CC BY
13
УДК 616.432:616-006:616.71-007.152:616-007.61:612.433.664 М.Р. Микитюк
АНАЛ13 В1ДДАЛЕНИХ РЕЗУЛЬТАТА Л1КУВАННЯ СОМАТО-ТА СОМАТОМАМОТРОП1НОМ
ДУ «¡нститут проблем ендокринноI патологи ¡м. В.Я. Данилевського АМН УкраУни» Харювська медична академ'!я п'кслядипломноI осв!ти МОЗ Украни, Харюв
ВСТУП
Сомато- ¡ соматомамотрошноми, клштними ознака-ми яких е синдром акромегали, трапляються вщносно рщко — 40-90 хворих на 1 мтьйон населення, а захво-рювашсть складае 1,9-4,0 [1, 2]. Сомато- ¡ соматомамо-тропшоми спостер^аються однаково часто в оаб чоло-втоТ та жшочоТ стат (чол./жш. 1:1) [1]. 1стинш масштаби захворюваносп на акромегалт встановити досить важко внаслщок шзньоТ д^гностики патологи. Зазвичай пром1жок часу м1ж маыфестацкю та вериф1кац1ею д1а-гнозу (переднозолопчний перюд) складае 7-10 ¡ бтьше рокт [3]. За цей перюд у хворого на тл1 хрошчноТ ппер-секреци соматотропного гормону ппофва (СТГ) та ¡нсу-лшопод^ного ростового чинника 1 (1РЧ-1) формуються незворотн¡ зм¡ни в уах системах ¡ органах. Це обумовлюе со^альну значущ¡сть акромегали як патологи, що асо-ц¡юеться з прогресуючою ¡нвалщшстю та скороченням тривалост¡ життя хворого. Ретроспективы групов¡ до-слщження виявили залежн¡сть р¡вня смертност¡ хворих на акромегали в¡д високого ртня СТГ ¡ 1РЧ-1 у сироватц кров¡ [2]. Доведено, що вмкт СТГ <1 мкг/л або нормалва-ц¡я 1РЧ-1 до в¡кових ¡ статевих норм знижують р¡вень смертност хворих на акромегал¡ю до ртня такоТ у загаль-н¡й популяци. Було також визначено предиктори перед-часноТ смерт¡, а саме артер^льну г¡пертенз¡ю (АГ), деком-пенсований цукровий д^бет (ЦД), високий р¡вень СТГ, тривалкть переднозолог¡чного пер¡оду та вт пац¡ента. Обтяжують переб¡г захворювання велик розм¡ри адено-ми г¡поф¡за, супраселярний характер розповсюдження, висок перед- ¡ пооперац¡йний р¡вн¡ СТГ.
У л^уванш сомато- ¡ соматомамотроп¡ном застосо-вують хфурпчний (ХМ), медикаментозний (ММ) методи та променеву терашю (ПТ) [4]. Якщо ран¡ше л¡кування хворих на акромегали мало на мет¡ л^вщафю джерела надмфноТ секреци СТГ та л^ування симптом¡в захворювання, то сьогодн акценти зсунуто у бт зниження високого р¡вня летальности Такий перегляд шдходт обфун-товано результатами дослщжень, що довели залежшсть смертност¡ в¡д високих р¡вн¡в СТГ ¡ 1РЧ-1, та обумовлено появою засобт патогенетичноТ терапи, зокрема анало-г¡в соматостатину (аСС) ¡ антагошста рецептор¡в СТГ
(аСТГ) — пегвкоманту натр¡ю [5, 6]. Лише вчасна д^гнос-тика й адекватне патогенетичне л^вання дозволяють пол¡пшити як¡сть життя хворих на акромегалю, зберегти Тх працездатн¡сть ¡ знизити р¡вень летальности
Метою даного дослщження був аналв в¡ддалених результат¡в л¡кування хворих ¡з сомато- та соматомамо-троп¡номами.
МАТЕРА I МЕТОДИ
Обстежено 39 пафентт ¡з гормонально активними аденомами ппофва: 27 (69,23%) — ¡з соматотрошномою та 12 (30,77%) — ¡з соматомамотроп¡номою, з кл¡н¡чними ознаками акромегали. Серед хворих було 26 жшок ¡ 13 чолов¡к¡в. B¡к обстежених коливався вщ 18 до 76 рокт, середн¡й в¡к — 50,79±11,33 року. Акромегал¡ю с1е поуо д^гностовано у 4 пац¡ент¡в.
