CC BY
16
Клиническая онкогематология. 2023;16(2):192-9
Clinical oncohematology. 2023;16(2):192-9
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска
М.С. Войтко12, Т.И. Поспелова12, И.Н. Нечунаева2, Я.Ю. Шебуняева1
1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091
2 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051
РЕФЕРАТ
Цель. Оценить отдаленные результаты лечения больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) в Новосибирске в реальной клинической практике. Материалы и методы. В исследование включено 408 пациентов с кЛХ, наблюдавшихся и получавших лечение в гематологическом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 г. Новосибирска с января 2008 г. по декабрь 2021 г. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 2644 года). Женщин было 223 (54,7 %), мужчин — 185 (45,3 %). Преобладали больные с III (п = 103; 25,2 %) и IV (п = 120; 29,4 %) стадиями кЛХ, II стадия установлена у 185 (45,4 %) пациентов. Лечение по программе ABVD получало 132 (32,3 %) больных, ABVD с эскалацией до BEACOPP — 47 (11,5 %). Терапия по протоколам BEACOPP проводилась у 229 (56,2 %) пациентов. Последующая лучевая терапия назначалась 202 (49,5 %) больным. В проведении второй линии терапии нуждалось 89 (21,8 %) пациентов с рецидивами и резистентным течением кЛХ. Результаты. 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 81 %, 5-летняя ОВ — 91 %. Аналогичные показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) были 86 и 77 % соответственно. 10-летняя ВБП у пациентов со II стадией составила 87 %, в то время как в группах со II («bulky» в средостении), III и IV стадиями — только 69 % (p = 0,002). 10-летняя ОВ у пациентов с локальными стадиями составила 91 %, а в группе с генерализованными стадиями — 79 % (p = 0,0006). 10-летняя ОВ у пациентов моложе 45 лет была 88 %, а у пациентов старше 45 лет — 69 %. 10-летняя ВБП у больных моложе 45 лет составила 84 %, старшей возрастной группы — 60 % (p = 0,02). Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высоких показателях долгосрочной выживаемости больных кЛХ и вполне сопоставимы с данными других исследовательских групп. Тем не менее необходимо
Long-Term Results of Classical Hodgkin's Lymphoma Treatment in Real-World Clinical Practice: Experience of Novosibirsk Hematological Unit
MS Voitko12, TI Pospelova12, IN Nechunaeva2, YaYu Shebunyaeva1
1 Novosibirsk State Medical University,
52 Krasnyi pr-t, Novosibirsk, Russian Federation 630091
2 Municipal Clinical Hospital No. 2,
21 Polzunova ul., Novosibirsk, Russian Federation 630051
ABSTRACT
Aim. To assess the long-term results of classical Hodgkin's lymphoma (cHL) treatment in Novosibirsk in real-world clinical practice.
Materials & Methods. The study enrolled 408 cHL patients treated and followed-up at the hematological unit of the Novosibirsk Municipal Clinical Hospital No. 2 from January 2008 to December 2021. The median age of patients was 33 years (range 26-44 years). Among them 223 (54.7 %) female and 185 (45.3 %) male patients. There were more patients with cHL stages III (n = 103; 25.2 %) and IV (n = 120; 29.4 %) than with stage II, which was identified in 185 (45.4 %) patients. ABVD regimen was administered to 132 (32.3 %) patients, 47 (11.5 %) patients received ABVD escalated to BEACOPP. BEACOPP therapy was performed in 229 (56.2 %) patients. Subsequent radiotherapy was assigned to 202 (49.5 %) patients. Second-line therapy was required by 89 (21.8 %) patients with relapsed and resistant cHL.
Results. The 10-year overall survival (OS) was 81 %, and the 5-year OS was 91 %. Similar progression-free survival (PFS) rates were 86 % and 77 %, respectively. The 10-year PFS in patients with stage II was 87 %, while in patients with stages II (mediastinal bulky mass), III and IV, it was only 69 % (p = 0.002). The 10-year OS in patients with localized stages was 91 %, and in patients with generalized stages it was 79 % (p = 0.0006). The 10-year OS in patients less than 45 years of age was 88 %, and in patients more than 45 years of age it was 69 %. The 10-year PFS in patients less than 45 years of age was 84 %, and in the older age group it was 60 % (p = 0.02).
