CC BY
22
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Хащенко Е.П.1, Мамедова Ф.Ш.1, 3
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -
кандидат медицинских наук,
научный сотрудник
2-го гинекологического отделения
(гинекологии детского
и юношеского возраста)
ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова»
Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-09
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-6997-
643X
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российской Федерации
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Остановка маточного кровотечения у подростков: выбор метода лечения с учетом клинических рекомендаций
Цель исследования - оценка эффективности гемостатической терапии у пациенток с аномальным маточным кровотечением (АМК) в возрасте до 18 лет. Материал и методы. В ретро- и проспективное исследование включили данные о 435 пациентках с АМК в возрасте до 18 лет. Проведена оценка эффективности остановки АМК негормональными (этамзилат, транексамовая кислота) и гормонсодержа-щими препаратами (комбинированные пероральные эстроген-гестагенные и монопрепараты с гестагенами), изучены различные схемы лечения АМК с учетом суточных доз и переносимости изучаемых препаратов у подростков.
Результаты. Показана сопоставимая эффективность транексамовой кислоты, монофазных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и дидрогестерона в суточной дозе 30 мг для остановки АМК. Выявлена взаимосвязь срока остановки АМК и индекса массы тела пациентки при лечении транексамовой кислотой. Описано снижение частоты нежелательных побочных реакций и сохранение эффективности лечения низкодоз-ными КОК при уменьшении суточной дозы и увеличении кратности приема препарата. Доказана связь между достижением гемостатического эффекта и суточной дозой дидрогестерона для остановки АМК. Подтверждены низкая эффективность этамзилата и высокая частота нежелательных реакций при пероральном приеме микронизирован-ного прогестерона с целью остановки АМК.
Заключение. Рекомендованные лечебные схемы для остановки АМК противоречивы и не выверены у подростков. При отсутствии необходимости хирургического лечения препаратом первой линии выбора является транексамовая кислота, эффективность которой достигает 100% при учете суточной дозы препарата на единицу массы тела пациентки.
Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение; подростки; транексамовая кислота; этамзилат; комбинированные оральные контрацептивы; гестагены; клинические рекомендации
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минздрава России 18-А21 «Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе
до 18 лет)». Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы, получено одобрение комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России от 14.09.2017. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: анализ литературных источников, разработка дизайна исследования, выполнение исследования, статистическая обработка полученных данных, анализ результатов, написание, оформление - Сальникова И.А.; разработка дизайна исследования, анализ результатов, научное консультирование, финальное редактирование текста - Уварова Е.В.; редактирование текста - Хащенко Е.П.; комплексное обследование и лечение пациенток - Сальникова И.А., Уварова Е.В., Хащенко Е.П., Мамедова Ф.Ш.
Для цитирования: Сальникова И.А., Уварова Е.В., Хащенко Е.П., Мамедова Ф.Ш. Остановка маточного кровотечения у подростков: выбор метода лечения с учетом клинических рекомендаций // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2023. Т. 19, № 3. С. 62-73. 001: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2023-19-3-62-73 Статья получена 23.05.2023. Принята в печать 01.10.2023.
Salnikova I.A.1, Uvarova E.V.1,2, Khashchenko E.P.1, Mamedova F.Sh.1, 3
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I .M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119048, Moscow, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuing Medical Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Management of uterine bleeding in adolescents: treatment options according to clinical recommendations
Background. Evaluation of the effectiveness of hemostatic therapy in patients with abnormal uterine bleeding (AUB) under the age of 18 years. Material and methods. Data on 435 patients with AUB under the age of 18 years were included in the retro- and prospective study. The effectiveness of stopping AUB with non-hormonal (etamsylate, tranexamic acid) and hormone-containing drugs (combined oral estrogen-progestogen and monodrugs with gestagens) was evaluated, various AUB treatment regimens were studied, taking into account daily doses and tolerability of the studied drugs in adolescents.
Results. Comparable efficacy of tranexamic acid, monophasic COCs and dydrogesterone at a daily dose of 30 mg was shown to stop AUB. The interrelation between the period of stopping AUB and the patient's body mass index during the treatment with tranexamic acid was revealed. A decrease in the frequency of unwanted side reactions is described while maintaining the effectiveness of treatment with low-dose COCs with a decrease in the daily dose and an increase in the frequency of taking the drug. The relationship between the achievement of a hemostatic effect and the daily dose of dydrogesterone to stop AUB has been proven. The low efficacy of etamsylate and the high frequency of adverse reactions with oral administration of micronized progesterone to stop AUB have been confirmed.
Conclusion. The recommended treatment regimens for stopping AUB are controversial and not validated in adolescents. In the absence of the need for surgical treatment, the first-line drug of choice is tranexamic acid, the effectiveness of which reaches 100% when taking into account the daily dose of the drug per unit weight of the patient.
The recommended treatment regimens for stopping AUB are controversial and not validated in adolescents. In the absence of the need for surgical treatment, the first-line drug of choice is tranexamic acid, the effectiveness of which reaches 100% when taking into account the daily dose of the drug per unit weight of the patient.
