CC BY
45
Ирина ФИЛИППОВА, «Ремедиум»
От продуманной контрацепции -
К ОСОЗНАННОМУ МАТЕРИНСТВУ
С конца 80-х гг. прошлого века, когда естественный прирост населения стал отрицательным, перед Россией остро встала демографическая проблема. Несмотря на существенное увеличение рождаемости с 2012 г., избавиться от «русского креста» нам пока не удается. Проблема, без сомнения, многофакторная, и ее решение требует политической воли государства. Однако ведущие специалисты акушеры-гинекологи уверены, что возможности медицины в улучшении ситуации с репродуктивным здоровьем российских женщин и демографии в целом далеко не исчерпаны. И при всей кажущейся парадоксальности утверждения речь идет о современной контрацепции.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — наиболее эффективные, изученные и распространенные средства предотвращения нежелательной беременности. Во всем мире КОК принимают более 150 млн женщин. Так, в Германии эти препараты используют около 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, в Нидерландах — более 45% женщин этой возрастной группы, в Бельгии и Франции - 50%. По данным панъевропейского исследования, 60% женщин России имеют опыт использования противозачаточных таблеток, но только 9% используют комбинированные гормональные контрацептивы регулярно [1]. В результате в нашей стране до половины всех беременностей заканчиваются абортами, их число составляет трудновообразимую цифру — почти 1 млн в год [2]! При этом осложнения после-абортного периода регистрируются у каждой третьей женщины, а частота отдаленных нарушений, в т. ч. нейроэндо-кринных, пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы,
Ключевые слова:
комбинированные оральные контрацептивы (КОК), лечение умеренной формы угревой болезни (акне), лечение эмоциональных и физических симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), внутрима-точная гормональная система (ЛНГ-ВМС), Ярина, Джес
достигает 60—80% [3]. Даже при хороших компенсаторных возможностях организма чрезвычайно высок риск инфицирования эндометрия. Именно хирургический аборт является первопричиной хронического эндометрита. Изменения эндометрия воспалительного характера диагностируются у 25% условно здоровых беременных женщин, у 64% женщин, страдающих привычным невынашиванием, и у всех пациенток с неразвившейся беременностью. Аборт всегда требует реабилитации, однако только 5—7% женщин ее проходят [3, 5]. Кроме риска медицинского характера,
Keywords: combined oral contraceptives (COCs), treatment of mild acne, treatment of emotional and physical symptoms of premenstrual dysphoric disorder (PMDD), intrauterine hormone-releasing device LNG-IUS), Yarina,Jess
Since the end of 80s of the 20th century, when natural population growth turned negative, Russia faced a demographic challenge. Despite a significant birth rate increase since 2012, we have not yet succeeded in getting rid of the so-called «Russian cross». The problem is determined by many factors, and requires a wilful political intervention on the part of the state. However, leading obstetrician-gynecologists believe that the potential of healthcare in improving the situation with the Russian women's reproductive health and the total demographic situation is far from exhausted. And despite the apparent paradoxicality, this refers to modern contraception. Irina FILIPPOVA, Remedium. FROM REASONABLE CONTRACEPTION TO CONSCIOUS MATERNITY.
существует и социальный: осложнения, возникающие после аборта могут нарушать профессиональные планы женщины, а вследствие отягощенного аку-шерско-гинекологического анамнеза матерей отмечается высокая заболеваемость новорожденных. Проблемы со здоровьем в младенчестве обычно не проходят бесследно: 65—70% российских подростков имеют те или иные заболевания. На этом общем неблагополучном фоне подростковой заболеваемости ежегодно незапланированно беременеют 28 из 1 тыс. девушек 15—19 лет, что в абсолютных цифрах составляет почти 150 тыс. в год. У несовершеннолетних беременность в 81,4% случаев заканчивается абортом, а примерно половина девушек прерывает беременность не в первый раз [4]. Таким образом, нежелательная беременность — проблема семей в нескольких поколениях, самых разных социальных слоев и страны в целом. Ее решение возможно только путем внедрения образовательно-информационных проектов по репродуктивному здоровью для женщин и девочек-подростков, целью которых должно стать информирование населения о существующих безопасных и высокоэффективных методах предохранения от нежелательной беременности и о необходимости планирования зачатия и рождения ребенка.