Conclusion. The study results demonstrate high rates of long-term survival of cHL patients and are well comparable with the data of other study groups. Nevertheless, scientific research should be continued to develop optimal risk-adap-
192
© 2023 практическая медицина
продолжать дальнейший научный поиск с целью разработать оптимальные риск-адаптированные программы противоопухолевой терапии кЛХ и определить дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения этой злокачественной опухоли.
ted programs of cHL chemotherapy and to define further prospects for improving the treatment outcomes of this malignant tumor.
Ключевые слова: классическая лимфома Ходж-кина, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, непосредственные и отдаленные результаты лечения.
Получено: 28 октября 2022 г. Принято в печать: 2 марта 2023 г.
Для переписки: Мария Сергеевна Войтко, канд. мед. наук,
ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051;
e-mail: [email protected]
Для цитирования: Войтко М.С., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н., Шебуняева Я.Ю. Отдаленные результаты лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина в реальной клинической практике: опыт гематологического отделения Новосибирска. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):192-9.
DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-192-199
Keywords: classical Hodgkin's lymphoma, overall survival, progression-free survival, immediate and long-term treatment results.
Received: October 28, 2022 Accepted: March 2, 2023
For correspondence: Mariya Sergeevna Voitko, MD, PhD, 21 Polzunova ul., Novosibirsk, Russian Federation, 630051; e-mail: [email protected]
For citation: Voitko MS, Pospelova TI, Nechunaeva IN, Shebunyaeva YaYu. Long-Term Results of Classical Hodgkin's Lymphoma Treatment in Real-World Clinical Practice: Experience of Novosibirsk Hematological Unit. Clinical oncohematology. 2023;16(2):192-9. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-192-199
ВВЕДЕНИЕ
Лимфома Ходжкина (ЛХ) — редкое новообразование лимфатической системы, развивающееся как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных многоядерных клеток Рид—Березовского—Штернберга. Заболевание является относительно редкой патологией (2,2 случая на 100 000 населения в год в России) [1], тем не менее в возрастной категории 20-30 лет ЛХ считается одной из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей, что обусловливает высокую социальную значимость данного заболевания [2].
Существуют различия в эпидемиологических и клинико-патологических характеристиках ЛХ в зависимости от географии и социально-экономического статуса региона. В промышленно развитых странах ЛХ имеет бимодальную заболеваемость с основным пиком у молодых лиц в возрасте 15-35 лет и вторым пиком, возникающим после 50 лет [3]. Сдругой стороны, заболевание встречается и у детей раннего возраста в развивающихся странах [4]. Различная гистологическая картина в пораженных опухолью лимфатических узлах определяет четыре варианта классической ЛХ (кЛХ): нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное истощение и вариант, богатый лимфоцитами [5]. Согласно К.А. Ма^епап и соавт., выделяют два подварианта нодулярного склероза: I тип — со смешанно-клеточным составом нодулей, II тип — с лимфоидным истощением в нодулях [6]. Но-дулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием выделена в отдельную нозологическую форму [7]. Подразделение на гистологические варианты имеет большое прогностическое значение. Нодулярный склероз кЛХ
чаще встречается у молодых людей и проявляется на ранних стадиях заболевания. Вто же время смешанно-клеточный вариант чаще диагностируется у детей и пожилых пациентов и обычно характеризуется распространенным опухолевым процессом. Лимфоидное истощение, как правило, выявляется у пациентов с обширными экстранодальными поражениями и нередко связано с ВИЧ-инфекцией. кЛХ с высоким преобладанием лимфоцитов проявляется локализованной безболезненной периферической лимфаденопатией. Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается более медленным течением с тенденцией к поздним рецидивам [8].
Наиболее распространенными гистологическими вариантами кЛХ являются нодулярный склероз (70 %) и смешанно-клеточный вариант (25 %), редко встречаются варианты с лимфоидным преобладанием и лим-фоидным истощением — до 5 и 1 % соответственно.
Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний [9], до назначения противоопухолевой терапии пациенты с ЛХ распределяются на прогностические группы в соответствии с критериями Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG). Для выделения группы больных, нуждающихся в более интенсивной противоопухолевой терапии, используется международный прогностический индекс (1Р1). В зависимости от прогностической группы определяется тактика ведения пациентов.
Запоследнее десятилетие показатели общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ЛХ значительно увеличились в связи с улучшением понимания биологии опухоли, внедрением новых методов обследования, ведущих к более ранней диагностике, доступностью современных комбинаций лекарственных препаратов и появлением таргетных противоопухолевых агентов.
