицированный диагноз «Здоров». Основные критерии включения:
— Письменно оформленное Информированное согласие на участие в исследовании.
— Пол — мужской.
— Возраст — 18—45 лет включительно.
— Масса тела — от 60 до 100 кг включительно, ИМТ - от 18 до 32 кг/м2.
— Отрицательный результат обследования на серологические маркеры ВИЧ, вирусных гепатитов В и С, сифилиса.
— Верифицированный диагноз «здоров»: отсутствие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, ЦНС (предварительно проведенные стандартные клинико-лабораторные и инструментальные исследования не выявили наличия каких-либо заболеваний).
— Согласие на использование адекватных методов барьерной контрацепции добровольцем в период исследования и в течение 3 месяцев после него.
— Пациенты были подразделены на 4 группы, в зависимости от дозировки однократного приёма препарата тиозонид (25, 100, 400 и 600 мг). Исследование лекарственного препарата для каждого добровольца состояло из периода скрининга, госпитализации и периода «наблюдения» на протяжении 28 дней с момента приёма препарата. Состояние оценивалось врачом по основным жизненно-важным показателям, а также по динамике изменений состава периферической крови, биохимических показателей крови и мочи, электрокардиограммы, гемодинамических показателей (САД, ДАД, ЧСС) и температуры тела.
Оценка безопасности и переносимости производилась по следующим критериям.
1. Наличие/отсутствие дозолимитирующей токсичности.
2. Частота и степень выраженности случаев развития НЯ и СНЯ в группах наблюдения с последовательной эскалацией дозы, связанных, по мнению исследователей, с введением исследуемого препарата.
3. Количество случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития НЯ и СНЯ.
4. Оценка изменений данных клинических показателей и лабораторных обследований.
Полученные данные подвергались статистической обработке согласно задаче исследования. В биоин-форматической части использовались возможности соответствующих инструментов сервисов; при доклинической и клинической оценке безопасности — при помощи программы STATISTICA 6.0 for Windows с использованием критерия хи-квадрат. Если достигнутый уровень значимости различий не превышал 0,05, их считали достоверными [11].
Результаты / Results
В табл. 1 представлены результаты прогноза препарата тиозонид с указанием дозы вещества, прогнозирующей гибель 50 % крыс в эксперименте. В таблице
Таблица 1
Результаты предсказания дозы препарата тиозонид, приводящей к гибели 50 % (LD50) крыс в эксперименте
Table 1
Results of prediction of the dose of the thiosonide preparation
leading to the death of 50 % (LD50) of rats in the experiment
Показатели токсичности Метод введения препарата
Внутрибрюшинно Внутривенно Подкожно
LD50 (мг/кг) 456,700 43,290 485,600
Класс токсичности Class 4 Class 4 Class 4
также представлен класс токсичности препарата для различных методов. Во всех случаях предсказана низкая токсичность (Class 4) по классификации токсичности химических соединений проекта OECD [http:// www.oecd.org/chemicalsafety/].
Предсказание нежелательных мишеней препарата тиозонид, связанных с побочными эффектами, также проводилось с использованием веб сервиса на основе программы GUSAR [http://www.way2drug.com/gusar/ antitargets.html]. Количественное значение предсказанной активности представлено в табл. 2.
Нужно отметить выделенные потенциальные нежелательные мишени, величина предсказанного значения которых больше 7 (в табл. 2 выделено жирным курсивом). Наблюдаемая картина может свидетельствовать в пользу высокой вероятности влияния тиозонида на эти белковые мишени и, возможно, способности последнего вызывать побочные эффекты, сопряженные с изменением активности этих молекул.
Сервис «CLC-Pred: in silico prediction of cytotoxicity for tumor and non-tumor cell lines» [http://way2drug. com/Cell-line/index.php] не смог отнести тиозонид с достаточной надёжностью ни к одной из групп, вызывающих цитотоксический эффект. Следовательно, по данным этого способа оценки, вероятность цито-токсического действия изучаемой молекулы является незначительной. Аналогично сервис "ROSC-Pred: web-service for rodent organ-specific carcinogenicity prediction" [http://www.way2drug.com/ROSC/], предназначенный для предсказания канцерогенности веществ, не дал значимых результатов, показав низкие значения вероятности отнесения молекулы тиозонида к группе канцерогенных соединений, протестированных на грызунах.