К сожалению, до сих пор у части женщин и даже некоторых врачей существует безосновательное предубеждение по отношению к гормональной контрацепции. В бытовой среде присутствуют опасения будущего бесплодия, развития побочных эффектов при приеме КОК. В действительности контрацепция служит средством защиты от многих проблем со здоровьем, у женщин, нуждающихся в контрацепции. Это особенно важно в наши дни, когда с каждым годом увеличивается число женщин, планирующих беременность после 30 лет. Нельзя забывать и то, что гормональные контрацептивы за счет подавления овуляции минимизируют
ОЦЕНКА МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
PEMfOUUM
31
риск внематочных беременностей. Так, во всех возрастных группах у женщин, не принимающих КОК, внематочная беременность наступает в 3—4% случаев, тогда как у пользовательниц КОК — менее чем в 1% случаев [1]. Другие методы контрацепции такого преимущества не имеют.
Стоит отметить, что работа над созданием, разработкой и изучением препаратов гормональной контрацепции ведется уже более полувека. Эволюция шла по нескольким направлениям: уменьшение дозы эстрогенного компонента, разработка новых режимов дозирования, создание прогестероно-вого компонента с минимальным влиянием на организм. Спектр современных КОК настолько разнообразен, что это позволяет выбрать препарат, не только полностью удовлетворяющий индивидуальным потребностям пациенток в контрацепции, но и обеспечивающий профилактику и лечение ряда гинекологических заболеваний.
Все КОК содержат эстроген и прогеста-ген. Этинилэстрадиол в составе КОК необходим для замещения эндогенного эстрадиола, выработка которого в яичниках прекращается при приеме КОК. Кроме того, этинилэстрадиол поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла. За последние 50 лет для применения в составе оральных контрацептивов было создано множество новых прогестагенов, но эстрогенный компонент оставался прежним — этинилэстрадиол. Однако несколько лет назад был выпущен оральный контрацептив, эстрогенный компонент которого отличается практически от всех других КОК. В этом препарате содержится эстрадиола вале-рат, который метаболизируется непосредственно в эстрадиол — тот же самый эстроген, который вырабатывается в женском организме. В составе нового препарата содержится комбинация эстрадиола валерата с прогестаге-ном диеногестом на основе оригинальной схемы дозирования, в соответствии с которой доза эстрогенного компонента постепенно уменьшается, тогда как доза диеногеста постепенно увеличивается. В результате достигается баланс между эстрогенным и прогести-
новым компонентами, обеспечиваются надежная контрацептивная защита и оптимальный контроль менструального цикла [7].
Однако большинство КОК в своем составе содержит синтетический эстроген — этинилэстрадиол, доза которого в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ в низкодозированных КОК не должна превышать 35 мкг, что позволяет снизить риск тромбоэмболичес-ких осложнений и других эстрогенза-висимых побочных эффектов [6]. Собственно контрацептивное действие в составе КОК обеспечивают различные синтетические прогестагены. Основной механизм контрацептивного действия почти всех прогестагенов состоит в блокаде овуляции посредством угнетения эстроген-индуцированного усиления секреции лютеинизирующего гормона гипофиза. В дополнение к этому прогестагены повышают вязкость шеечной слизи, способствуя образованию «пробки» в канале шейки, и, следовательно, препятствуют проникновению сперматозоидов в полость матки. Замедляется также продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам [1]. Существенную роль в контрацептивном механизме прогестагенов играет также быстрая регрессия эндометрия в пролиферативной фазе цикла и его преждевременная секреторная трансформация, атрофические изменения. Помимо этого, синтетические прогес-тагены оказывают влияние на другие органы-мишени прогестерона, оказывая антиандрогенный, антиминерало-кортикоидный либо андрогенный эффекты. Андрогенное действие является нежелательным, поскольку к его клиническим проявлениям относятся такие симптомы, как акне, себорея, изменение липидного спектра сыворотки крови, нарушение углеводного обмена и увеличение массы тела. Таким образом, основные клинические различия между современными КОК обусловлены дозами входящего в их состав эстрогенного компонента и свойствами прогестаге-нов. Прогестагены принято подразделять на поколения в зависимости от вещества, из которого они были синтезированы. К прогестагенам первого поколения относятся норэтистерон, норэ-тиндрон, этинодиола диацетат и линес-
кроме того...