Однако достигнутый прогресс в улучшении показателей выживаемости сопровождается появлением обусловленных противоопухолевой терапией патологических состояний, нередко приводящих излеченных от ЛХ больных к инвалидности и смерти [10]. Так, по данным зарубежных исследователей, в течение первых 2 лет после постановки диагноза в среднем умирает 10 % больных ЛХ, преимущественно от про-грессирования опухоли [11]. В дальнейшем в структуре смертности появляется и нарастает патология, представляющая собой поздние осложнения терапии кЛХ, к которым относятся вторые опухоли, кардио-васкулярные и легочные осложнения, токсическое повреждение эндокринных органов (клетки гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желез, гонад), а также остеопения и остеопороз. Снижение кратко- и долгосрочной токсичности при поддержании высоких показателей излечения от ЛХ стало основной целью всего медицинского сообщества гематологов.
С целью определить частоту оптимального ответа и эффективность протоколов терапии проведен ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с ЛХ. Исследование направлено на описание демографических и клинико-патологических аспектов, оценку показателей 3-, 5- и 10-летней ОВ, а также анализ влияния неблагоприятных факторов риска на ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов с ЛХ.
Цель исследования — оценить отдаленные результаты лечения больных ЛХ в Новосибирске в реальной клинической практике.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследуемая группа пациентов
Анализу подвергнуты результаты лечения 408 больных кЛХ, наблюдавшихся и получавших терапию в гематологическом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 г. Новосибирска с января 2008 г. по декабрь 2021 г. Диагноз ЛХ поставлен на основании рутинных гистопатологических и иммуногистохимических исследований опухолевой ткани в соответствии с классификацией ВОЗ 2017 г. При постановке диагноза всем пациентам выполняли биопсию пораженных лимфатических узлов, рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, а также КТ органов шеи, грудной клетки и брюшной полости.
Учитывая, что исследование проводилось в течение 2008-2021 гг., рестадирование у большинства пациентов осуществлялось по КТ Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) была доступна для ограниченного числа пациентов (п = 133), а с декабря 2019 г. ПЭТ/ КТ-исследование стало доступно всем пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями. Большие опухолевые массы («bulky») определялись как образования лимфатических узлов диаметром 10 см и более, а в средостении — как образования, превышающие х/ максимальной его ширины на рентгенограмме грудной клетки в вертикальном положении больного. Пациентов с I и II стадиями без факторов риска относили к группе с ранними стадиями и благоприятным прогнозом. Больные с I—II стадией, увеличением СОЭ в дебюте заболевания и более чем с тремя вовлеченными лим-
Таблица 1. Демографическая и клинико-патологическая характеристика пациентов с классической ЛХ
Число
пациентов
Показатель абс. %
Вся группа 408 100
Возраст
> 45 лет 108 26,4
< 45 лет 300 73,6
Пол
Женщины 223 54,7
Мужчины 185 45,3
Стадия по Ann Arbor
II 185 45,4
III 103 25,2
IV 120 29,4
Гистологические варианты
Нодулярный склероз I-II типа 197 48,2
Смешанно-клеточный вариант 159 38,9
Лимфоидное истощение 28 6,8
Вариант, богатый лимфоцитами 24 6,1
Прогностические группы согласно критериям GHSG
Ранние стадии с благоприятным прогнозом 88 21,6
Ранние стадии с неблагоприятным прогнозом 74 18,2
Распространенные стадии 246 60,2
В-симптомы* 274 67,1
«Bulky» (опухолевая масса > 10 см в диаметре) 85 20,8
* В-симптомы — проливная ночная потливость, лихорадка и немотивированная потеря массы тела > 10 % за последние 6 мес. до обращения к врачу.
фатическими областями составляли группу с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом. Пациенты со II стадией и массивным поражением средостения и экс-транодальной опухолью, III и IV стадиями относились к когорте с распространенными стадиями заболевания.
Демографическая и клинико-патологическая характеристика больных кЛХ представлена в табл. 1.
Медиана возраста пациентов в дебюте заболевания составила 33 года (диапазон 26-44 года). Женщин было 223 (54,7 %), мужчин — 185 (45,3 %). Определение стадии проводилось в соответствии с классификацией Ann Arbor с учетом дополнений Cotswolds 1988 г. Преобладали пациенты с распространенными стадиями заболевания: III стадия ЛХ диагностирована у 103 (25,2 %) пациентов, IV стадия — у 120 (29,4 %). II стадия заболевания установлена у 185 (45,4 %) пациентов с ЛХ.