Д¡агноз акромегали встановлювали зпдно з крите-ртми м¡жнародного консенсусу з урахуванням клштноТ картини захворювання, результат¡в досл¡дження вмкту СТГ ¡ 1РЧ-1 у сироватц кров¡ (СТГ >2,5 нг/мл, 1РЧ-1 понад в¡кову норму для даноТ стат¡, в¡дсутн¡сть зниження р¡вня СТГ (СТГ >1 нг/мл) на другу годину перорального тесту толерантност до глюкози (ПТТГ) шсля приймання 75 г глюкози [7]. Оцшювали також загальну тривалкть захворювання, тривалкть активноТ фази за наявн¡стю у хворого на момент обстеження ремюТ захворювання, наяв-н¡сть ¡ ступ¡нь вираженост¡ органних ¡ системних пору-шень, як¡ впливають на яксть життя ¡ виживан¡сть.
Кров для бюхшчного та гормонального дослщження забирали з лттьовоТ вени натще шсля щонайменше 8-годинного голодування. Ртш гормон¡в у сироватц¡ кров¡ визначали ¡муноферментним методом на автоматичному анал¡затор¡ Stat Fax 2100. Для визначення ртня пролактину (ПРЛ) використовували комплект реагенлв ЗАТ "Алкор Бю" (Рос¡я), СТГ — ффми «ELISA» (H¡меччина).
У ход¡ статистичного аналву даних перев¡рку розпо-дту к¡льк¡сних ознак на в¡дпов¡дн¡сть закону Гаусса проводили, розраховуючи показники асиметри та ексцесу. Вфопдшсть цих показникт оц¡нювали за допомогою таблиць Тх порогових значень [8]. Формування баз даних ¡ побудову графив зд¡йснено у програм¡ Ехсе1. Одно-
48
Кл¡н¡чна ендокринолог¡я та ендокринна хфурпя 2(31) 2010
р|дн1сть груп визначали за середшми величинами та за диспераями. Для статистичноТ оцшки розб1жностей, що спостер1галися м1ж емп1ричними та теоретичними частотами вар1ац|йного ряду, використовували критерш х2 [9]. Пор1вняння груп за к1льк1сними ознаками проводили за допомогою критер1ю Стьюдента. Для пор1вняння декть-кох груп використовували одночинниковий дисперсш-ний анал1з [10]. Перев1рку статистичних ппотез проводили на р1вн1 значущост 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Серед 39 обстежених 1з синдромом акромегали випадк1в соматотроп1номи зареестровано вдв1ч1 б1льше, н1ж соматомамотроп1ном — 69,23% I 30,77% в1дпов1дно (р<0,05). В одного хворого соматотроп1нома була одним 1з компонент1в синдрому МакКьюна-Олбрайта-Брайт-цева, пов'язаного з порушенням активносл Gsa-протеТну [11]. Синдром було вериф|ковано за рентгенолопчними та характерними г1столог1чними ознаками полюсальноТ ф|брозноТ дисплази у ход| досл1дження б1опс1йного мате-р1алу к1стковоТ тканини з потиличноТ д1лянки та гребеня клубовоТ к1стки. Ц досл1дження проводили у НД1 нейро-х1рург1Т 1м. акад. М.М. Бурденка РАМН.
Середнш в1к пац1ент1в на момент д1агностики адено-ми г1поф|за складав 38,29±12,2 року. Загальна тривал1сть захворювання (в1д появи перших скарг до моменту обстеження) — 191,68±109,11 м1с. Переднозолог1чний пер1од, який ми визначали як штервал м1ж машфеста-ц1ею захворювання та його вериф|кац1ею, склав 69,47± ±66,91 м1с. У восьми пац1ент1в в1дбулася досить п1зня (п1сля 50 рок1в) ман|фестац1я захворювання, що можна пояснити зростанням 1з в1ком числа точкових мутац|й у соматотрофах.
НайтиповЫ скарги пац1ентт на момент машфестацм захворювання наведено на рис. 1. Якщо укрупнения кшцток \ огрубшня рис обличчя у пац1ентт розвивалися поступово та обумовлювалися хрошчною пперсекрецкю СТГ/1РЧ-1, то головний бть був раншм маркером пухлинного процесу. У 30 обстежених (76,92%) попри короткий переднозолопчний перюд на момент вериф1каци д1агнозу вже було д1агностовано макроаденому ппофва з екстраселярним розповсюдженням \ в одного хворого — пгантську аденому. В однш третиш випадкт виявлено зоров1 та невролопчш порушення. Артралгм, кард1алгм й пщвищення артер1ального тиску спричинювалися незво-ротними дегенеративними змшами опорно-рухового апарату (деформуючими артрозами) та акромегалоТдною кардюмюпалею.
