CC BY
8© Коллектив авторов, 2014
Остеопротегерин и 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23) в развитии сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек
Ф.У. ДЗГОЕВА1, Т.М. ГАТАГОНОВА1, Т.Л. БЕСТАЕВА1, М.Ю. СОПОЕВ2, Б.Г. БАЗАЕВА1, О.В. ХАМИЦАЕВА3
1ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Владикавказ; Республиканская клиническая больница, Владикавказ; 3отделение функциональной и ультразвуковой диагностики ФГУ «Северо-Кавказский многопрофильный медицинский центр» Минздрава России, Владикавказ
Osteoprotegerin and fibroblast growth factor 23 in the development of cardiovascular events in chronic kidney disease
F.U. DZGOEVA1, T.M. GATAGONOVA1, T.L. BESTAEVA1, M.YU. SOPOEV2, B.G. BAZAEVA1, O.V. KHAMITSAEVA3
1North Ossetian State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Vladikavkaz; 2Republican Clinical Hospital, Vladikavkaz; 3Department of Functional and Ultrasound Diagnosis, North-Caucasian Multidisciplinary Medical Center, Ministry of Health of Russia, Vladikavkaz
Резюме
Цель исследования. Изучить роль медиаторов костно-минерального обмена остеопротегерина (ОПГ) и 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23) в механизмах развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при хронической болезни почек (ХБП).
Материалы и методы. Обследовали 68 больных ХБП III—VD стадии (30 мужчин и 38 женщин в возрасте от 38 до 64 лет, средний возраст 49±6,3 года). Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями NKF — K/DOQI, скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI. ОПГ и FGF-23 исследовали в сыворотке крови у всех больных с использованием коммерческих иммуноферментных наборов для количественного определения. Для оценки морфофункционального состояния левого желудочка (ЛЖ) проводили эхокардиографию с допплерографией. Результаты. У обследованных больных по мере прогрессирования почечной недостаточности от III до VD стадии ХБП выявлено нарастание концентрации в сыворотке крови ОПГ и FGF-23. Между уровнем ОПГ и FGF-23 и морфофункциональными показателями поражения ЛЖ, артериальным давлением, анемией отмечена сильная прямая корреляция, сохранявшая свое значение при анализе исследуемых факторов как в зависимости от функционального состояния почек, так и характера поражения сердечно-сосудистой системы.
Заключение. Представляется, что морфогенетические белки ОПГ и FGF-23 играют значительную роль не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в развитии ССО при ХБП.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, нарушение костно-минерального обмена, сердечно-сосудистые осложнения, остеопротегерин, 23-й фактор роста фибробластов.
Aim. To study the role of the bone mineral metabolic mediators osteoprotegerin (OPG) and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) in the mechanisms of cardiovascular events (CVEs) in chronic kidney disease (CKD).
Subjects and methods. Sixty-eight patients (30 men and 38 women) aged 38 to 64 years (mean age 49±6.3 years) with Stages III-VD CKD were examined. The stages of CKD were determined in accordance with the NKF-K/DOQI guidelines; glomerular filtration rate was calculated using the CKD-EPI formula. Serum OPG and FGF-23 were examined in all the patients, by applying commercial enzyme immunoassay kits. Doppler echocardiography was performed to evaluate the morphofunctional state of the left ventricle (LV).
Results. As renal failure progressed from Stage III to Stage VD CKD, the examined patients had higher serum OPG and FGF-23 concentrations. The levels of OPG and FGF-23 and the morphofunctional indicators of LV lesion, blood pressure, and anemia showed a strong direct correlation that preserved its significance in analyzing the factors in question in relation to the function of the kidneys and the pattern of cardiovascular system lesion.
Conclusion. The morphogenetic proteins OPG and FGF-23 seem to play a significant role not only in bone remodeling processes, but also in the development of CVEs in CKD.
Key words: chronic kidney disease, bone mineral metabolic disturbances, cardiovascular events, osteoprotegerin, fibroblast growth factor 23.