Расходы на рецептурные ЛС в США выросли на 13% за год
В 2014 г. затраты на лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту врача, выросли в США на 13%, это самое значительное увеличение данного показателя начиная с 2001 г. По оценкам аналитиков IMS Health, рост расходов объясняется широким применением дорогостоящих лекарств для терапии онкологических заболеваний и рассеянного склероза, а также с уходом ряда дженериков с американского рынка из-за претензий Управления по продуктам и лекарствам США к индийским фармпро-изводителям. Еще один важный фактор — рекордный рост продаж инновационного средства для терапии вирусного гепатита С софосбувира. В прошедшем году этот препарат принес своему разработчику — компании Gilead — свыше 10 млрд долл. Эксперты полагают, что в 2015 г. рост рынка рецептурных препаратов замедлится в связи с истечением сроков патентной защиты и появлением в продаже дженериков ряда востребованных ЛС.
ВОЗ призвала опубликовать результаты всех проведенных КИ
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила о необходимости публикации результатов клинических исследований вакцин, лекарственных средств или медицинских изделий независимо от их результатов. По словам помощника генерального секретаря ВОЗ Мари-Поль Кини (Marie-Paule Kieny), отсутствие полной информации о завершенных исследованиях негативно влияет как на ход научной работы, так и на решения в области организации здравоохранения. Все это приводит к росту неоправданных расходов, связанных с выбором методов лечения, которые либо недостаточно эффективны, либо опасны для здоровья. ВОЗ призывает к раскрытию данных КИ прошлых лет, результаты которых по-прежнему значимы для современной медицины и медицинской науки.
кроме того...
ФАС одобрила
объединение биотехнологических активов Ростеха
Федеральная антимонопольная служба (ФАС) удовлетворила ходатайство Национальной иммунобиологической компании (Нацимбио) о приобретении прав, позволяющих осуществлять функции исполнительного органа «РТ-Биотехпром». Обе компании являются 100% дочерними предприятиями Ростеха. Антимонопольным ведомством также одобрены аналогичные ходатайства Нацимбио в отношении Научно-исследовательского института резиновых и латекс-ных изделий (ОАО НИИР), Государственного научно-исследовательского института биосинтеза белковых веществ и МПО «Металлист», входящих в «РТ-Биотехпром». Преобразования направлены на консолидацию активов «Ростеха» в области фармацевтики и биотехнологий в целях создания условий для ускоренной организации ряда производств импортозамещающих лекарственных средств на территории России.
Возбудитель брюшного тифа становится устойчивым к антибиотикам
Лекарственно-устойчивый штамм Salmonella typhi быстро распространяется в Азии, Африке и на Ближнем Востоке. К такому выводу пришли исследователи из британского Института Сенгера в результате изучения генома 1,8 тыс. образцов возбудителя инфекции из 63 стран. 47% исследованных проб приходятся на штамм H58, обладающий резистентностью к пенициллинам, сульфаниламидам, в некоторых случаях — к фторхиноло-нам и азитромицину. По данным филогенетического анализа, лекарственно-устойчивый штамм появился около четверти века назад в Юго-Восточной Азии, однако в настоящее время он занимает доминирующее положение и за пределами этого региона. Особую обеспокоенность вызывает ситуация в Африке, которую авторы публикации характеризуют как скрытую эпидемию лекарственно-устойчивого брюшного тифа. Одна из основных причин распространения лекарственной устойчивости S. typhi — бесконтрольное использование антибиотиков в развивающихся странах, отмечают ученые.