В соответствии с гистологической классификацией ЛХ наиболее часто диагностировали ноду-лярный склероз и смешанно-клеточный вариант — у 197 (48,2 %) и 159 (38,9 %) пациентов соответственно. Лимфоидное истощение установлено у 28 (6,8 %) пациентов, вариант, богатый лимфоцитами, — у 24 (6,1 %). Большие опухолевые массы («bulky») имели место у 85 (20,8 %) пациентов.
Больные ЛХ были распределены в прогностические группы согласно критериям GHSG. Выделены группы пациентов с ранними стадиями и благоприятным прогнозом (п = 88; 21,6 %), ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом (п = 74; 18,2 %) и с распространенными стадиями ЛХ (п = 246; 60,2 %).
Протокол исследования одобрен местным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государ-
т
^
с
и о с
40
30
20
10
30
33
36
37
35
24
2008 2009 2010 2011 2012
2013
2014 2015 Годы
2016 2017
2018 2019 2020 2021
Рис. 1. Ежегодная заболеваемость ЛХ в Новосибирске
Fig. 1. The annual HL incidence in Novosibirsk
0
ственный медицинский университет» Минздрава РФ (протокол № 111 от 29.11.2018 г.). Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании.
Лечение больных кЛХ
В качестве индукции ремиссии все пациенты получали противоопухолевую терапию первой линии. Количество циклов составляло 4-12 (в среднем 6). Лечение по программе ABVD получало 132 (32,3 %) пациента с кЛХ. Комбинация схем ABVD с эскалацией до BEACOPP использовалась у 47 (11,5 %) больных, при этом BEACOPP-14 назначался 28 (6,8 %) больным кЛХ, BEACOPPesc. — 19 (4,7 %). Терапия по протоколам BEACOPP (в основном, BEACOPPesc., n = 97, 23,7 % и BEA-COPP-14, n = 126, 30,8 %; BEACOPP-21 — крайне редко) проводилась у 229 (56,2 %) пациентов. Последующая лучевая терапия (ЛТ) назначалась 202 (47,5 %) пациентам. Суммарная очаговая доза в диапазоне 20-38 Гр. В проведении второй линии терапии нуждалось 89 (20,9 %) пациентов с рецидивами или резистентным течением ЛХ. В большинстве случаев назначался протокол DHAP (n = 74; 83,1 %), реже — ESHAP (n = 15; 16,9 %). Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) проведена 24 (5,6 %) больным ЛХ. Заисследуемый период брентуксимаб ведотин и ниволумаб использовались у 6 больных с резистентным течением или рецидивами ЛХ, пембролиз-умаб назначался 3 пациентам. В2022 г. препараты из группы иммуноконъюгатов и ингибиторов иммунных контрольных точек назначались 16 больным кЛХ.
Статистический анализ
Для статистической обработки использовался стандартный пакет прикладных программ Statistica 13.0 (StatSoft, США).
ОВ (3-, 5- и 10-летнюю) с графическим построением кривых анализировали по методу Каплана—Мейера с расчетом продолжительности жизни как промежутка времени от даты включения в протокол до смерти больного по любой причине (полное наблюдение) или до даты последней явки (цензурированное наблюдение). Под медианой ОВ подразумевали период времени, который переживет половина пациентов, включенных в исследование с определенным диагнозом. Для построения кривых ВБП сроки жизни определялись как время от даты первоначального
Таблица 2. Сравнение долгосрочных показателей ОВ и ВБП у пациентов с классической ЛХ (п = 408)
Выживаемость ОВ ВБП
3-летняя 94 % п = 383 91 %, п = 371
5-летняя 91 % i, п = : 371 86 < %, п = 350
10-летняя 81 % п = 134 77 %, п = 125
ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость.
диагноза до даты прогрессирования, рецидива или смерти. Статистическая значимость различий выживаемости в исследуемых группах рассчитывалась с помощью логрангового критерия; различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
С января 2008 г. по декабрь 2021 г. в гематологическом отделении ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» Новосибирска противоопухолевое лечение получало 408 пациентов с ЛХ. В среднем ежегодно выявлялось 30,3 нового случая (диапазон 23-38) (рис. 1).
С целью анализа эффективности лечебных подходов на базе гематологического отделения ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» Новосибирска были оценены показатели ОВ и ВБП (табл. 2).