А — максимальная скорость позднего диастолического наполнения
АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление ГД — гемодиализ
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГМКС — гладкие мышечные клетки сосудов
Е — скорость раннего диастолического наполнения
ИКДД — индекс конечного диастолического диаметра
ИММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ
КДД — конечный диастолический диаметр
КДО — конечный диастолический объем
КНТж — коэффициент насыщения трансферрина железом
ЛЖ — левый желудочек
ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка
ОПГ — остеопротегерин
ОТС — относительная толщина стенки
ПАД — пульсовое АД
ПТГ — паратгормон
РА — ригидность артерий
САД — систолическое АД
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СПВА — скорость пульсовой волны аорты
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССС — сердечно-сосудистая система
ТЗС — толщина задней стенки
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ФВ — фракция выброса
ФКО — фосфорно-кальциевый обмен
ХБП — хроническая болезнь почек
ХБП-МКН — ХБП с минерально-костными нарушениями
FGF-23 — 23-й фактор роста фибробластов
НЬ — гемоглобин
Н — гематокрит
иFGF-23 — интактный FGF-23
ГУКГ — время изоволюмического расслабления
ИАК^ — лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ
Урз — пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты
Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) — основная причина высокой летальности среди больных с хронической болезнью почек (ХБП), что обусловлено широким распространением нетрадиционных факторов риска, таких как нарушенный фосфорно-кальциевый метаболизм, кальцификация сосудов, ригидность артерий (РА). Кальцификация мягких тканей и нарушение метаболизма фосфора являются отличительными признаками ХБП с минерально-костными нарушениями (ХБП-МКН) [1—3]. Прогрессирование жесткости артерий повышает послена-грузку на левый желудочек (ЛЖ), ведет к гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и снижению субэндокардиальной перфузии [4, 5]. Имеющиеся у больных ХБП ССО, включая ригидность аорты, ГЛЖ, увеличение уровня тропони-на, свидетельствующее об ишемическом характере поражения миокарда, связывают с медиаторами минерально-костных нарушений, такими как 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23), остеопротегерин (ОПГ), фетуин-А и др. [6, 7].
FGF-23 — белок молекулярной массой 30 кДа костного происхождения (фосфатонин), уровень которого в сыворотке крови повышается даже при умеренном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В почке связывание иFGF-23 с рецептором FGF в присутствии кофактора Klotho ведет к повышению экскреции фосфата с мочой. Существует прямая связь концентрации FGF-23 с дисфункцией эндотелия, развитием ГЛЖ и ростом летальности при ХБП [8].
Одну из ключевых ролей в регуляции ремоделирова-ния костной ткани играет лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа В RANKL (receptor activator of nuclear factor-кВ ligand) — белок молекулярной массой 47 кДа, член семейства факторов некроза опухоли, продуцируется остеобластами и Т-лимфоцитами, участвует в механизмах активации остеокластогенеза и развитии гиперкальциемии. RANKL и ОПГ как факторы, ингиби-
Сведения об авторах:
Гатагонова Тамара Магометовна — д.м.н., проф., зав. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО СОГМА, ректор ГБОУ ВПО СОГМА
Бестаева Тамара Лаврентьевна — заоч. асп. каф. внутренних болезней №5 ГБОУ ВПО СОГМА, врач отд-ния нефрологии Республиканской клинической больницы
Сопоев Михаил Юрьевич — асп. каф. внутренних болезней №5 ГОУ ВПО СОГМА, врач отд-ния нефрологии Базаева Бэла Георгиевна — асп. каф. поликлинической терапии с внутренними болезнями педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО СОГМА
Хамицаева Ольга Васильевна — врач ультразвуковой диагностики отд-ния функциональной и ультразвуковой диагностики ФГУ «Северо-Кавказский многопрофильный медицинский центр» Минздрава России
рующие остеокласты, являются антагонистической парой гормонов, контролируют резорбцию кости. ОПГ — цитокин, состоящий из 401 аминокислоты, экспресси-руется клетками многих типов, включая гладкие мышечные клетки сосудов (ГМКС), концентрация которого повышается при ХБП [6, 7]. В кости ОПГ действует как растворимая ловушка-рецептор для RANKL и антагонист RANKL, повышающий минерализацию кости [8— 10]. ОПГ блокирует связывание RANK и растворимого RANKL, тем самым угнетая мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов. Увеличение концентрации ОПГ связывают с повышением скорости пульсовой волны аорты (СПВА), прогрессированием кальцифика-ции артерий и увеличением массы ЛЖ, с ростом летальности как при терминальной стадии почечной недостаточности, так и в общей популяции. Вместе с тем роль ОПГ и FFG-23 в кардиоренальных взаимосвязях остается малоизученной [11, 12].
В этой связи целью данного исследования стало определение роли ОПГ и FFG-23 в развитии ССО у больных с ХБП III—VD стадии
Материалы и методы
Обследовали 68 больных ХБП III—VD стадии: 32 с хроническим гломерулонефритом, 11 с диабетической нефропатией, 15 с гипертензивным нефросклерозом, 12 с тубулоинтерстициальным нефритом (30 мужчин и 38 женщин в возрасте от 38 до 64 лет, средний возраст 49±6,3 года). Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями NKF — K/DOQI, СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI [2]. По стадиям ХБП больные распределены следующим образом: III стадия у 34, IV у 16, V и VD у 18 пациентов.