тренол. В настоящее время они практически не применяются. Прогестагены второго поколения представлены лево-норгестрелом и норгестрелом. Они обладают достаточно выраженными анд-рогенными свойствами. Использование первых поколений прогестагенов нередко приводило к тому, что женщины полнели, у них отмечалось избыточное оволосение. Отголосками этих нежелательных реакций и является сохраняющееся недоверие к оральным контрацептивам. Появление в 80-х гг. XX в. дериватов, химически близких к левонор-гестрелу, но имеющих лишь остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало производство КОК третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест). Открытием века стало создание дроспиренона — прогестагена производного спироно-лактона. Этот гестаген в значительной степени схож с естественным прогестероном, вырабатываемым в организме женщины [8]. Благодаря своим свойствам дроспиренон нивелирует вызываемую эстрогенами задержку жидкости в организме и связанные с нею симптомы. Дроспиренон, обладая антиминера-локортикоидными свойствами, устраняет отеки, а благодаря антиандроген-ному свойству оказывает положительное влияние на кожу. Дроспиренон позволяет избавить молодых женщин, девушек от угрей, придает здоровый ухоженный вид волосам и ногтям [9]. КОК, содержащий дроспиренон, одобрен к применению во многих странах по всему миру, в т. ч. в РФ, по трем показаниям: оральная контрацепция, лечение умеренной формы угревой болезни (акне), лечение эмоциональных и физических симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) — самой тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС) [10]. Казалось бы, создание практически идеальных КОК, имеющих маркетинговый успех во всем мире, должно было бы затормозить исследовательскую мысль. Однако прогресс в контрацепции продолжается и даже имеет тенденцию не к эволюционному, а революционному развитию. Последним достижением развития гормональной контрацепции стало создание контрацептивов, в состав которых входят фолаты.
Они не только полностью удовлетворяют требованиям, предъявляемым к современным комбинированным оральным контрацептивам, но и способны профилактировать развитие дефектов нервной трубки плода. Таким образом, плановая контрацепция становится элементом предгравидарной подготовки и действенным компонентом системы мер, направленных на предупреждение рождения детей с пороками развития [11]. Многочисленные исследования показали, что женщины, которые в течение 16 нед. до момента зачатия принимают фолиевую кислоту, имеют существенно более низкий риск рождения ребенка с дефектами нервной трубки, чем те, которые ее не принимают [12]. Однако запланировать наступление беременности и регулярно принимать препараты фолиевой кислоты способны не многие [13]. Отныне существует альтернатива всем существовавшим до этого методам доставки фола-тов в организм. Даже после отмены КОК с фолатами уровень фолиевой кислоты в организме женщины поддерживается на оптимальном уровне еще несколько недель. Беременность же после отмены КОК, как правило, наступает в течение ближайших месяцев, когда уровень фолиевой кислоты еще достаточный, чтобы минимизировать риски развития пороков развития [14]. Эффективность и безопасность комбинированных оральных контрацептивов в большой степени зависят от правильности выбора препарата, который проводится строго индивидуально, с учетом риска и пользы. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие дроспиренон в качестве гестагенного компонента, на сегодня являются наиболее часто назначаемыми гормональными контрацептивами в мире. Россия не исключение.
По данным компании IMS Health, комбинированные оральные контрацептивы Ярина® и Джес® являются абсолютными лидерами продаж в группе «Гормональные контрацептивы для системного применения». В 2014 г. объем продаж КОК препарата Ярина® составил 1 782 млн руб., а Джес® — 1 421 млн руб. Препараты, находящиеся на следующих строчках рейтинга продаж, отстоят от лидера более чем на 1 млн руб. Особо
ДЖЕС ПЛЮС: новый ДЖЕС для Новой Жизни