Оценка выживаемости в группах с различными стадиями кЛХ по классификации Ann Arbor/ Cotswolds
Выживаемость в выборке больных статистически значимо различалась в зависимости от стадии заболевания, определяемой согласно критериям Ann Arbor/ Cotswolds (рис. 2). 10-летняя ВБП у пациентов со II стадией составила 87 %, в то время как у пациентов с III-IV стадией — только 69 % (p = 0,002). Вместе с тем 10-летняя ОВ у пациентов с локальными стадиями составила 91 %, а у пациентов с генерализованными стадиями — 79 %; различие оказалось статистически высокозначимым (p = 0,0006).
Анализ выживаемости больных кЛХ разного возраста
С целью оценить влияние возраста в дебюте заболевания на клинические исходы у больных кЛХ определяли ОВ и ВБП (рис. 3). Так, 3- и 5-летние ОВ
цензурированные О завершенные
цензурированные О завершенные
.а
и
1,05 1,00 0,95 0,90
ф ш m s
И
л ш
а 0,85 ш
о;
с
^
Е
S?
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 Время, дни
0,80 0,75 0,70 0,65
II стадия (п = 162)
П*
it- II («bulky» в средостении), III, IV стадии (п = 246)
p = 0,002 '11111..... +
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000
Время, дни
Рис. 2. (А) Общая выживаемость и (Б) выживаемость без прогрессирования в группах больных кЛХ с различной степенью распространенности опухолевого процесса
Fig. 2. (A) Overall survival and (£) progression-free survival of cHL patients depending on tumor stage
А
R С
цензурированные О завершенные
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
< 45 лет (п = 300)
> 45 лет (п = 108)
p = 0,001
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 Время, дни
Б
л
U
о
м
е
ш m
и
* л
я
с
^
м
S?
цензурированные О завершенные
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
А * МИШИН < 45 лет (п = 300)
^.....'i \
* 4)—и— 1 > 45 лет (п = 108)
p = 0,02
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000
Время, дни
Рис. 3. (А) Общая выживаемость и (Б) выживаемость без прогрессирования больных в возрасте < 45 и > 45 лет в дебюте кЛХ
Fig. 3. (A) Overall survival and (£) progression-free survival of patients aged < 45 and > 45 years at cHL onset
0
0
у пациентов моложе 45 лет составили 96,5 и 93 %, 10-летняя ОВ — 88 %, а у пациентов старше 45 лет эти показатели были равны 93, 85 и 69 % соответственно (р = 0,001). 10-летняя ВБП у больных моложе 45 лет составила 84 %, в то время как у пациентов старшей возрастной группы — 60 % (р = 0,02).
Следует отметить, что у пациентов с кЛХ старше 45 лет чаще диагностировали распространенные стадии заболевания в сравнении с более молодыми пациентами (р = 0,02).
Кумулятивная выживаемость при различных
вариантах терапии кЛХ
При сравнении различных вариантов противоопухолевой терапии, которые применялись у пациентов со II стадией заболевания, наиболее эффективным оказался режим ABVD. Лечение по схеме ABVD получало 97 (52,4 %) пациентов с кЛХ (рис. 4, А). 5-летняя
ОВ в группе ABVD составила 98 %, 10-летняя — 94,3 %. У больных из группы BEACOPP 5-летняя ОВ оказалась равной 95 %, 10-летняя — 90,2 %. Упациентов, получавших оба варианта терапии, кумулятивные 5- и 10-летние показатели выживаемости составили 94,0 и 79,3 % соответственно. При сравнении различных режимов химиотерапии у пациентов с III и IV стадиями явное преимущество имел режим BEACOPP (рис. 4, Б). 5-летняя ОВ больных, получавших BEACOPP, составила 87,4 %, 10-летняя — 82,4 %, тогда как у пациентов из группы ABVD — 84,0 и 58,8 % соответственно. В группы с различными вариантами противоопухолевой лекарственной терапии с целью оценить показатели ОВ (см. рис. 4, А) включены пациенты со II стадией кЛХ как с благоприятным (без факторов риска), так и неблагоприятным прогнозом (увеличение СОЭ, поражение > 3 областей лимфатических коллекторов, но без экс-транодальных поражений, без «bulky» в средостении).