ОПГ, RANKL и FGF-23 исследованы в сыворотке крови у всех больных с использованием коммерческих иммуноферментных наборов для количественного определения ELISA kits («Biovendor», Брно, Чешская Республика) и «Biomedica» (Австрия).
Общеклиническое обследование включало определение уровня гемоглобина (Hb), гематокрита (Ht), эритроцитарных индексов, ферритина сыворотки крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, холестерина крови, электролитов (натрий, калий), показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина). Состояние фосфор-но-кальциевого обмена (ФКО) оценивали по уровню паратгор-мона (иПТГ) и по величине произведения СаР.
Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате Aloka 4000. Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, для диастолической — максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость позднего диастолического наполнения (А),
Контактная информация:
Дзгоева Фатима Урузмаговна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней №5 ФПДО ГБОУ ВПО СОГМА; 362040 Республика северная Осетия-Алания, Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40; тел.: +7(867)253-9742, +7(918)822-8345; e-mail: [email protected]
Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ. Для морфологического исследования ЛЖ определяли конечный диастолический диаметр (КДД), конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, индекс конечного диастолического диаметра (ИКДД), толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ и толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux, ИММЛЖ — как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Для оценки геометрии ЛЖ применяли классификацию J. Gottdiener [13], основанную на расчете ИКДД и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно этой классификации ИКДД равен диаметру ЛЖ в конце диастолы, разделенному на площадь поверхности тела. По данной классификации выделяют следующие виды ГЛЖ: концентрическая (ИКДД <3,1 см/м2, ОТС >0,45), эксцентрическая (ИКДД <3,1 см/м2, ОТС <0,45), эксцентрическая дилатационная (ИКДД >3,1 см/м2, ОТС <0,45), смешанная (концентрическая дилатационная — ИКДД >3,1см/м2, ОТС >0,45).
Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера (сканер Toshiba Aplio MX) исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps — peak systolic velocity), соотнесенную со средним артериальным давлением (АД), для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих и о состоянии стенки аорты, ее просвета.
У больных, находящихся на гемодиализе (ГД), морфофунк-циональные показатели сердца определяли на 2-й день после сеанса ГД в относительно нормоволюмическом состоянии больного.
Терапия включала коррекцию анемии, артериальной гипертонии (АГ), нарушений ФКО. Всем больным, находящимся на программном ГД, назначали эритропоэтин (а- и p-эпрекс и эпоэтин-р) и препарат парентерального железа — сахарозный комплекс железа (III) гидроксида. Доза и кратность введения препаратов соответствовали общепринятым рекомендациям и тяжести анемии. Эритропоэтин назначали при исходном уровне НЬ <110 г/л, Ht <33%, сахарозный комплекс железа (III) гидроксида — при уровне ферритина <100 мкг/л и КНТж <20%. Целевой уровень АД составлял 130/80 мм рт.ст., Hb — не менее 110 г/л для женщин и 120 г/л для мужчин, Ht >33%. Больные ХБП VD стадии получали адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с достижением Kt/v=1,38±0,1, где К — фактический клиренс диализатора по мочевине (в мл/мин), t — время гемодиализа (в мин), V — объем распределения мочевины (в мл), который равен приблизительно 60% «сухой» массы тела.
Статистическую обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью критерия U Манна— Уитни. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r выполняли по Спирмену. Пошаговый регрессионный анализ использовали для определения факторов, связывающих морфофункциональные параметры сердечно-сосудистой системы (ССС) и показателей минерального и костного обмена. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения, медианы и межквартильного размаха. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
У 76% больных выявлены выраженные ССО в виде АГ, систолической и диастолической дисфункции, увеличения ИММЛЖ, свидетельствующего о развитии различных вариантов ГЛЖ, а также нарушение минерального и костного метаболизма, усугубляющееся по мере прогрес-сирования почечной недостаточности. Так, по мере про-грессирования ХБП от III к VD стадии достоверно увеличилась концентрация ОПГ и FGF-23 в сыворотке крови, снизилась концентрация RANKL. Наиболее выраженные
изменения содержания белков, участвующих в ремодели-ровании кости, выявлены в группе больных, находящихся на ГД (табл. 1).
При анализе клинико-лабораторных данных и уровней в сыворотке крови FGF-23, ОПГ и КАЫКЬ в группах больных, выделенных в зависимости от варианта ГЛЖ, выявлено, что из них у 52 (76%) имелись различные варианты ремоделирования миокарда ЛЖ, у 16 (24%) — нормальная геометрия ЛЖ. Выявлено также, что закономерности изменений уровней FGF-23, ОПГ и КАЫ^ при анализе их в группах пациентов, выделенных в зависимости от варианта ГЛЖ, соответствуют таковым при анализе их в группах, выделенных в зависимости от стадии ХБП. Так, по мере прогрессирования ГЛЖ от концентрической до эксцентрической дилатационной и концентрической дилатационной в сыворотке крови достоверно увеличилась концентрация ОПГ (р<0,05) и FGF-23 (р<0,05) и снизилась КШ^ (р<0,05) (табл. 2).