Анал1з попередньо застосованих мето-
д1в л1кування показав, що комплексне л1кування (ХМ + ММ + ПТ) отримували 3 хворих, комб1новане (ХМ + ММ)
— 7, ХМ — 7, ММ — 12 (монотерап1ю агон1стами дофам1-ну (АД) — 7, монотерашю аСС — 5) I 4 хворим з акроме-гал1ею с1е поуо л1кування перед госп1тал1зац1ею не при-значалося. Ш1сть хворих 1з ран1ше д1агностованою акро-мегал1ею л1кування не отримували.
Для оц1нки ефективност застосованих метод1в л1ку-вання використовували критерп адекватного, неадекватного та поганого контролю за Giustiпа з1 сп1вавт. [7]. Критер1ями адекватного контролю захворювання вважа-ли в1дсутн1сть кл1н1чних ознак активносл патолопчного процесу, р1вень СТГ <1 нг/мл п1сля ПТТГ I нормальний для в1ку I стат пац1ента вм1ст 1РЧ-1.
Низка автор1в вважають, що найб1льш економ1чно виправданим I ефективним методом л1кування сомато-та соматомамотропшом, який дозволяе отримати швид-кий клiнiчний ефект у бшьшосп хворих, е хiрургiчний [12, 13]. За можпивосп виконання радикальноТ операци нор-малiзацiя рiвня СТГ вщбуваеться вже у раннiй поопера-цшний перiод, а рiвень 1РЧ-1 знижуеться до нормальних значень через м1сяць п1сля втручання. Кр1м того, у 25,64% випадюв у пацiентiв 1з хiазмальним синдромом аденом-ектомiя е методом вибору.
ХМ як первинний метод л!кування було застосовано у 20 хворих (51,28%). Кктково-пластичну трепана^ю (КПТ) черепа у лобнш дтянц виконано п'яти пацiентам, трансназальну транссфеноТдальну аденомектомiю (ТТА)
— 12, крюдеструкцю аденоми (КА) — у 3 випадках. Чотирьом патентам у зв'язку з рецидивом захворювання оперативн втручання виконували повторно: одному хворому — ТТА I КПТ, однш хворш — КА I КПТ, двом патентам — ТТА. Сл1д наголосити, що рецидиви захворю-
ПНеЮМ КГЦ Е|
голнвиёбии ЛОМБ
опруйянриговли™ {.ппвюс гпппшпь 6ши»(1 ПН>блЕ 4рТЦ]И."1ЬНПППЧ>ЮТ11 г. ловокичаан й-|тьвсчм
ЩШМНЛИНЮЧНШЗППЕЧ
•^утинъыввцрущ!!
сушив р п погаршииврг
- нем
1м
Гшнэвокрумння авпвноричвтя.
Рис. 1. Частота та структура скарг пащенлв на момент машфестацм
захворювання.
Кл^чна ендокринолопя та ендокринна х1рург1я 2(31) 2010
49
вання розвивалися у хворих протягом перших двох рокв п¡сля нейрохфурпчного втручання.
На наш погляд, основними причинами неефектив-ност¡ ХМ л^вання у 90% обстежених були так:
1) у 85% обстежених оперативн втручання викону-валися з приводу макроаденоми ¡з супра- та/або парасе-лярним розповсюдженням (ефективн¡сть х¡рург¡чного л^вання у таких випадках, за даними J. Wass, складае 44-48%) ¡ у 2 пац¡ент¡в — ¡з приводу пгантськоТ аденоми, у цьому випадку ХМ розглядаеться як пал^тивний [14];
2) у 30% випадкв рецидиви захворювання розвивалися у хворих молодого в^, у яких, як вщомо, активн¡сть процес¡в кл™нноТ пролфераци е вищою;
3) 40% хворих, у яких розвинувся рецидив захворювання, у шзнш пооперацшний перюд або не отримува-ли патогенетичноТ супресивноТ, тобто «протирецидив-ноТ» терапи, або вона не була адекватною: зазвичай призначався бромокриптин у незначних добових дозах — 1,2-5,0 мг, хоча вщомо, що за цих умов доцтьно застосовувати добов¡ дози, як у 2-4 рази перевищують л, що призначаються для л^вання ¡зольованих про-лактином (10-20 мг);
4) хоча терашя бромокриптином ¡ викликае регрес¡ю кл¡н¡чних ознак захворювання, проте зниження ртня СТГ <2,5 нг/мл вдаеться досягти лише у 20% випадкв, а нормалваци 1РЧ-1 — у 10%.