Keywords: abnormal uterine bleeding; adolescents; tranexamic acid; ethamzylate; combined oral contraceptives; progestogens; clinical recommendations
Funding. The work was supported by the state task of the Ministry of Health of Russian Federation 18-A21 «The role of disorders of energy metabolism and immune defense in the development of various forms of endometriosis, the development of personalized therapy and the prediction of its effectiveness in the early reproductive period (from menarche to 18 years)». The study was conducted within the framework of research work, the approval of the Commission on Ethics of biomedical research at the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, dated 14.09.2017 was received. Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Authors' contribution: analysis of literary sources, research design, data evaluation, analysis of the results - Salnikova I.A.; research design development, results analysis, scientific consulting, final text editing - Uvarova E.V.; editing - Khashchenko E.P.; comprehensive examination and management of patient - Salnikova I.A., Uvarova E.V., Khashchenko E.P., Mamedova F.Sh.
For citation: Salnikova I.A., Uvarova E.V., Khashchenko E.P., Mamedova F.Sh. Management of uterine bleeding in adolescents: treatment options according to clinical recommendations. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 19 (3): 62-73. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-19-3-62-73 (in Russian) Received 23.05.2023. Accepted 01.10.2023.
Вопросы выбора наиболее эффективной схемы лечения аномального маточного кровотечения (АМК) у подростков активно исследуются россий-
скими и зарубежными научными группами ввиду высокой актуальности данной проблемы. В современных мировых и российских клинических рекомендациях по
лечению АМК отражен приоритет медикаментозной терапии (при отсутствии показаний к хирургическому лечению) с применением антифибринолитических средств как препаратов первой линии выбора [1-8]. Транексамовая кислота, помимо общего антифибринолитического и гемостати-ческого эффекта, обладает противовоспалительным и противоаллергическим действием, ускоряющим гемостатические реакции [6, 7, 9, 10]. Применение транексамовой кислоты по 1200 мг 2 раза, по 600 мг 4 раза или по 1000 мг 4 раза, в сутки т.е. 2400 и 4000 мг/сут с 1-го по 5-й день менструального цикла, демонстрирует идентичные результаты эффективности без существенных различий в частоте побочных эффектов [6]. При лечении хронического АМК рекомендовано применять по 1000 мг транексамовой кислоты 3-4 раза в сутки с 1-го по 4-й день менструации, что уменьшает объем кровопотери на 50% [1, 4, 6, 9-11]. Однако для подростков с АМК изучаемые режимы назначения препарата и указанные в клинических рекомендациях и аннотации к препаратам разовые дозы варьируют от 500 мг 3 раза в сутки до 1000 мг 4 раза в сутки, а также от 15 до 25 мг/кг с учетом 2-3-кратного применения препарата в сутки [1-4, 12-16].
Монофазные комбинированные эстроген-гестагенные препараты (КОК) снижают объем кровопотери на 40-50% [3]. Для проведения гормонального гемостаза, согласно современным клиническим рекомендациям, КОК рекомендовано применять в дозе не более 100 мг этинилэстра-диола (ЭЭ) в сутки до остановки АМК по 1 таблетке с равными интервалами и последующим снижением дозы [3]. Однако, несмотря на представленную в мировых и российских клинических рекомендациях и сравнительных исследованиях высокую эффективность применения монофазных КОК для остановки АМК без органической патологии, до сих пор в мире нет аннотированных показаний и установленных схем их использования для
подростков. Кратность применения КОК варьирует от 2 до 4 раз в сутки при суммарной суточной дозе ЭЭ от 60 до 120 мкг [1, 4, 11, 13, 17-19].
Наряду с транексамовой кислотой в международных и российских клинических рекомендациях для лечения АМК у пациенток с дисменореей рекомендован прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [2], что на 20-59% уменьшает кровопо-терю у больных с АМК за счет подавления активности циклооксигеназы 1-го и 2-го типа, катализирующей 1-й этап биосинтеза простагландинов, а также за счет изменения соотношения простациклина и тромбоксана А2, приводящего к сокращению объема кровопотери [1, 2, 5, 11, 17, 20-26]. Совместное применение НПВС с транексамовой кислотой повышает эффективность лечения [24]. Для снижения кровопотери при отсутствии противопоказаний рекомендовано применять ибупрофен 600-1200 мг/сут, напроксен 250-500 мг/сут, нимесулид 200 мг/сут в течение 3-5 дней либо до остановки АМК [2]. Однако в аннотации к различным НПВС состояние «иного кровотечения» или «нарушения кроветворения неустановленной этиологии» являются противопоказанием к их применению. Возможно, с этим связано ограниченное назначение НПВС с целью остановки кровотечения у подростков.
Внимание исследователей также привлекают особенности применения геста-генсодержащих препаратов для лечения АМК, в том числе у подростков. Однако вид прогестагена, разовая доза и кратность их применения в источниках литературы разных стран различаются [1, 11, 15, 27, 28]. Ряд авторов отмечают частое усиление кровяных выделений на фоне лечения обильного АМК гестаген-содержащими препаратами [5, 8, 23, 27]. Однако данные литературы указывают на возможность успешной гемостатической терапии гестагенсодержащими препара-
тами при условии использования высоких доз гестагенов, отсутствии тяжелого кровотечения и анемии [17, 20, 23, 24].