Анализ корреляций между уровнями FGF-23, ОПГ и показателями функционального состояния почек, сердца и ФКО выявил между концентрацией в крови FGF-23 и СКФ сильную обратную корреляцию (^=—0,475; _р<0,01). Концентрация ОПГ также обратно коррелировала с СКФ (/=—0,204; р<0,01), в то время как содержание в крови КАЫ^ прямо коррелировало со СКФ. При анализе изменения концентраций ОПГ и FGF-23 в зависимости от морфологических и функциональных показателей ССС выявлена сильная прямая корреляция между ИММЛЖ и уровнями ОПГ (/=0,393; р<0,01), ИММЛЖ и FGF-23 (/=0,273; р<0,01) и статистически значимая обратная корреляция между ФВ и уровнем ОПГ (/=—0,174; р<0,05), ФВ и FGF-23 (/=—0,171; р<0,05). Анализ связей уровней ОПГ и FGF-23 с показателями минерально-костного обмена выявил наличие статистически значимой прямой связи между уровнем ОПГ и иПТГ (/=0,178; р<0,05) и выраженной прямой корреляции между уровнем FGF-23 и иПТГ (/=0,261; р<0,01), сильную прямую корреляцию между уровнем FGF-23 и фосфора (/=0,198; р<0,01). Уровни ОПГ и FGF-23 тесно коррелировали между собой (/=0,345; р<0,01). Анализ изменений уровня в сыворотке крови морфогенетических белков в зависимости от уровня АД выявил прямую корреляцию уровней ОПГ и FGF-23 от САД (/-=0,191; р<0,05 и /=0,178; р<0,05 соответственно). При оценке влияния выраженности анемии, имеющейся у большинства больных на поздних стадиях ХБП, выявлена статистически значимая обратная корреляция между уровнем ОПГ и НЬ (/=—0,184; р<0,05), FGF-23 и НЬ (/=—0,167; р<0,05) (табл. 3). Результаты анализа независимых связей параметров костного метаболизма, уровня НЬ и морфофункциональных показателей ЛЖ представлены в табл. 4.
Обсуждение
В проведенных нами исследованиях у больных ХБП Ш—УО стадии выявлено увеличение уровней в сыворотке крови ОПГ и FGF-23, прямо коррелировавших с уровнем фосфора в крови, гиперкальциемии, увеличения ИММЛЖ, ТЗСЛЖ, азотемии, АГ на фоне снижения СКФ, анемии, нередко — гиперпаратиреоза (табл. 3).
Кроме того, выявлены статистически значимая прямая корреляция составляющих минерально-костного ме-
Таблица 1. Основные клинико-лабораторные данные и уровни FGF-23, ОПГ и RANKL в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП
Показатель III стадия (n=26) IV стадия (n=18) V стадия (n=13) VD стадия (n=11) р<0,05
Пол м/ж 12/14 7/11 6/7 5/6 нд
Возраст, годы 44+6 43+8 41+6 43+5 нд
Сахарный диабет, % 4 2 6 4 нд
СКФ, мл/мин/1,73 м2 43+12 25+5 10+5 10+5 1—4; 1—5
САД, мм рт.ст. 146,1+3,2 173,4+8,3 180,2+7,2 188,4+5,8 1—4
ПАД, мм рт.ст. 62,1+2,2 86,1+2,2 84,3+3,1 96,3+4,1 1—4
Hb, г/л 121,4+7,2 106,4+7,4 89,1+8,4 85,1+4,3 1—3; 2—4
Фосфор, ммоль/л 1,2 (1,1; 1,4) 1,6 (1,5; 1,8) 2,4 (1,9; 3,1) 2,5 (1,8; 3, 1) 1—3; 1—4
Корригированный Са,
ммоль/л 2,4 (2,2; 2,6) 2,22 (2,1; 2,4) 2,3 (2,0; 2,4) 2,2 (2,1; 2,4) нд
СаР, ммоль/л 3,1 (2,6; 3,4) 3,7 (3,3; 4,2) 5,1 (4,2; 6,0) 5,3 (4,1; 6,0) 1—3; 2—4
ПТГ, пг/мл 145 (84; 220) 445 (283; 710) 274 (167; 607) 297 (183; 712) 1—2; 2—4
ОПГ, пмоль/л 9,3 (7,2; 13,4) 11,1 (8,2; 14,1) 14,6 (9,1; 5,7) 14,2 (8,9; 15,7) 1—3; 1—4
RANKL, пмоль/л 1,034 (0,824; 1,342) 0,986 (0,724; 1,435) 0,628 (0,437; 0,941) 0,621 (0,418; 0,922) 1—4; 1—5