У половини обстежених розвинулися ускладнення ХМ л^вання (рис. 2).
ц¡ентам призначали ад'ювантну монотерашю АД бромокриптином в добовш доз¡ 7,5-20 мг ¡ одн¡й хвор¡й аСС Соматулш L.P. 30 мг внутр¡шньом'язово один раз на 14 д^ шсля двох повторних ТТА ¡ ПТ.
ПТ було проведено трьом патентам ¡з рецидивом аденоми п¡сля неефективних повторних хфурпчних втручань: у двох випадках застосовано стереотаксичну радютерашю (СРТ) ¡ у третьому — гамма-терашю. На тепер¡шн¡й час СРТ ¡ рад¡ох¡рург¡ю (СРХ) вважають гщ-ною альтернативою транссфеноТдальнш аденомектомп за умов вщсутносп компрес¡йного синдрому. Ефек-тивнкть СРХ досягае 80%, частота розвитку ппоштуТта-ризму становить <10% випадкв, а рецидивт захворювання — <1% ¡з в¡дсутностю летальност¡ [15]. Можпивкть амбулаторного проведення СРТ ¡ СРХ без анестезюлопч-ного, реашмацшного ¡ реаб¡л¡тац¡йного супроводу об-фунтовуе Тх економ¡чну ефективн¡сть.
Оц¡нка бюхЫчноТ ремгаТ захворювання за р¡внями СТГ натще ¡ через дв¡ години шсля ПТТГ ¡ ПРЛ показала, що жоден ¡з показник¡в не вщповщае критер¡ям адекватного контролю, регламентованим ммнародним консенсусом [7] (табл. 1). Лише в одню хвороТ п¡сля ТТА з приводу СТГ-продукуючоТ м¡кроаденоми р¡вень СТГ натще був 0,4 нг/л. У цю хвороТ були також вщсутш клштш ознаки активност¡, тому ми вважали, що у неТ досягли ремгаТ захворювання.
Таблиця 1
Показники адекватност гормонального контролю захворювання у хворих на акромегал1ю
Показник Хвор1 на акромегал1ю (П = 39)
СТГ, нг/мл 18,59 ± 17,11
СТГ гмсля ПТТГ, нг/мл 17,66 ± 13,30
ПРЛ, мМО/л жшки чоловки 336,58 ± 87,41 336,58 ± 355,14
Рис. 2. Частота та структура ускладнень ХМ л1кування.
Високу, у пор¡внянн¡ з провщними европейськими кли н¡ками (< 1%), частоту ускладнень ХМ л^вання ми пояс-нюемо тим, що в 95% випадкв хфурпчне л¡кування проводили хворим ¡з макроаденомою ¡ г¡гантською аденомою ¡з залученням важливих анатом¡чних структур, таких як перехрест зорового нерва, сифон внутршньоТ сонноТ артерп або кавернозного синуса. Крм того, п'яти пац^н-там за показаннями було виконано КПТ, за якоТ значно зростае ризик ускладнень, зокрема запального гёнезу.
У зв'язку з вщсутшстю клш^о-бюхшчноТ ремгаТ захворювання шсля хфурпчного л¡кування трьом па-
Отже, вчасна д¡агностика сомато- ¡ соматомамотро-п¡ном на стади м^роаденоми п¡двищуе ефективн¡сть х¡рург¡чного л¡кування ¡ знижуе ризик розвитку його ускладнень. Який би метод л^вання або Тх комбша^ю не проводили хворому з акромегалию, необх¡дно праг-нути досягнення клш^о-бюхшчноТ ремгаТ (адекватного контролю), що попереджуе розвиток рецидиву захворювання, ускладнень, значно уповтьнюе втрату працездат-ност¡ та ризик смерти
ВИСНОВКИ
1. Анал¡з в¡ддалених результата л¡кування сома-то- ¡ соматомамотрошном показав, що у 97% хворих ртень СТГ не в¡дпов¡дае критертм адекватного контролю захворювання.
50
Кл¡н¡чна ендокринолопя та ендокринна х¡рург¡я 2(31) 2010
2. Найчаспше застосовуваним методом л1кування сомато- i соматомамотрошном е хфурпчний (52%), част-ки медикаментозной' (10,25%) i променевоТ терапи (7,69%) е незначними.
3. Найчаспшими ускладненнями хiрургiчного л^-вання е недостатнiсть гормошв аденогiпофiза (у 30% хво-рих) i постiйна форма нецукрового дiабету (5%).
4. Вчасна дiагностика сомато- i соматомамотропЬ ном на стади мiкроаденоми пiдвищуе ефективнiсть хiрур-пчного лiкування i знижуе ризик розвитку його усклад-нень.