В исследованиях с высоким уровнем доказательности подтверждается низкая эффективность (46%) этамзилата натрия для лечения интенсивного маточного кровотечения [1, 2, 11].
Таким образом, данные литературы о гемостатической терапии при АМК у подростков противоречивы и требуют продолжения исследований по эффективности и переносимости различных схем приема лекарственных гемостатических средств [1, 17, 23].
Целью проведенного исследования была оценка эффективности гемостати-ческой терапии у пациенток в возрасте до 18 лет с маточным кровотечением.
Задача исследования - уточнить эффективность и определить прогностическую значимость различных вариантов остановки АМК с учетом возраста пациенток, анализа динамики клинических проявлений и лабораторных параметров.
Материал и методы
Исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор - академик РАН Г.Т. Сухих). Ретроспективный анализ включил результаты обследования и лечения 355 пациенток, в проспективное исследование вошли 80 девушек до 18 лет.
Согласие пациентов на публикацию.
Получено письменное информированное согласие пациентов на участие в исследовании, использование персональных данных и изображений, публикацию результатов обследования и лечения.
В работе использовались следующие методы диагностики: данные анамнеза, физикальное обследование, включающее оценку стадии полового развития, гинекологическое, стандартное лабораторное, ультразвуковое обследования. Оценка эффективности гемостатической
терапии проводилась на основании анализа динамики клинических проявлений и лабораторных параметров пациенток с последующим поиском ассоциаций между клинико-анамнестическими и лабораторными параметрами и исходами лечения. К положительным результатам проведенного лечения отнесли факт достижения полноценного гемостатического эффекта, к отрицательным - отсутствие остановки кровотечения.
1-ю группу составили 85 пациенток, в анамнезе у которых указана симптоматическая гемостатическая терапия по схеме: раствор этамзилата для инъекций в дозе 2,0 мл (250 мг) внутримышечно каждые 6ч до момента остановки кровотечения + раствор менадиона натрия бисульфита (витамин К3) 1% для внутримышечных инъекций в дозе 0,5 мл (0,05 г) 2 раза в сут в течение 4 дней.
2-ю группу составили 70 пациенток, получивших для остановки АМК ингибитор фибринолиза (транексамовую кислоту) по 500 мг 4 раза в сут внутрь.
3-ю группу составили 120 пациенток, принимавших фиксированные сочетания эстрогенов и гестагенов в составе комбинированных монофазных оральных контрацептивов (КОК), содержащих 30 мкг ЭЭ в 1 таблетке.
Из их числа 40 пациенток (группа 3А) принимали КОК с 150 мкг левонорге-стрела (ЛНГ) по схеме снижения суточной дозировки с 4 до 1 таблетки в сут. Еще 40 девочек-подростков (группа 3Б) принимали монофазный КОК с 150 мкг ЛНГ и 40 пациенток (группа 3В) с 150 мкг дезогестрела (ДЗГ) в дробном режиме приема при суммарной суточной дозе до 3 таблеток.
4-ю группу составили 80 пациенток, которым в гемостатических целях были перорально применены гестагены. Дидро-гестеронсодержащий препарат получили 50 девушек, 25 из них принимали его в суточной дозе 20 мг (группа 4А), еще 25 - 30 мг (группа 4Б). Другие 30 паци-
Оценка эффективности гемостатической терапии n=355
' <
1-я группа n=85 Этамзилат + менадиона натрия бисульфит 2-я группа n=70 Транексамовая кислота 3-я группа n=120 Этинилэстрадиол 30 мкг + гестаген (монофазные КОК) 4-я группа n=80 Гестагены
Группа ЗА Группа ЗБ Группа ЗВ
n=40 n=40 n=40
ЭЭ + ЛНГ ЭЭ + ЛНГ ЭЭ + ДЗГ
4 таблетки/сут 2-3 таблетки/сут 2-3 таблетки/сут
Группа 4А n=25 дидрогестерон 20 мг/сут Группа 4Б n=25 дидрогестерон 30 мг/сут Группа 4В n=15 микронизированный прогестерон 200 мг/сут Группа 4Г n=15 микронизированный прогестерон 300 мг/сут
Рис. 1. Дизайн ретроспективного этапа исследования
ЛНГ - левоноргестрел; ДЗГ - дезогестрел. Данные: меноциклограмма; нежелательные побочные реакции используемых препаратов; клинический анализ крови + гемостазиограмма; гормоны крови; ультразвуковое исследование органов малого таза.
Fig. 1. Design of the retrospective stage of the study
LNG - levonorgestrel; DZG - desogestrel. Data: menocyclogram; undesirable side reactions of the drugs used; clinical blood test + hemostasiogram; blood hormones; ultrasound examination of the pelvic organs.