А
цензурированные О завершенные
Б
цензурированные О завершенные
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 Время, дни
* BEACOPP: BEACOPP-14 (n = 32), BEACOPPesc. (n = 16), BEACOPP-21 (n = 2). ** ABVD + BEACOPP: ABVD + BEACOPP-14 (n = 10), ABVD + BEACOPPesc. (n = 5).
1,0
Ö 0,9
<v
5 0,8
0,7
m 0,6 s
IR
^ 0,5 S?
0,4 0,3
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 Время, дни
* BEACOPP: BEACOPP-14 (n = 94), BEACOPPesc. (n = 81), BEACOPP-21 (n = 4). ** ABVD + BEACOPP: ABVD + BEACOPP-14 (n = 18), ABVD + BEACOPPesc. (n = 14).
Рис. 4. Общая выживаемость больных кЛХ с (А) II и (Б) II («bulky» в средостении), III и IV стадиями в группах с различными вариантами терапии
Fig. 4. Overall survival of cHL patients with stages (А) II and (Б) II (mediastinal bulky mass), III and IV depending on therapy
Прирасчетах ОВ в анализ включены пациенты в возрасте до 50 лет со IIA стадией с «bulky» в средостении и/ или наличием экстранодальных поражений (Е).
Пациентам с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом (повышение СОЭ, поражение > 3 областей лимфатических коллекторов, но без «bulky» в средостении и без экстранодальных поражений) назначалось лечение по схеме ABVD с последующей эскалацией до BEACOPP при отсутствии полного метаболического ответа по результатам ПЭТ/КТ после 2 циклов ABVD. Эскалация предполагала проведение не менее 4 курсов BEACOPPesc. или BEACOPP-14. Согласно критериям GHSG, группу «ранние стадии, неблагоприятный прогноз» составляют пациенты с кЛХ в возрасте до 50 лет со IIA стадией с «bulky» в средостении и/или наличием экстранодальных поражений (Е). Исходя из этого положения в нашей практике исторически обозначилась группа пациентов до 50 лет со IIA(B) «bulky»/E стадией кЛХ, которым с самого начала назначалась схема BEACOPPesc. или BEACOPP-14.
У пациентов со IIA(B) «bulky»/E и распространенными (III, IV) стадиями кЛХ использовались программы интенсивной терапии BEACOPPesc. и BEACOPP-14 (см. рис. 4, Б). У отдельных категорий пациентов (< 60 лет, отсутствие симптомов интоксикации, IPI 0-2 балла), несмотря на распространенность опухоли, первичное лечение начинали по схеме ABVD. Придостижении полной ремиссии после 4 циклов ABVD проводилось еще 2 цикла с целью консолидации полученного эффекта, далее — ЛТ по показаниям. В случае частичной ремиссии после 4 курсов ABVD лечение продолжалось по этой же схеме (еще 4 цикла) с последующей окончательной оценкой результатов терапии.
Следует отметить, что ряд пациентов со IIA(B) «bulky»/E и распространенными (III, IV) стадиями кЛХ, у которых лечение начато по схеме ABVD с последующей эскалацией после 2 циклов до BEACOPPesc.
или ВЕАСОРР 14, имели отягощенный коморбидный фон до начала противоопухолевой терапии (ВИЧ-инфекция, новая коронавирусная инфекция COVID-19, вирусный гепатит Ви/или С, аутоиммунные и хронические неинфекционные заболевания). Это обстоятельство, по всей вероятности, негативно повлияло на отдаленные результаты лечения и показатели летальности (см. рис. 4).
При оценке эффективности консолидирующей ЛТ показатели ОВ оказались статистически значимо выше в группе пациентов, получавших комбинированную химиолучевую терапию (р = 0,0006) (табл. 3). Так, 3-, 5- и 10-летние ОВ больных кЛХ, получавших ЛТ после этапа противоопухолевого лечения, оказались равными 98,9, 96,1 и 95,1 %, тогда как у пациентов без ЛТ в анамнезе эти показатели составили 93,2, 86,4 и 80,1 % соответственно. Анализ безрецидивной выживаемости (БРВ) в данной группе больных показал, что 3- и 5-летние БРВ равны 93 и 88 %, 10-летняя — 81 %. Аналогичные показатели у больных без ЛТ в анамнезе составили 92, 85 и 73 %.