Клиническая оценка безопасности / Clinical safety assessment. В ходе клинического исследования безопасности у пациентов, принимавших препарат не было отмечено клинически значимых колебаний в состоянии кожных покровов, функционировании основных систем органов и показателей периферической крови, биохимических характеристик крови и мочи, а также основных жизненно важных параметров, таких как гемодинамические показатели,
Таблица 2
Значение предсказанной активности для препарата тиозонид в отношении нежелательных мишеней, связанных с возможными побочными эффектами
Table 2
The value of the predicted activity for the drug thiosonide against to targets associated with possible side effects
Активность Предсказанное значение, -^ю(зна-чение), моль
5-hydroxytryptamine 1B receptor antagonist IC50 5,217
5-hydroxytryptamine 1B receptor antagonist Ki 6,722
5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist IC50 6,944
5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist Kt 7,081
5-hydroxytryptamine 2C receptor antagonist IC50 6,424
5-hydroxytryptamine 2C receptor antagonist Kt 7,074
Alpha1a adrenergic receptor antagonist IC50 6,203
Alpha1a adrenergic receptor antagonist Kt 7,841
Alpha1b adrenergic receptor antagonist K 6,562
Alpha-2A adrenergic receptor antagonist IC50 5,505
Alpha-2A adrenergic receptor antagonist K 6,646
Amine oxidase [flavin-containing] A inhibitor IC50 6,045
Amine oxidase [flavin-containing] A inhibitor Kj 5,831
Androgen receptor antagonist IC50 6,168
Carbonic anhydrase I activator Kact 8,872
Carbonic anhydrase I inhibitor Kt 7,481
Carbonic anhydrase 2 activator Kact 6,389
D(1A) dopamine receptor antagonist IC50 7,074
D(1A) dopamine receptor antagonist K 5,967
D3 dopamine receptor antagonist K 6,486
Delta-type opioid receptor antagonist Kj 7,622
Estrogen receptor antagonist IC50 6,651
Estrogen receptor antagonist Kj 5,917
Kappa-type opioid receptor antagonist K 6,738
Mu-type opioid receptor antagonist IC50 6,940
Sodium-dependent dopamine transporter antagonist IC50 5,983
Sodium-dependent dopamine transporter antagonist K 5,494
Sodium-dependent serotonin transporter antagonist IC50 5,856
Sodium-dependent serotonin transporter antagonist K 6,873
данные электрокардиографического обследования и температура тела. Кумулированный список всех нежелательных явлений (НЯ) со стороны различных систем представлен в табл. 3.
В ходе проведённого клинического исследования препарат тиозонид показал хорошую переносимость и безопасность, поскольку выявленные нежелательные явления не показали определённой или достоверной связи с исследуемым препаратом. Разрешение всех зарегистрированных нежелательных явлений было полным, а эскалация дозы не повлияла на количество, степень тяжести НЯ и связь с исследуемым препара-
том. По результатам врачебных осмотров, проведённых в ходе исследования, а также сравнительного анализа обобщённых данных врачебного осмотра до (скрининг) и по окончании исследования не было выявлено каких-либо отклонений в состоянии здоровья добровольцев, принимавших участие в исследовании. Мониторинг жизненно-важных показателей, проведённых в процессе исследования, а также сравнительного анализа обобщённых результатов этих показателей до (скрининг) и по окончании исследования показал, что достоверных изменений у добровольцев по жизненно-важным показателям не было. Результаты мониторинга ЭКГ в ходе исследования, а также сравнительного анализа обобщённых результатов ЭКГ до (скрининг) и по окончании исследования не выявили клинически значимых изменений, угрожающих жизни и здоровью добровольцев.