енток принимали микронизированный прогестерон, в том числе 15 девушек -в суточной дозе 200 мг (группа 4В) и 15 -300 мг (группа 4Г) (рис. 1).
После получения результатов ретроспективной оценки эффективности лечения был проведен этап проспективного исследования, включивший 60 пациенток, остановка АМК у которых была проведена с использованием препарата транексамовой кислоты в разовой дозе 15 мг на 1 кг массы тела пациентки 3 раза в сутки (не более 4 г) (группа 2А) и 20 пациенток, гемостатическую терапию которым провели с применением комплексного препарата, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг ЛНГ в суточной дозе 2 таблетки (группа 3Г).
Критерии включения: возраст от менархе до 18 лет; наличие аномального маточного кровотечения, соответствую-
щего международным критериям (FIGO, 2011); отсутствие экстрагенитального заболевания в фазе обострения и/или декомпенсации; отсутствие гемофиличе-ских нарушений; отсутствие органической патологии половых органов (опухоли и опухолевидные образования яичников, миома матки, эндометриоз, полипы и гиперплазия с малигнизацией эндометрия, патология шейки матки и влагалища); отсутствие противопоказаний к применению гормональных препаратов (I-II категория пользователей КОК и прогестагенов в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения); информированное согласие на обследование и медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациенток в возрасте 15 лет и старше.
Критерии исключения: несоответствие критериям включения; нарушение менструального цикла без АМК; возраст пациенток менее 8 лет или 18 лет и старше; беременность.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью стандартных методов математико-статистиче-ской обработки с использованием программы IBM SPSS Statistics. Для оценки непараметрического распределения множества групп использовали критерий Краскела-Уоллиса с внутригрупповым сравнением согласно критерию Данна, данные представлены как медиана (Ме), интерквартильный размах (25-75% квартиль). Различия расценивались статистически значимыми при р<0,05. Для оценки переменных с параметрическим распределением использовали f-тест для парных выборок, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±S), минимум/максимум. Для оценки взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена/Пирсона в зависимости отхарактера распределения переменной, факторный анализ и анализ прогностических критериев проводили с использованием методов логистической регрессии и ROC-анализа с вычислением площади под кривой (AUC). Анализ результатов осуществлялся с помощью статистических программ SPSS V22.0, электронных таблиц Microsoft Excel с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Для анализа категориальных переменных использовали таблицы сопряженности и вычисление х2 - квадрат критерия.
Результаты
Эффективность комплекса «этамзилат + менадиона натрия бисульфит» составила 34,12% (n=29, 1-я группа). У 23 (79,31%) подростков выраженное уменьшение объема кровопотери возникло в первые 2 дня. Остановка кровотечения, как правило, наблюдалась в течение первых
5 дней, максимально - до 11 дней. Нежелательных побочных реакций на фоне лечения не выявлено ни у одной пациентки.
С ответом на проводимое лечение не были связаны ни возраст пациенток (р=0,240), ни количество АМК в анамнезе (р=0,315), ни характеристика менструального цикла (р>0,05). Тем не менее выявлен ряд прогностических критериев эффективности лечения.
1. Начало использования комплекса в период до 15 дней от появления маточного кровотечения [Ме (25; 75) = 15 (8; 26) дней, р=0,022].
2. Скудные кровяные выделения в момент начала гемостатической терапии: эффективность оказалась более чем в 2 раза выше (n=19; 48,7%), чем при обильном маточном кровотечении [(n=10; 21,7%); (х2=6,83; р=0,009)]. Однако и в этой когорте пациенток частота полноценного гемостаза не превысила 48,7%.
3. Толщина эндометрия (М-эхо) по данным УЗИ не более 1,0 см (t=6,079; р<0,0001). При величине М-эхо 1,0-1,5 см лечение было эффективным уже менее чем у 1/4 пациенток (n=6; 24,0%). Толщина эндометрия более 1,5 см не позволила ни в одном случае получить положительный эффект от проведения терапии.
4. Подпороговый уровень эстрадиола в плазме крови. Полноценная остановка АМК оказалась в 2 раза более эффективной (n=14; 58,33%; р=0,031) у пациенток с гипоэстрогенемией, и не выявлено различий в когорте с нормо- (27%) и гипер-эстрогенемией (29,2%), что коррелирует с толщиной М-эха и наличием скудных кровяных выделений.
Более того, по данным многофакторного регрессионного анализа, единственным значимым в прогнозе эффективности применения негормонального комплекса (этамзилат + менадиона натрия бисульфит) параметром была величина М-эхо по данным УЗИ органов малого таза (р<0,001). Формула прогноза эффективности терапии:
г=1,202+0,958хА,
где А - величина М-эхо, см. При г >1,84 прогноз эффективности лечения неблагоприятный. Модель расчета эффективности комплекса негормональной терапии по данным ЯОС-анализа имеет высокую достоверность [р=0,038, АиС=0,812 (0,739-0,886)] при чувствительности 98,6% и специфичности 66,7% и подтверждает неэффективность применения негормонального комплекса (этамзилат + мена-дион натрия) при величине М-эхо >0,6 см.