Летальность
Летальный исход зафиксирован у 53 (12,4 %) пациентов с кЛХ. Причиной смерти у 28 (52,8 %) пациентов послужило прогрессирование заболевания, у 4 (7,5 %) — вторая опухоль (рак молочной железы, толстой кишки, щитовидной железы, легкого), у 18 (33,9 %) — новая коронавирусная инфекция COVID-19, у 3 (5,6 %) — ВИЧ-инфекция, обнаруженная до верификации диагноза ЛХ.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данной работе проведен анализ эффективности лечения ЛХ за долгосрочный период (2008-2021 гг.) на базе гематологического отделения ГБУЗ НСО
Таблица 3. Сравнение показателей ОВ и ВБП у пациентов с кЛХ в группах с лучевой терапиеи и без таковой (п = 408)
Выживаемость
ОВ
ВБП
ЛТ проводилась (п = 202)
ЛТ не проводилась (п = 206)
ЛТ проводилась (п = 202)
ЛТ не проводилась (п = 206)
3-летняя 98,9 % п -- 199 93,2 % п = = 191 0,0006 93 % , п = 187 92 % >, п = 189 0,200
5-летняя 96,1 % >, п = = 194 86,4 % , п 177 88 % , п 177 85 % , п 175
10-летняя 95,1 % 'о, П : = 79 80,1 % п = = 55 81 % п = = 73 73 % п : = 52
ВБП — выживаемость без прогрессирования; кЛХ — классическая лимфома Ходжкина; ЛТ — лучевая терапия; ОВ — общая выживаемость.
«Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска в реальной клинической практике. Заболеваемость ЛХ существенно колеблется в различных странах. Так, по данным крупных статистических агентств за 2018 г., заболеваемость колеблется от 1,9 до 2,8 случая на 100 000 населения в развитых странах и от 0,5 до 0,8 на 100 000 населения в развивающихся странах. В настоящем исследовании расчетная частота ЛХ составила 2,02 случая на 100 000 населения в год.
Особенностью эпидемиологии ЛХ является бимодальный пик распределения заболеваемости по возрасту, который был описан еще в 1957 г. В. Маста^п. ЛХ выявляется реже у мужчин по сравнению с женщинами в возрасте до 30 лет, однако в группе пациентов более старшего возраста заболевание чаще диагностируется у мужчин [12]. По данным госпитального регистра ГБУЗ НСО ГКБ № 2, оказалось, что женщины заболевают чаще, а второй пик, приходящийся на возраст старше 55 лет, встречается значительно реже.
Ретроспективный анализ данных продемонстрировал высокую частоту излечения пациентов с ЛХ. Тем не менее в нашем исследовании ряд прогностических факторов (П/«Ьи1ку» в средостении, III и IV стадии, возраст пациентов > 45 лет в дебюте заболевания) был связан со значительно худшим прогнозом.
Результаты 5-летней ОВ были в целом сопоставимыми с данными других недавних популяционных исследований [13-15]. Наиболее высокие показатели ОВ в группе больных ЛХ с распространенными стадиями продемонстрированы в работах GHSG HD9 и HD12. Так, 15-летняя ОВ при использовании BEACOPPesc. в исследовании HD9 составила 81 %, а 10-летняя ОВ в HD12 в группе интенсифицированного ВЕАСОРР и группе «4+4» (4 цикла BEACOPPesc. и 4 цикла стандартного ВЕАСОРР) составила 87,3 и 86,8 % соответственно [16].
Вместе с тем в общеклинической практике все еще отмечается существенная частота неудач терапии. Летальность за 13-летний период в исследуемой нами выборке составила 12,4 %. Эти данные обусловливают необходимость дальнейшего научного поиска оптимальных риск-адаптированных программ терапии, расширения использования новых препаратов в клинической практике и доступности проведения аутоТГСК больным ЛХ.
Наше исследование включает достаточный объем выборки больных кЛХ с популяционным дизайном и подробными данными, отражающими различные модели оценки выживаемости при ЛХ. Ограничением было то, что сравнение в группах с разными методами лекарственного противоопухолевого лечения (ВЕАСОРР, ABVD, ABVD + ВЕАСОРР) не было рандоми-
зированным в связи с ретроспективным характером предпринятого исследования. В настоящей публикации представлены реальные результаты по анализу выживаемости у пациентов с кЛХ, получавших различные режимы противоопухолевой терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные отражают прогресс в терапии первой линии при кЛХ в реальной клинической практике в Новосибирске за последние 13 лет. Результаты предпринятого ретроспективного исследования заставляют наметить новые траектории путем совершенствования лабораторно-инстру-ментальной диагностики ЛХ, стадирования через расширение использования ПЭТ/КТ, своевременной маршрутизации пациентов как на первичном этапе, так и при рецидивах или рефрактерном течении болезни. Кроме того, важное значение придается разработке и внедрению в клиническую практику принципиально новых препаратов при кЛХ.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена в соответствии с направлением научно-исследовательской работы НГМУ Минздрава России (тема: «Клинико-морфологические и молекулярно-биологические основы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов и коморбидных состояний у взрослых и детей»; АА-АА-А15-115120910171-1).