ДЖЕС П-нюс - это хорошо известный препарат ДЖЕС плшс важный женский витамин Б9 (Метафонии®1):
- Удобный режим призма 24ь4;
— Лбч&иие ¿«не;
—Норошн саиочуктвч независимо от дни ишлруальис о цикла плюс рекомендованная для женщин репродуктивного возраста суточная доза фолатов1
ПЕРВЫЙ ОРАЛЬНЫЙ КОНТРАЦЕПТИВ, КОТОРЫЙ ОБЕСПЕЧИВАЕТ НАДЕЖНУЮ КОНТРАЦЕПЦИЮ СЕЙЧАС И ЗАБОТИТСЯ О ДЕТЯХ В БУДУЩЕМ
ЫР-ЙМ1 *■ ими ШЬ и-Мн-Ы ЛШЛЙ ШКЙ ш Н.Ш 1ЛС. ш Н Ц0 II | ё вфЯЦ - ., „ — г. ■ -. г . г . у ■. Л П -- г,.--™ .А п- .1
Ы уми II П^Ий Ц^вГ I I I ■ Ш^М ■■ Л иН 1-пи"1 ■•!■■ ■ м! ■ ■■ |>>"|| !!■ шЫ Лгагг ■ . I ■■ ■ па ■ п ттл ыы гт
„ * II р! МуИфДбП НИ Ь' шЛв к -«ГС-Ы4 И А ■ жЛт-^г 1 III! I ■ ¡р! I И*™' «" 1 ■ Г^1 - - Ч-™' '--«. — - и г
1И1И 1^М1ШДаьд| и*ыВ нкифжл ГТШ "ВЖ I ЛШШгаН ■ШИ#1иВЫ1 ■ У. к -ш-'Л «Шй ■ л и >>«| |* .-.. . - ц- г-и I - • -и л> |т| ы ■
МН«« 1«1Ыи ОВИН №111 41ИI I :■:■■ ¡"*РШ IИЛИ <IПII I дры I' 1.11 ГШ!. ГДДГIЩГ ИI^Гнрш
2Е ¡КГ;Й
А \ ' ■ I У| ■. ' I*
■ Н Г4 1|. ВЧ_1 |кчи ь-
>—■ -:-11 > . I —г- — м
"■ч ....... -—■........ I I
"»■г- V , .-"л-л-.Г- -уа-поя
1 г ................I» ■■■ ■■■ Т ■ Г «,1 I |1Ц 41
. V в| ■ .. в|. .'Щ—,,.. .ищи- ■■ ш .■ Ь ьл- ■
р^м ты ги"1. м - - - ■ ■ ■ : л. ■ _ м -а-ч ■-- . . ■ - ■
II- И ЫС^|к ^ - Ы'НЫА ■ _К -.1 ■ _ -г-И ГР 1 *
-У: Д. .Ж
1"| Ийс«». ; (ими (Л. фч1! орсык-Ё
Зсчепс е Рог Л Веиег ........ »-1М1 ИИ-мр
'.Ьфи' шр 1Л|нивйиаиийАиН^ ""1Т"
- чтэди™ чр1жж1чжг№11* ДУМ.
'ГиЛ« 1?М на
"ш Г!1! и.*| ||- I ■ I Г11 >1 ■ "II■ ЫГ|ГГ' II" 'г*"Л ■ гкЛ ,'т -----------
^ — «^лщ «МТ 1Ри ™
ОЦЕНКА МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
34 LVi'slPEMffllUM
на рынке выделяются КОК с фолатами Ярина® Плюс и Джес® Плюс. Прирост по объему продаж в денежном выражении этих препаратов в прошедшем году составил 61 и 116% соответственно. Препараты Ярина®, Джес®, Джес® Плюс, Логест® и Ярина® Плюс обеспечили в 2014 г. 45,8% объема продаж в стоимостном выражении среди всех гормональных контрацептивов для системного применения компании Bayer. Говоря о достижениях современной оральной контрацепции, нельзя не отметить преимуществ альтернативных средств — гормональных рилизинг-си-стем. У женщин репродуктивного возраста большой востребованностью отличается внутриматочная гормональная система, содержащая левоноргест-рел (ЛНГ-ВМС), совмещающая в себе надежное предохранение от беременности, лечебные эффекты и отличный профиль безопасности. ЛНГ-ВМС представляет собой Т-образную систему с содержащим левоногестрел стержнем-резервуаром длиной 19 мм и диаметром 2,8 мм. Резервуар покрыт полиди-метилсилоксановой мембраной, через которую каждые сутки высвобождается 20 мкг левоноргестрела. Длительность использования ЛНГ-ВМС составляет 5 лет. Левоноргестрел оказывает незначительное системное действие, проявляющееся в подавлении овуляции в небольшом числе циклов: овуляторные циклы на фоне использования ЛНГ-ВМС сохраняются у 85—95% женщин. Основной же механизм действия ЛНГ-ВМС связан с локальным влиянием левонор-гестрела на эндометрий, что проявляется торможением пролиферации и атрофией эпителия. Эти изменения делают имплантацию оплодотворенной яйцеклетки невозможной. Кроме того, ле-воноргестрел увеличивает вязкость цервикальной слизи, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки. ЛНГ-ВМС обеспечивает высокоэффективную длительную контрацепцию (индекс Перля — 0,1), надежность которой не зависит от поль-зовательниц. Также, благодаря основному механизму действия, ВМС ответственна за ряд положительных неконтрацептивных эффектов: уменьшение выраженности дисменореи, в т. ч. при ге-нитальном эндометриозе, сокращение
объема менструальной кровопотери и, как следствие, снижение риска развития железодефицитной анемии. В связи с вышеперечисленным показанием к назначению ЛНГ-ВМС, помимо контрацепции, являются идиопатические маточные кровотечения. ВМС вводится специалистом непосредственно в полость матки, где может оставаться в течение 5 лет. Присутствие ВМС в матке не ощущается. ВМС может быть без труда удалена специалистом в любое время, когда женщина решит забеременеть [1].