К негормональному способу остановки кровотечения относят также использование препаратов транексамовой кислоты. На фоне применения 500 мг транекса-мовой кислоты 4 раза в сутки (суточная доза 2 г) выраженное уменьшение объема кровопотери в течение первых 2 сут произошло у 59 пациенток (84,29%). Полноценный гемостаз был достигнут у 67 из 70 девушек (95,71%) в среднем к 3-4-м суткам лечения (М±8; тт-тах - 3,54±1,52; 1-9-е сутки).
Несмотря на уменьшение объема кро-вопотери в первые 3 дня лечения, у 3 (4,29%) пациенток прием транексамовой кислоты не позволил добиться полного гемостаза. Все 3 пациентки, в отличие от остальных девушек 2-й группы, имели избыточную массу тела: у 1-й пациентки 17,5 года индекс массы тела (ИМТ) составил 39,45, у 2-й (15 лет) - 29, у 3-й (16 лет) -36,44 кг/м2. Применение 2 г транексамо-вой кислоты в течение 6 дней не привело к остановке АМК, в связи с чем проведено лечение КОК с полноценным эффектом на 2-е сутки. Представленные клинические наблюдения указали на возможную взаимосвязь между массой тела и эффективностью остановки АМК транексамовой кислотой, что нашло подтверждение в прямой корреляционной связи (г Пирсона=0,626; р<0,0001) срока остановки АМК и ИМТ. Различия между показателями ИМТ у девочек с полноценным гемостатическим эффектом
и отсутствием эффекта от лечения были достоверны (р=0,001), что позволило обосновать необходимость обязательного определения разовой дозы препарата тра-нексамовой кислоты в пересчете на 1 кг массы тела.
Следует отметить отсутствие связи эффективности гемостатической терапии транексамовой кислотой с возрастом пациенток (р=0,623), сроком начала лечения (р=0,232), концентрацией эстрадиола в крови (р=0,095), параметрами гемостази-ограммы и тромбоэластограммы (р=0,748), с количеством рецидивов маточных кровотечений (р=0,063), с объемом кровопо-тери [х2=0,01; р=0,936; отношение шансов (0Ш)=0,25 (0,01-11,84)], с толщиной эндометрия по данным УЗИ (г Пирсона=0,354; р=0,040). Разницы в эффективности применения транексамовой кислоты в зависимости от длительности маточного кровотечения также не обнаружено.
С учетом полученных данных было проведено проспективное исследование, в котором для остановки АМК препарат транексамовой кислоты назначали 60 пациенткам (группа 2А) в дозировке 15 мг на 1 кг массы тела (но не более 1 г) 3 раза в сут перорально. Продолжительность АМК до начала лечения у 80% не превышала 20 дней [Ме (25;75) =14 (3;21)]. Масса тела пациенток варьировала от 44 до 115 кг (медиана 52 кг). При медиане ИМТ=21 у 5 (8,33%) пациенток было выявлено ожирение с ИМТ >28. Несмотря на то что средняя суточная доза транексамовой кислоты была на 0,4 г больше в группе 2А, чем во 2-й группе, необходимая для остановки АМК суммарная гемостатиче-ская доза была ниже, что сопровождалось более быстрым уменьшением объема кровопотери и остановкой АМК в более короткий срок у всех 100% пациенток по сравнению со 2-й группой (табл. 1).
Пациентки хорошо переносили лечение. Нежелательные реакции в виде тошноты, которая была купирована однократным приемом 10 мг метоклопрамида, зафик-
Таблица 1. Срок остановки аномального маточного кровотечения (АМК) в зависимости от суточной дозы транек-самовой кислоты
Table 1. Term of stopping abnormal uterine bleeding (AUB) depending on the daily dose of tranexamic acid
Показатель Срок уменьшения кровопотери, сут Срок остановки АМК, сут Суточная доза транексамовой кислоты, г Гемостатическая суммарная доза транексамовой кислоты,г
2-я группа 1,99±1,30; 1-7 3,54±1,52; 1-9 2,0 7,02±2,81; 2-18
Группа 2А 1,65±0,80; 1-4 2,73±1,30; 1-5 2,42±0,46; 1,98-3,00 6,68±3,61; 1,98-14,40
р 0,027 <0,0001 <0,0001 0,548
Примечание. Нормальное распределение переменных; данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, минимум/максимум, t-тест для парных выборок.
Note. Normal distribution of variables; data are presented as mean ± standard deviation, minimum/maximum, t-test for paired samples.
сированы лишь у 1 девочки (0,77%) сразу после приема 500 мг транексамовой кислоты, что, скорее всего, можно объяснить психологической вегетативной реакцией на прием лекарства.
Наиболее быстрый гемостатический эффект (уже в первые сутки лечения) был получен при остановке АМК с помощью монофазных КОК. Во всех группах выраженное уменьшение объема кровопо-тери произошло уже в 1-е сутки лечения. Полноценный гемостатический эффект в среднем был достигнут на 1 сут раньше в группе ЗА (120 мкг ЭЭ в сутки), чем в группах ЗБ и ЗВ (60-90 мкг ЭЭ), однако к концу 2-х суток маточное кровотечение остановилось у всех пациенток в группе
ЗА, у 35 (87,5%) в группе ЗБ и у 36 (90%) в группе ЗВ, что было клинически сопоставимым (рис. 2).