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: М.С. Войтко, Т.И. Поспелова, Я.Ю. Шебуняева.
Сбор и обработка данных: М.С. Войтко, Я.Ю. Шебу-няева.
Предоставление материалов исследования: М.С. Во-йтко, Я.Ю. Шебуняева.
Анализ и интерпретация данных: М.С. Войтко, И.Н. Нечунаева.
Подготовка рукописи: все авторы. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
Р
Р
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Демина Е.А. Руководство по лечению лимфомы Ходжкина. М.: ГРУППА РЕМЕДИУМ, 2021.
[Demina EA. Rukovodstvo po lecheniyu limfomy Khodzhkina. (Guidelines for Hodgkin's lymphoma treatment.) Moscow: GRUPPA REMEDIUM Publ.; 2021. (In Russ)]
2. Shanbhag S, Ambinder RF. Hodgkin lymphoma: A review and update on recent progress. CA Cancer J Clin. 2018;68(2):116-32. doi: 10.3322/caac.21438.
3. Kaseb H, Babiker H. Hodgkin Lymphoma. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing LLC; 2020.
4. Salati M, Cesaretti M, Macchia M, et al. Epidemiological overview of Hod-gkin lymphoma across the Mediterranean basin. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):e2014048. doi: 10.4084/MJHID.2014.048.
5. Jetley S, Khetrapal S, Pujani M, et al. Unusual histology in Hodgkin's Lymphoma: report of an interesting case. Indian J Surg Oncol. 2017;8(2):181-4. doi: 10.1007/s13193-016-0602-5.
6. MacLennan KA, Bennett MH, Tu A, et al. Relationship of histopatho-logic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin's disease. A study of 1659 patients. Cancer. 1989;64(8):1686-93. doi: 10.1002/1097-0142(19891015)64:8<1686::aid-cncr2820640822>3.0.co;2-i.
7. Szychot E, Shankar A, Haider А, Ramsay A. Variant histology nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - a route to transformation? Br J Haematol. 2018;181(3):403-6. doi: 10.1111/bjh.14607.
8. Dominguez RA, Alfaro LJ, de la Cruz Merino L, et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of Hodgkin's lymphoma. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):1005-13. doi: 10.1007/s12094-015-1429-1.
9.Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с.
[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 324 р. (In Russ)]
10. Brice P, de Kerviler E, Friedberg JW. Classical Hodgkin lymphoma. Lancet. 2021;398(10310):1518-27. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32207-8.
11. Shamoon RP, Ali MD, Shabila NP. Overview and outcome of Hodgkin's Lymphoma: Experience of a single developing country's oncology centre. PLoS One. 2018;13(4):e0195629. doi: 10.1371/journal.pone.0195629.
12. Edgren G, Liang L, Adami HO, Chang ET. Enigmatic sex disparities in cancer incidence. Eur J Epidemiol 2012;27(3):187-96. doi: 10.1007/s10654-011-9647-5.
13. Никитин Е.А., Шаркунов Н.Н., Маркарян В.Г. и др. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра городской клинической больницы им. С.П. Боткина. Онкогематология. 2016;11(3):8-19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19.
[Nikitin ЕА, Sharkunov NN, Markaryan VG, et al. Treatment patterns, outcomes and long-term toxicity among patients with Hodgkin's lymphoma in real world: results of a hospital based registry. Oncohematology. 2016;11(3):8—19. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19. (In Russ)]
14. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154-64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154164.
[Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154-64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164. (In Russ)]
15. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234-40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240.
[Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et. al. Outcome of Classical Hodgkin's Lymphoma Treatment Based on High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: The Experience in the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Clinical oncohematology. 2018;11(3):234-40. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240. (In Russ)]
16. Von Treschkow B, Kreissl S, Goergen H, et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD9 and HD12): analysis of long-term survival in two randomised trials. Lancet Haematol. 2018;5(10):e462-e473. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.