Таким образом, проблема регуляции рождаемости особенно актуальна в России, где уровень искусственного прерывания беременности остается высоким, приводя к негативным последствиям для здоровья женщин. Распространение гормональной контрацепции тормозится недостаточной осведомленностью как женщин, так и врачей о потен-
ИСТОЧНИКИ
циальной пользе гормональных средств и неумением сделать правильный выбор в широком ряду предлагаемых на фармацевтическом рынке противозачаточных препаратов. Современные КОК непрерывно совершенствуются, становясь все более надежными, безопасными и различающимися по возможностям дополнительных лечебных эффектов. Именно эти фармакологические особенности определяют возможность индивидуального выбора противозачаточного средства, привлекательность для женщин в отношении контрацепции и сохранения своего репродуктивного здоровья и здоровья будущих детей. Ведь, по данным ВОЗ, с помощью своевременной контрацепции можно предупредить 82% незапланированных беременностей — это 22 млн нежеланных рождений в мире в год [6]!
1. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014.
2. Статистический сборник «Женщины и мужчины России — 2010». Федеральная служба государственной статистики. Электронный ресурс http://www.gks.ru. Дата обращения: 29.04.2015.
3. Качество оказания медицинской помощи женщинам при аборте: нерешенные вопросы. Пособие для врачей. Российское общество акушеров-гинекологов. М., 2011.
4. Уварова Е.В. Обоснование использования комбинированных оральных контрацептивов с метафолином у юных женщин. Медицинский совет, 2014, 9: 22-26.
5. Агеева М.И. и др. Аборт в I триместре. Под ред. В.Н. Прилепской, А.А. Куземина. М.: Гэо-тар-Медиа, 2010.
6. ВОЗ. Национальные медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции. (Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ». 4-е изд. 2009.) М., 2012, 178.
7. Ahrendt H-J, Makalova D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009, 80(5): 436-444.
8. Радзинский В.Е., Полина М.Л. Гестаген IV поколения дроспиренон: новое явление в современной гинекологии? Клиническая лекция. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2011.
9. Koltun W et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 77, 2008: 249-256.
10. Foidart JM, Oelkers W, Heithecker R. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralo-corticoid and antiandrogenic activity: major breakthrough in tomorrow's oral contraception. Gynecol Snapshot, 1995, 3: 13-7.
11. Метафолин в составе КОК — инвестиция в репродуктивное благополучие. Мировые новости: современная контрацепция как новые возможности предгравидарной подготовки. Т.В. Галина, Х.Ю. Симоновская. Под ред. В.Е. Радзинского. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. 24 c.
12. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst. Rev. 2001, (3): CD001056.
13. EUROCAT Special Report. (May 2003). Электронный ресурс: http://www.eurocat.ulster.ac.uk/pdf/Part%20I.pdf. Дата обращения: 29.04.2015.
14. Cronin M et al. Rate of pregnancy after using drospirenone and other progestin— containing oral contraceptives. Obstet Gynecol., 2009, 114(3): 616-22.