Выявленная частота побочных реакций на фоне применения КОК достоверно выше в З раза в группе ЗА (З2,50%) по сравнению с таковыми в группах ЗБ и ЗВ (10 и 7,50% соответственно) (х2=9,804; р=0,009) (табл. 2).
Эти данные позволяют заключить, что использование более низкой суточной дозы (60-90 мкг ЭЭ) при дробном приеме каждые 4-6 ч (группы ЗБ и ЗВ) также высокоэффективно, но имеет достоверно меньшее количество побочных реакций в сравнении со схемой, стартующей с 4 таблеток КОК в сут (группа ЗА). При
40 40 40
100
х ы 80
со >s ои 60
крен га s s 40
■J- 20
Исходно
17 18
Л
Х2=16,395; р<0,0001 для группы 3 а
54
2 2 А
11
шш
1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки 5-е сутки
Группа ЗА 100,0% 7,5% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
Группа ЗБ 100,0% 42,5% 12,5% 5,0% 2,5% 0,0%
Группа ЗВ 100,0% 45,0% 10,0% 5,0% 2,5% 0,0%
Рис. 2. Динамика объема кровопотери на фоне гемостатической терапии в группах 3А, 3Б и 3В Fig. 2. Dynamics of blood loss volume against the background of hemostatic therapy in groups 3A, 3B and 3B
0
Таблица 2. Частота нежелательных побочных реакций при лечении монофазными комбинированными оральными контрацептивами (30 мкг этинилэстрадиола) с учетом схемы приема и вида гестагена Table 2. The frequency of undesirable adverse reactions in the treatment of monophasic combined oral contraceptives (30 mcg ethinyl estradiol), taking into account the regimen and type of progestogen
Нежелательная побочная реакция Группа 3А Группа 3Б Группа 3В
Тошнота 13 (32,50%) 4 (10%) 3 (7,50%)
Рвота 13 (32,50%) 1 (2,50%) 0
Аллергическая реакция 1 (2,50%) 0 0
Примечание. Данные представлены как абсолютное число пациенток (процент числа пациенток в группе).
Note. The data are presented as the absolute number of patients (percentage of the number of patients in the group).
этом эффективность и переносимость КОК с левоноргестрелом (группа 3Б) и дезоге-стрелом (группа 3В) не различались.
На основании полученных результатов проведено проспективное исследование (группа 3Г), в котором 20 пациенток для остановки АМК принимали комплексный препарат, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ЛНГ в суточной дозе 2 таблетки. Уменьшение объема кровопотери зафиксировано к моменту окончания первых суток лечения y 10 (50%) пациенток, остановка АМК произошла у 2/3 подростков (n=16; 80%) за первые 3 сут приема КОК, максимальный срок до остановки АМК составил 5 дней [Ме (25; 75)=2,00 (1; 3); min-max^-5-е сутки]. При приеме суточной дозы ЭЭ, равной 60 мкг, средняя гемостатическая доза ЭЭ составила 111 мкг (M±8; min-max=111,00±77,92; 30270). Таким образом, получено подтверждение высокой эффективности лечения КОК по модернизированной схеме лечения.
Ретроспективный анализ особенностей остановки АМК гестагенсодержа-щими препаратами позволил определить, что прием таблеток с дидрогестероном по 20 мг/сут, как предлагается в аннотации к препарату (группа 4А), у 13 из 25 (52%) пациенток к концу 1-х или на 2-е сутки привел к выраженному уменьшению объема кровопотери. Вместе с тем у 17 (68%) девочек произошло усиление маточного кровотечения на 3-и сутки приема препарата. Несмотря на пер-
вичный эффект, применение препарата продолжили. К сожалению, полная остановка кровотечения к 4-5-м суткам произошла лишь у 8 (32%) из 25 пациенток. При этом более длительный срок применения (8-10 дней) дидрогестерона в суточной дозе 20 мг не приводил к улучшению результатов лечения. Поэтому было решено провести гемостатическую терапию КОК.
Использование 30 мг дидрогестерона (группа 4Б) у 11 (44%) из 25 подростков позволило достичь уменьшения объема кровопотери уже на 1-2-е сутки с остановкой кровотечения у всех 25 пациенток в среднем к 4-м суткам (M±S = 3,72±1,46 сут). Следует отметить, что нежелательные реакции на фоне гемостатической терапии дидрогестероном (в группах 4А и 4Б) не выявлены. Согласно полученным данным, повышение эффективности лечения дид-рогестероном ассоциировано с суточной дозой препарата (р<0,0001).