FGF-23, пг/мл 62,3 (43,8; 75,6) 97,4 (46,2; 115,6) 726 (165; 1225) 1204 (327; 2210) 1—3; 2—4; 1—4
ФВ, % 79,35+2,4 53,46+2,6 47,34+3,6 44,33+6,1 1—4;
ТЗСЛЖ, мм 12,4+0,8 13,2+0,7 13,7+0,7 15,3+0,3 1—4
ИММЛЖ 154,3+8,2 176,5+8,7 202,4+8,6 194,5+8,3 1—3,2—4,1—4
Vps, см/с 81 (62; 187) 90 (79; 144) 132 (84; 165) 121 (85; 156) 1—3; 1—4
Е, м/с 0,77+0,05 0,78+0,07 0,76+0,08 1,33+0,09 1—4; 2—4
А, м/с 0,49+0,03 0,53+0,04 0,52+0,02 0,41+0,02 нд
Е/А 1,59+0,06 1,46+0,09 1,46+0,1 3,0+0,04 1—4; 2—4
IVRT, мс 87,7+3,2 104,8+3,3 103,4+4,9 53,2+4,7 1—2; 1—3
Примечание. САД — систолическое АД; ПАД — пульсовое АД; нд — недостоверно.
Таблица 2. Клинико-лабораторные данные, уровни FGF-23, ОПГ и RANKL в группах больных, выделенных в зависимости от варианта ГЛЖ, к началу исследования
Нормальная геометрия ЛЖ (n=16) ГЛЖ
Показатель концентрическая (n=22) эксцентрическая (n=15) эксцентрическая дилатационная (n=7) концентрическая дилатационная (n=8) р<0,05
СКФ, мл/мин 44+10 46+13 33+9 15+6 17+5 1—4,5; 2—4,5
Hb, г/л 122,4+7,3 103,3+4,2 97,4+7,3 89,3+8,2 83,1+4,3 1—4,5; 2—4,5
Ht, % 33,7+1,1 29,43+1,3 28,79+1,3 23,71+1,7 21,74+2,07 1—4,5; 2—5
САД, мм рт.ст. 147,1+3,4 153,4+5,2 173,7+8,3 179,2+7,1 189,4+6,8 1,2—4,5
ПАД, мм рт.ст. 64,1+2,3 63,1+3,1 86,1+2,5 85,1+3,7 99,1+4,3 1—4; 1—5
ТЗСЛЖ, мм 12,3+0,2 13,4+0,6 13,9+0,8 15,4+0,3 15,0+0,4 1—4; 1—5
ИММЛЖ, 152,3+8,1 166,5+8,3 212,6+6,6 199,2+8,3 196,4+12,3 1—3; 2—4; 1—4
ФВ %, 69,25+2,3 53,72+5,2 54,46+3,6 43,31+3,1 46,93+6,5 1—4; 1—5
Vps, см/с 99 (61; 177) 94 (76; 145) 113 (81; 164) 122 (86; 156) 139 (75; 163) 1—5
Фосфор, ммоль/л 1,3 (1,2; 1,4) 1,6 (1,3; 1,9) 2,5 (1,8; 3,0) 2,5 (1,9; 3,1) 2,6 (1,8; 3,0) 1—3; 1—4
Корригированный 2,4 2,20 2,3 2,2 2,3 нд
Са, ммоль/л (2,1; 2,6) (2,0; 2,4) (2,10; 2,4) (2,0; 2.4) (2,1; 2,4)
Са-Р, ммоль/л 3,2 (2,5; 3,4) 3,6 (3,2; 4,1) 5,2 (4,2; 6,1) 5,3 (4,2; 6,1) 5,3 (4,3; 6,2) 1—3; 2—4
ПТГ, пг/мл 155 (94; 230) 175 (265; 815) 321 (177; 628) 426 (182; 912) 422 (341; 654) 1—2; 2—4
Остеопротегерин, 9,2 12,4 14,9 14,2 14,9 1—3; 1—4,5
пмоль/л (6,2; 14,3) (8,3; 13,1) (9,5; 16,7) (8,4; 15,9) (8,5; 15,5)
RANKL, пмоль/л 1,121 0,975 0,899 0,636 0,642 1—3; 4,5
(0,864; 1,321) (0,736; 1,251) (0,526; 1,022) (0,428; 0,824) (0,424; 0,918)
FGF-23, пг/мл 64,3 (46,9; 76,5) 109,4 (56,2; 143,6) 871 (365; 1235) 1302 (345; 2342) 13 141 (626; 1384) 1—3; 1—4; 1—5
таболизма с АГ, ростом ТЗСЛЖ и ИММЛЖ, обратная независимая связь с уровнем НЬ, ФВ, показателями диасто-лической функции ЛЖ (табл. 4). Связь с увеличением Урз, косвенно характеризующая состояние аортального клапана, стенки аорты, ее внутреннего диаметра, носила харак-
тер тенденции. Появились данные, свидетельствующие о наличии связи между белками, регулирующими кальци-фикацию сосудов, и признанными высокоспецифичными маркерами поражения ССС — СПВА и тропонином Т, определявшимся новыми высокочувствительными мето-
дами даже в крайне низких концентрациях [3, 14, 15]. Выявлена независимая связь между уровнем FGF-23 и ОПГ и тропонином Т, между ОПГ и жесткостью аорты в группе больных ХБП III и IB стадий [16—18, 19]. Кроме того, обнаружена связь между уровнем ОПГ и частотой развития ССО у больных как с наличием, так и без дисфункции почек [17, 18, 20].