Обсуждение результатов / Discussion of the results
В период с 2014 года до 2016 года на 52,3 % в нашей стране увеличилось число пациентов с туберкулёзом с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ). Он характеризуется высокой летальностью (от 28 до 43 %), более высокой стоимостью и длительностью лечения не только по сравнению с терапией лекарственно-чувствительного ТБ, но и МЛУ-ТБ, а также дополнительной устойчивостью к препаратам второго ряда — некоторым фторхинолонам [12, 13]. Длительность терапии — один из факторов, которые лежат в основе возникновения устойчивости возбудителя. Помимо этого, происходит кумуляция побочных эффектов лекарственного вещества, формируются нежелательные побочные реакции со стороны важнейших систем жизнеобеспечения, часто лимитируя лечение заболевания [14, 15]. Подчас возбудитель способен вырабатывать устойчивость в короткие сроки: уже сейчас в Азиатско-Тихоокеанском регионе описаны случаи клинической устойчивости возбудителя к бедаквилину, который считается одним из новейших ПТП. На основе данных биоинформатики создана модель прогнозирования устойчивости к этому препарату, которая бесплатно доступна через удобный веб-интерфейс под названием SUSPECT-BDQ, «Предписание структурной восприимчивости бедак-вилина» (http://biosig.unimelb.edu.au/suspect_bdq/). Авторы полагают, что этот сервис поможет эффективно использовать бедаквилин и минимизировать распространение клинической резистентности к этому ПТП. [16]. Таким образом, по-прежнему одно из ключевых мест в разработке противотуберкулёзного препарата занимает оценка его безопасности. Неблагоприятные воздействия препаратов этой группы могут обладать жизнеугрожающим действием, каковым является неф-ротоксичность аминогликозидов, кардиотоксичность фторхинолонов, желудочно-кишечная токсичность этионамида или пара-аминосалициловой кислоты,
Таблица 3
Общее количество всех нежелательных явлений, не связанных с приёмом препарата тиозонид, выявленных в ходе клинической
оценки его безопасности и переносимости
Table 3
Total number of all adverse events not associated with taking the drug thiosonide identified during of its safety and tolerability clinical assessment
Шп нежелательного явления 1-я группа, 25 мг, n = 10 2-я группа, 100 мг, n = 10 3-я группа, 400 мг, n = 10 4-я группа, 600 мг, n = 10
Повышение уровня КФК 5 2 3 1
Повышение уровня мочевины 3 Не выявлено Не выявлено Не выявлено
Лейкоцитоз Не выявлено 1 Не выявлено Не выявлено
Лейкоцитурия Не выявлено 1 Не выявлено Не выявлено
Нейтропения 1 Не выявлено Не выявлено Не выявлено
Ретикулоцитоз 3 Не выявлено Не выявлено Не выявлено
Эозинофилия 1 Не выявлено Не выявлено Не выявлено
Лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево Не выявлено 2 Не выявлено Не выявлено
Гипергликемия Не выявлено 3 Не выявлено Не выявлено
Протеинурия Не выявлено Не выявлено 2 Не выявлено
ОРВИ Не выявлено 1 Не выявлено Не выявлено
Микрогематурия Не выявлено 1 Не выявлено Не выявлено
Гипербилирубинемия Не выявлено 1 Не выявлено 2
токсичность циклосерина в отношении центральной нервной системы [17, 18]. В этой связи полученный профиль безопасности тиозонида позволяет рассчитывать на его хорошую переносимость и пригодность к использованию для терапии туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.
Заключение / Conclusion
Проведённый комплексный анализ безопасности нового ПТП из группы диарилхинолинов с рабочим названием тиозонид убедительно продемонстриро-
вал его хорошую переносимость как в ходе оценки методами in silico, так и в исследовании с участием здоровых добровольцев.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ADDITIONAL INFORMATION
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Савченко Алла Юрьевна
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2734-5036 SPIN-код: 8181-4165
в. н. с. лаборатории фармакомоделирования ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Московская область, Россия
Savchenko Аlla Yu.
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2734-5036 SPIN code: 8181-4165
Leading researcher of the laboratories of pharmacomodeling FSBI SCBT FMBA of Russia, Moscow region, Russia
Раменская Галина Владиславовна
е-таП: [email protected]
ОЯСГО ГО: https://orcid.org/0000-0001-8779-3573
БРШ-код: 3948-5067
д. фарм. н., профессор, директор Института фармации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Ramenskaya Galina V.
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8779-3573
SPIN code: 3948-5067
Dr. Sci. (Pharm.), professor, director of the Institute of Pharmacy FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenovskiy Uneversity), Moscow, Russia
Кукес Владимир Григорьевич Автор, ответственный за переписку
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5112-6928 SPIN-код: 8498-3521
д. м. н., профессор, академик РАН, Филиал «Клиническая фармакология» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва, Россия
Kukes Vladimir G. Corresponding author
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5112-6928 SPIN code: 8498-3521
Dr. Sci. (Med.), professor, academician of RAS Branch «Clinical Pharmacology» FSBI SCBT FMBA of Russia, Moscow, Russia
Буренков Михаил Сергеевич
e-mail: [email protected] ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1158-9004 к. б. н., менеджер по доклиническим исследованиям АО «Фарм-Синтез», Москва, Россия
Шилов Борис Владимирович
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7892-835X
SPIN-код: 7355-5191
к. м. н, доцент кафедры биоинформатики МБФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Burenkov Mikhail S.
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1158-9004
Cand. Sci. (Biol.), manager of preclinical research «Pharm-
Sintez» JSC, Moscow, Russia
Shilov Boris V.
e-mail: [email protected]
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7892-835X
SPIN code:7355-5191
Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Bioinformatics MBF Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University), Moscow, Russia
Литература / References
1. Arya A, Singh S, Dwivedi VD, Shakila H. Integration of biometric ID for the effective collection and epidemiological evaluation of antibiotic prescription in tuberculosis and other diseases: A medical hypothesis. J Glob Antimicrob Resist. 2020;21:439-444. DOI: 10.1016/jjgar.2019.12.003.