Учитывая, что обследованные пациентки были девственницами, капсулы микронизированного прогестерона (МП) назначали перорально, согласно действующей инструкции по применению (нарушение менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции). Применение МП в суточной дозе 200 мг (группа 4В) привело к уменьшению объема крово-потери на 1-3-и сутки лечения у 9 (60%) из 15 девушек, в то время как у остальных 6 пациенток (40%) произошло усиление объема кровопотери. Важно отметить, что
9 (60%) из 15 подростков отказались продолжать прием из-за выраженной тошноты и однократной рвоты, а у 6 из них -в сочетании с усилением слабости и сонливости. У продолживших прием препарата 6 (40%) пациенток кровотечение остановилось в среднем на 4-е сутки (M±S; min-max=4,00±1,79; 2-6-е сутки). Как оказалось, увеличение суточной дозы МП до 300 мг перорально (группа 4Г) ускорило уменьшение кровяных выделений в 1-2-е сутки у всех 15 пациенток. Однако 6 из их числа не смогли дальше принимать препарат из-за выраженных нежелательных побочных реакций из-за тошноты, рвоты и сонливости. У всех 9 пациенток, продолжающих прием 300 мг МП, полноценный гемостатический эффект был получен в среднем на 3-и сутки терапии (M±S; min-max=3,33±1,58; 1-6-е сутки). У пациенток, отказавшихся от дальнейшего приема препарата, для остановки кровотечения был выбран КОК.
Важным клиническим аспектом служит тот факт, что после окончания приема как дидрогестерона, так и микронизирован-ного прогестерона у 3/4 девочек (n=37; 77,08%) «кровотечение отмены» было обильным, что потребовало дополнительного назначения препарататранексамовой кислоты. Прием транексамовой кислоты в суточной дозе 2-4 г с 3-5-го дня обильного «кровотечения отмены» позволил достичь полноценного гемостатического эффекта (средний срок до остановки АМК - 4 дня) без влияния на процесс полноценного отторжения эндометрия: толщина эндометрия до «кровотечения отмены» составляла 1,1 см (M±S = 1,12±0,46; min-max = 0,42-2,30 см), после - 0,4 см (M±8 = 0,39±0,08; min-max = 0,25-0,50 см, t=10,99; р<0,0001).
В исследовании не получены данные, свидетельствующие о связи эффективности остановки АМК гестагенными препаратами с возрастом пациенток (p=0,237), частотой маточных кровотечений в анамнезе (p=0,463), объемом кро-
вопотери (р=0,211), толщиной эндометрия (р=0,194), наличием структурных изменений в яичниках (фолликулярная киста, киста желтого тела, мультифоллику-лярный или поликистозный тип строения яичников) (р=0,542), уровнем половых гормонов (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий гормоны, эстрадиол) (р>0,05).
Заключение
По данным проведенного анализа, применение с гемостатической целью тра-нексамовой кислоты в суточной дозе не менее 2 г позволяет обеспечить остановку АМК у 95,71% пациенток в течение 4-5 сут, однако соблюдение рекомендованной в аннотации к препарату схемы лечения по 15 мг/кг (не более 1 г) З раза в сут повышает эффективность лечения до 100% при достижении гемостатического эффекта в более короткий срок (первые 2-З сут лечения).
Уменьшение суточной дозы КОК, особенно при дробном приеме препарата, нивелирует у подростков нежелательные побочные реакции в виде тошноты и рвоты, не снижая эффективность лечения и позволяя остановить АМК в течение первых 5 сут терапии у 100% пациенток.
Полученные результаты исследования указали на невысокую эффективность (З2%) применения дидрогестерона в суточной дозе 20 мг для остановки АМК и значимое повышение эффективности (100%) при увеличении суточной дозы дид-рогестерона до З0 мг.
Высокая частота нежелательных реакций (40%) при пероральном приеме микронизированного прогестерона, а также доказанная низкая эффективность этамзилата (З4%) не позволяют считать эти препараты приемлемыми для остановки АМК у подростков.
При выборе средства для остановки АМК у подростков в практической работе важно учитывать клинические рекомен-
дации по лечению АМК и аннотации к применению лекарственных средств на территории Российской Федерации. Основным препаратом выбора для остановки АМК у подростков в настоящее время является транексамовая кислота. НПВС показаны для лечения пациенток с дис-менореей, для обеспечения в том числе достижения гемостатического эффекта
при АМК. Применение КОК допустимо для лечения АМК у нуждающихся в контрацепции пациенток. Гестагенные препараты показаны для лечения АМК, однако имеют ограничения в связи с недостаточным количеством данных, не позволяющих давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток возрастной группы 12-18 лет.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна (Irina A. Salnikova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6997-643X
Уварова Елена Витальевна Elena (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент Межрегиональной общественной организации «Ассоциация детских и подростковых гинекологов», главный внештатный гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3195-307X
Мамедова Фатима Шапиевна (Fatima Sh. Mamedova) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; ассистент кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1136-7222
Литература
1. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 134. P. 71-83.
2. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London: 2018. 120 p.