СПВА является критерием жесткости грудного и абдоминального отделов аорты — основных участков артериального русла. Оценка данного показателя считается хорошо обоснованным исследованием ригидности артерий, связанной с тяжелыми исходами на всем континууме ХБП от нормальной функции почек до терминальной стадии почечной недостаточности. Выявлена прямая корреляция между возрастом больных и уровнем ОПГ с ригидностью аорты, которая оставалась значительной после анализа на чувствительность для сахарного диабета, при лечении препаратами кальция и витамина D, для АД, что подтверждало роль АГ в регуляции податливости артериальной стенки, в том числе в преддиализном периоде [3,
17, 19, 21].
Получены данные, свидетельствующие, что податливость артериальной стенки обусловлена множеством факторов, включающих АД, дисфункцию эндотелия и диабетический статус. Однако при этом кальцификации сосудистой стенки при ХБП отводили наиболее важную роль. Установлено, что кальцификация медиального слоя артерий является результатом терминальной дифференциации ГМКС по остеобластическому фенотипу. При этом ОПГ играет ключевую роль в ингибировании резорбции кости. Развивающуюся у пациентов, находящихся на ГД, РА связывают с остеопенией. In vitro в уремической сыворотке выявлены повышение уровня ОПГ и увеличение экспрессии RANKL в ГКМС. Полагают, что система ОПГ/RANKL может, таким образом, быть маркером ряда сосудистых проявлений ХБП-МКН [17, 20, 21].
В исследовании P. Manghat и соавт. [22] также выявлена связь FGF-23 с РА, с риском смерти от ССО при ХБП и изменениями в ЛЖ у больных, находящихся на ГД. Однако механизмы этих связей остаются неясными, так как кофактор FGF-23 Klotho не экспрессируется в миокарде.
Наличие высокого уровня циркулирующего высокочувствительного тропонина в популяции больных без симптомов заболевания связывают с растяжением миокарда, повышением проницаемости мембран и экспортом тропонина из жизнеспособных кардиомиоцитов. Ригидность аорты и связанные с ней механизмы повышения по-сленагрузки на ЛЖ с субэндокардиальной ишемией хорошо аргументированы как факторы риска развития ССО при ХБП. В ряде исследований выявлена сильная прямая корреляция между СПВА и уровнем высокочувствительным тропонина (r=0,413; _р<0,001), в дополнение к выявленной прямой корреляции между обоими морфогенети-ческими белками — ОПГ и FGF-23 и тропонином. В то же время при многофакторном анализе факторов, независимо связанных с высокочувствительным тропонином, связь с СПВА теряла статистическую значимость, тогда как корреляция с ОПГ и FGF-23 оставалась сильной [17,
18, 23]. Данные результаты расценены как подтверждение, что оба — ОПГ и FGF-23— связаны с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и летальностью.
Таблица 3. Корреляции между уровнями ОПГ и FGF-23 в сыворотке крови и клинико-лабораторными показателями у пациентов с ХБП III—VD стадии
ОПГ
FGF-23
11 uk;I;;I i С. I Ь r р r р
СКФ -0,204 0,004 -0,475 0,001
Возраст 0,184 0,025 0,167 0,025
САД 0,191 0,025 0,178 0,025
ПАД 0,069 0,225 0,113 0,125
Hb -0,184 0,025 -0,167 0,025
ИММЛЖ 0,393 <0,001 0,273 0,001
ФВ -0,174 0,026 -0,171 0,025
Vps 0,098 0,212 0,084 0,271
иПТГ 0,178 0,024 0,261 0,001
Корригированный Са 0,004 0,968 -0,018 0,838
Фосфор -0,079 0,325 0,198 0,009
RANKL -0,110 0,155 -0,098 0,210
ОПГ 0,345 0,001
Примечание. r —коэффициент корреляции.