Л1ТЕРАТУРА
1. Ben-Shlomo A., Melmed S. Acromegaly [Text] / Ben-Shlomo A., Melmed S. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. — 2008. — Vol. 37, № 1. — P. 101-122.
2. Holdaway I. M. Excess mortality in acromegaly [Text] / I.M. Holdaway // Horm. Res. — 2007. — 68 Suppl. 5. — P. 66-172.
3. Особенности клинического течения акромегалии и лечебной тактики в зависимости от возраста пациентов при начале заболевания [Te^f] / В. Пронин, С. Агаджанян, Е. Гитель [и др.] // Пробл. эндокринол. — 2006. — Т. 52, № 3. — С. 33-40.
4. Дедов И.И., Мельниченко ГЛ., Фадеев В.В. Эндокринология ^кст] / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. — М., 2000. — C. 74-88.
5. Control of pituitary adenoma cell proliferation by somatostatin analogs, dopamine agonists and novel chimeric compounds [Text] / M. Zatelli, M. Ambrosio, M. Bondanelli [et al.] // Europ. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 156. — P. S29-S35.
6. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant [Text] / P. Trainer, W. Drake, L. Katznelson [et al.] // New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342, № 16. — P. 1171-1177.
7. Criteria for Cure of Acromegaly: A Consensus Statement [Text] / A. Giustina, A. Barkan, F.F. Casanueva, F. Cavagnini // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2000. — Vol. 85, № 2. — P. 526-529.
8. Плохинский H.A. Биометрия [Текст] / Н.А. Плохинский. — М.: МГУ, 1970. — 368 с.
9. ArmitageP. Statistical Methods in Medical Research [Text] / P. Armitage, G. Berry. — Cambridge : University Press, 1994. — 620 p.
10. Лакин Г.Ф. Биометрия [Текст]: учеб. пособие для биол. спец. вузов / Г.Ф. Лакин. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.
11. Караченцев Ю. И., МикитюкМ. Р. Симптомы и синдромы в эндокринологии [Текст]: Справочное пособие. — X.: «С.А.М.», 2006. — С. 118.
12. Bush Z. M. Management of acromegaly: is there a role for primary medical therapy? [Text] / Z.M. Bush, M.L. Vance // Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2008. — Vol. 9, № 1. — P. 83-94.
13. Outcome of surgical intrasellar growth hormone tumor performed by a pituitary specialist surgeon in a developing country [Text] / J. Gondim, T. Ferraz., I. Mota [et al.] // Surg. Neurol. — 2008. — № 4. — P. 59-62.
14. Handbook of Acromegaly [Text]. Ed. J. Wass. — [S. I.] BioScientifica, 2004. — 97 p.
15. Первый опыт применения установки «гамма-нож» для радиохирургического лечения интракраниальных объемных образований [Текст] / А. Голанов, А. Коновалов, В. Корниенко [и соавт.] / Вопросы нейрохирургии. — 2007. — № 1. — С. 3-11.
РЕЗЮМЕ
Отдаленные результаты лечения сомато-и соматомаммотропином М.Р. Микитюк
Анализ отдаленных результатов лечения 39 пациентов с гормонально активными опухолями гипофиза (сомато- и сома-томаммотропиномами) показал, что у 97% больных уровень СТГ не отвечает критериям адекватного контроля заболевания. Наиболее часто применяемым методом лечения был хирургический (52%) при незначительной доле медикаментозного (10,25%) и лучевой терапии (7,69%). Наиболее частыми осложнениями хирургического лечения были недостаточность гормонов аденогипофиза (30%) и постоянная форма несахарного диабета (5%).
Ключевые слова: аденома гипофиза, соматотропинома, соматомаммотропинома, соматотропный гормон гипофиза, пролактин, инсулиноподобный ростовой фактор 1.
SUMMARY Remote results of treatment of somato-and somatomammotropinomas M. Mykytyuk
Analysis of remote results of treatment of hormonal-active tumours of hypophysis (somato- and somatommamotropinoma) has shown 39 patients, that in 97% patients the level of growth hormone does not meet the criteria of adequate control of disease. The often applied method of treatment was surgical (52%) with pharmacotherapy (10,25%) and radiotherapy (7,69%). The most frequent complications of surgical treatment were insufficiency of prepituitary hormones (30%) and permanent form of diabetes mellitus (5%).
Key words: pituitary adenoma, somatotropinoma, somato-mammotropinoma, growth hormone, insulin-like growth factor.
Дата надходження до редакци 16.01.2010 р.
Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя 2(31) 2010
51