2. Sharma D, Dhuriya YK, Deo N, Bisht D. Repurposing and Revival of the Drugs: A New Approach to Combat the Drug Resistant Tuberculosis. Front Microbiol. 2017;8:2452. DOI: 10.3389/fmicb.2017.02452.
3. Li Y, Sun F, Zhang W. Bedaquiline and delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Promising but challenging. Drug Dev Res. 2019;80(1):98-105. DOI: 10.1002/ddr.21498.
4. Keam SJ. Pretomanid: first approval. Drugs. 2019;79(16):1797-1803. DOI: 10.1007/s40265-019-01207-9.
5. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулёзного препарата «Перхлозон®». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1):42—48. [Yablonskiy PK, Vinogradova TI, Levashev YuN et al. Nonclinical and Clinical Studies of the New AntiTuberculosis Drug «Perchlozone®». Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2016;18(1):42—48. (In Russ).].
6. Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: Дис. ... канд. фармацевт. наук. — Москва; 2016. [Men'shikova LA. Pharmacokinetic study of the original drug thiosonide. Moscow; 2016. (In Russ).].
7. Lagunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroikov V. QSAR modelling of rat cute toxicity on the basis of PASS prediction. Mol Inform. 2011;30(2-3): 241—250. DOI: 10.1002/minf.201000151.
8. Zakharov AV, Lagunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds. Chem Res Toxicol. 2012;25(11):2378—2385. DOI: 10.1021/tx300247r.
9. Lagunin AA, Dubovskaja VI, Rudik AV et al. CLC-Pred: a freely available web-service for in silico prediction of human cell line cytotoxicity for drug-like compounds. PLOSOne. 2018;13(1):e0191838. DOI: 10.1371/ journal.pone.0191838.
10. Lagunin AA, Rudik A, Filimonov D et al. ROSC-Pred: web-service for rodent organ-specific carcinogenicity prediction. Bioinformatics. 2018;34(4):710—712. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx678.
11. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. — М.: Филинъ; 1997. [Borovikov VP, Borovikov IP. Statistical analysis and data processing in Windows. Moscow: Filin; 1997. (In Russ).].
12. Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулёзу в России. Туберкулёз и болезни лёгких. 2018;96(8):15—24. [Nechaeva OB. TB Situation in Russia. Tuberculosis and Lung Diseases. 2018;96(8):15—24. (In Russ).] DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-8-15-24.
13. Стерликов С.А., Русакова Л.И., Сон И.М. Исходы случаев лечения туберкулёза с широкой лекарственной устойчивостью: результаты трёхлетнего наблюдения. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2018;(2):14—26. [Sterlikov SA, Rusakova LI, Son IM. Extensively drug-resistance tuberculosis treatment outcomes: results of the three-year observation. Sovremennye problemy zdravookhraneniya i meditsinskoy statistiki. 2018;(2):14—26. (In Russ).]
14. Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Коло-колова О.В. Факторы риска неэффективной химиотерапии больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью. Туберкулёз и болезни лёгких. 2014;(1):20—26. [Filinyuk OV, Felker IG, Yanova GV, Buinova LN, Kolokolova OV. Risk factors for ineffective chemotherapy in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(1):20-26. (In Russ).]. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-1-20-26.
15. Щегерцов Д.Ю., Филинюк О.В., Буйнова Л.Н., Земляная Н.А., Кабанец Н.Н., Аллилуев А.С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. 2018;96(3):35—43. [Schegertsov DYu, Filinyuk OV, Buynova LN, Zemlyanaya NA, Kabanets NN, Alliluev AS. Adverse events during treatment of patients suffering from multiple drug resistant tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2018;96(3):35-43. (In Russ).]. DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-3-35-43.
16. Karmakar M, Rodrigues CHM, Holt KE et al. Empirical ways to identify novel Bedaquiline resistance mutations in AtpE. PLOS One. 2019;14(5):e0217169. DOI: 10.1371/journal.pone.0217169.
17. Бенеманский В.В., Юшков Г.Г., Бун М.М. и др. Экспери ментально-клиническая характеристика токсичности применяемых противотуберкулёзных препаратов (обзор). Бюллетень Восточно-Сибирского НЦСО РАМН. 2011;79(3):133-139. [Benemanskiy VV, Yushkov GG, Bun MM et al. The experimental and clinical characteristic of toxicity of applied antitubercular drugs (rewiew). Byulleten' Vostochno-Sibirskogo NTs SO RAMN. 2011;79(3):133-139. (In Russ).].
18. Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications. Drug Saf. 2015;38(3):253—269. DOI: 10.1007/s40264-015-0267-y.