Таблица 4. Влияние уровня ОПГ и FGF-23 на морфо-функциональные показатели ЛЖ и Hb у пациентов с ХБП III—VD стадии
Показатель ОПГ FGF-23
САД 0,564** 0,386**
ПАД 0,398** 0,412**
Hb -0,501** -0,409*
ТЗСЛЖ 0,321* 0,301*
ИММЛЖ 0,329** 0,318*
ФВ -0,543** -0,316*
IVRT -0,304* нд
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; нд — недостоверно.
Предполагают, что установленная связь может быть следствием прямого воздействия на миокард исследуемых морфогенетических белков в большей степени, чем непрямого эффекта, такого как РА.
Подтверждением роли ОПГ в патогенезе ССО, независимой от РА, стали исследования, показавшие, что ОПГ экспрессируется в измененном сердце человека и повышается у пациентов с нестабильной стенокардией. Кроме того, появились сведения, что FGF-23 связан со стенокардией, ГЛЖ и сердечно-сосудистой смертностью у субъектов с нормальной функцией почек [23, 24].
Получены данные, свидетельствующие, что СКФ, возраст и RANKL независимо связаны с тропонином. Появились сведения о вовлечении RANKL в механизмы развития ишемической болезни сердца, об обнаружении RANKL в нестабильных атеросклеротических бляшках и в измененном миокарде, что попытались связать с его ма-триксной деградацией, обусловленной повышением активности матриксных металлопротеиназ. Вместе с тем авторы исследований не уменьшали роль таких известных нетрадиционных факторов риска, как фосфаты и протеи-нурия [10, 18, 25].
Предполагают, что повышение уровня в плазме ОПГ, наблюдаемого при ХБП, является генерализованным
адаптивным ответом на почечную остеодистрофию. Возможно, что медиаторы воспаления могут повышать обе — экспрессию ОПГ и активность щелочной фосфатазы — и что повышение уровня ОПГ может лишь отражать наличие воспаление [17, 19, 26]. Однако в ряде исследований уровень С-реактивного белка, определяемый высокочувствительными методами, не коррелировал с уровнем тропонина, делая это предположение менее состоятельным. Результаты ряда крупных исследований также не исключают возможности того, что изменения СПВА являются эпифеноменом (т.е. явлением, не влияющим на сопровождаемые им процессы) в росте сердечно-сосудистой смертности. При этом подчеркивается сложность выполнения адекватных исследование с рядом требований подтвердить отсутствие таких ассоциаций [17, 18, 27]. Повторные исследования в группах больных ХБП с наличием и без ССО показали, что уровни ОПГ и интактного FGF-23 (иFGF-23) независимо связаны с содержанием тропонина в обеих подгруппах [18, 28].
Вопросы степени вовлечения ОПГ и иFGF-23 в механизмы развития ХБП-МКН, метаболических нарушений и ССО остаются в поле дискуссий. Так, остаются неясными значение этих цитокинов, их тканевая специфичность, так как докладываются в основном статистические дан-
ные. Вместе с тем существует понимание, что биопсия кости остается наиболее точным методом исследования ре-нальной остеодистрофии, а клинические случаи — лучшим критерием исходов ССО [29, 30]. Тем не менее проведенные исследования дали начало одной из рекомендаций KDIGO Clinical Practice Guidelines (клинических практических рекомендаций), а именно проспективно исследовать циркулирующие биомаркеры для определения возможности их использования в ранней диагностике клинических осложнений при ХБП III—VD стадии.
Заключение
Таким образом, установлено, что уровни ОПГ и иFGF-23 находятся в статистически значимой независимой связи с основными проявлениями ССО у пациентов с ХБП от умеренной до тяжелой ее формы. Это свидетельствует об участии известных медиаторов фосфатного и костного метаболизма в патогенезе кардиоренальных взаимодействий. Вместе с тем понимание их патогенетического, клинического и диагностического значения обусловливает необходимость дальнейших исследований, в том числе для поиска критериев ранней диагностики ССО при ХБП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мухин Н.А. Хроническая болезнь почек. Клин фармакол и тер 2011; 4: 70—75.
2. Смирнов А.В. Системный подход к анализу кардиоренальных взаимоотношений как первый шаг на пути к нефрологии формата П4. Нефрология 2011; 2: 11 — 19.
3. Ford M.L., Tomlinson L.A., Chapman T.P. et al. Aortic stiffness is independently associated with rate of renal function decline in chronic kidney disease stages 3 and 4. Hypertension 2010; 55: 1110—1115.
4. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Кадзаева З.К. и др. Диастоли-ческая дисфункция при различных вариантах гипертрофии левого желудочка у больных с терминальной стадией почечной недостаточности. Тер арх 2013; 6: 44—50.
5. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Кадзаева З.К. и др. Гипертрофия левого желудочка в терминальной стадии почечной недостаточности и возможность обратного ее развития в результате коррекции анемии и артериальной гипертензии. Тер арх 2011; 6: 42—46.
6. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010). Нефрол и диал 2011; 1: 33—51.
7. Gutierrez O.M., Janussi J.L., Isakova T. et al. Fibroblast growght factor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation 2009; 119: 2445—2552.
8. Scialla J.J., Xie H, Rahman M. et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Cardiovascular Events in CKD. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 349—360.
9. Ozkok A., Caliskan Y, Sakaci T. et al. Osteoprotegerin/RANKL Axis and Progression of Coronary Artery Calcification in Hemodialysis Patients. CJASN 2012; 7: 965—973.
10. Winther S, Christensen J.H., Flyvbjerg A. et al. Osteoprotegerin is associated with all-cause mortality in CKD stage 4 and 5 patients
in addition to vascular calcification. Clin Nephrol 2013; 80: 161—167.
11. Ix J.H., Shlipak M.G., Wassel C.L. et al. Fibroblast growght factor-23 and early decrements in kidney function: the Heart and Soul Study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 993—997.
12. Guzel S, Seven A., Kocaoglu A. et al. Osteoprotegerin, leptin and IL-6: Association with silent myocardial ischemia in type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 125—131.
13. Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиогра-фия М: Видар 2008.
14. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Тер арх 2013; 6: 17—24.
15. Ford M.L., Tomlinson L.A., Smith E.R. et al. Fetuin-A is an independent determinant of change of aortic stiffness over 1 year in non —diabetic patients with CKD stages 3 and 4. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1853—1858.
16. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: Роль фактора роста фибробластов-23 и Klotho. Нефрология 2011; 4: 11—20.
17. Speer G., Fekete B.C., EIHadj Othmane T. et al. Serum osteoprotegerin level, carotid-femoral pulse wave velocity and cardiovascular survival in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3256—3262.
18. Shave R, Baggish A., George K. et al. Exercise- induced cardiac troponin elevation: evidence, mechanisms, and implication. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 169—176.
19. Cozzolino M, Cosa F., Ciceri F. et al. Vascular calcification in chronic kidney disease. EMJ Neph 2013; 1: 46—51.
20. Sigrist M.K., Levin A., Er L. et al. Elevated osteoprotegerin is associated with all-cause mortality in CKD stage 4 and 5 patients in
addition to vascular calcification. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3157—3162.
21. Inoue N., Maeda R, Kavakami H. et al. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ J 2009; 73: 549—553.
22. Manghat P., Souleimanova I., Cheung J. et al. Association of bone turnover markers ana arterial stiffness in pre-dialysis chronic kidney disease (CKD). Bone 2011; 48: 1127—1132.
23. Hsu H.J., Wu M.S. Fibroblast growght factor-23: a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am J Med Sci 2009; 337: 116—122.
24. Cozzolino M, Ciceri P., Ricca F. et al. The Ratio of Osteoprotegerin to Fetuin-A Is Independently Associated with Vascular Stiffness in Hemodialysis Patients. Nephron Clin Pract 2013; 123: 165—172.
25. Kanbay M, Nicoleta M, Selcoki Y. et al. Fibroblast growght factor-23 and fetuin A are independent predictors for coronary artery disease extent in mild chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1780—1786.
26. Mirza M.A., Larsson A., Melhus H. et al. Serum intact FGF-23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an elderly population. Atherosclerosis 2009; 207: 546—551.
27. MogelvangR, Pedersen S.H., Flyvbjerg A. et al. Comparison of osteoprotegerin to traditional atherosclerotic risk factors and high-sensitivity C reactive protein for diagnosis of atherosclerosis. Am J Cardiol 2012; 109: 515—552.
28. Kurnatowska I., Grzelak P., Kaczmarska M. et al. Serum osteopro-tegerin is a predictor of progression of atherosclerosis and coronary calcification in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2011; 117: c297—c304.
29. Bhuriya R., Li S, Chen S.C. et al. Plasma parathyroid hormone level and prevalent cardiovascular disease in CKD stages 3 and 4: an analysis s from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am J K Kidney Dis 2009; 53 (Suppl 4): S3—S10.
30. Smith E.R., Ford M.L., Tomlinson L.A. et al. Serum Calcification Propensity Predicts All-Cause Mortality in Predialysis CKD. JASN 2014; 25: 339—348.
Поступила 22.02.2014