3. Клинические рекомендации «Аномальные маточные кровотечения». Министерство здравоохранения Российской Федерации. Год утверждения 2021. URL: https://roag-portal.ru/ recommendations_gynecology
4. Heavy menstrual bleeding. Clinical Practice Guideline on Adolescent gynaecology. The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia. Internet, updated: August 2020. URL: https://www.rch.org.au/clini-calguide/guideline_index/Adolescent_Gynaecology_Menorrhagia/
5. Defendi G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resourse] // Medscape. Updated: Jul 08, 2019. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication/
6. Bryant-Smith A.C., Lethaby A., Farquhar C., Hickey M. Antifibri-nolytics for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2018. N 4.
7. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review // Acta. Obstet. Gynecol.Scand. 2012. Vol. 91, N 5. P. 529-537.
8. Wardrop D. et al. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. N 7.
9. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 4. P. 413-421.
10. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46, N 7-8. P. 1047-1053.
11. Диагностика и лечение аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. Клинические рекомендации. Москва : Российское общество акушеров-гинекологов, 2014. 53 с.
12. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.
13. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal uterine bleeding in adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 3. P. 191-197.
14. Lethaby A. et al. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Sys. Rev. 2019. N 2.
15. Гуркин Ю.А. Гинекология детского и подросткового возраста. Москва: МИА, 2019. 392 с.
16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «транексамовая кислота». Минздрав России, государственный регистр лекарственных средств, ЛС-003389/10, 2018.
17. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 891-896.
18. Адамян Л.В. и др. Современные методы лечения маточных кровотечений пубертатного периода в ургентной гинекологии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2012. № 1. C. 38-41.
19. Сибирская Е.В. Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики: дис. ... док. мед. наук: 14.01.01. Москва, 2011. 203 с.
20. Matteson K.A. et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 3. P. 632-643.
21. Deligeoroglou E., Karountzos V., Creatsas G. Abnormal uterine bleeding and dysfunctional uterine bleeding in pediatric and adolescent gynecology // Gynecol. Endocrinol. 2013. Vol. 29, N 1. P. 74-78.
22. Bennett A.R., Gray S.H. What to do when she's bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents // Curr. Opin. Pediatr. 2014. Vol. 26, N 4. P. 413-419.
23. Bitzer J. et al. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature // Obstet. Gynecol. Surv. 2015. Vol. 70, N 2. P. 115-130.
24. Hartmann K.E. et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding // Comparative effectiveness review No. 96. AH RQ. Agency for healthcare research and quality. 2013. 528 p.
25. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. Vol. 31, N 1.
26. Dowlut-McElroy T., Williams K.B., Carpenter S.L., Strickland J.L. Menstrual patterns and treatment of heavy menstrual bleeding in adolescents with bleeding disorders // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2015. Vol. 28. P. 499-501.
27. Santos M., Hendry D., Sangi-Haghpeykar H., Dietrich J.E. Retrospective review of norethindrone use in adolescents // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2014. Vol. 27, N 1. P. 41-44.
28. Соловьева А.В., Чегус Л.А. Аномальные маточные кровотечения у женщин в репродуктивном возрасте и пременопаузе // Акушерство и гинекология. 2020. № 8. С. 29-38.
29. Deneris A. PALM-COEIN nomenclature for abnormal uterine bleeding // J. Midwifery Women's Health. 2016. Vol. 61, N 3. P. 376-379.
30. van der Brink M.J. et al. Incidence and treatment of heavy menstrual bleeding in general practice // Family Practice. 2017. Vol. 34, N 6. P. 673-678.
31. Medical eligibility criteria for contraceptive use - 5th ed. Geneva: World Health Organization, 2015. 185 р.
References
1. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2019; 134: 71-83.
2. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2018. 120 p.
3. Clinical guidelines «Abnormal uterine bleeding». Ministry of Health of the Russian Federation. Year of approval 2021. URL: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology (in Russian)
4. Heavy menstrual bleeding. Clinical Practice Guideline on Adolescent gynaecology. The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia. Internet, updated: August 2020. URL: https://www.rch.org. au/clinicalguide/guideline_index/Adolescent_Gynaecology_Men-orrhagia/
5. Defendi G.L., et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication. [Electronic resourse]. Medscape. Updated: Jul 08, 2019. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication/
6. Bryant-Smith A.C., Lethaby A., Farquhar C., Hickey M. Antifibri-nolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2018; (4).
7. Naoulou B., Tsai M.C. Efficacy of tranexamic acid in the treatment of idiopathic and non-functional heavy menstrual bleeding: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; 91 (5): 529-37.
8. Wardrop D., et al. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; (7).
9. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012; 4: 413-21.
10. Hrometz S.L. Oral modified-release tranexamic acid for heavy menstrual bleeding. Ann Pharmacother. 2012; 46 (7-8): 1047-53.
11. Diagnosis and treatment of abnormal uterine bleeding during puberty. Clinical guidelines. Moscow: Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. 2014: 53 p. (in Russian)
12. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 34: 54-65.
13. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal uterine bleeding in adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018; 10 (3): 191-7.
14. Lethaby A., et al. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Sys Rev. 2019; (2).
15. Gurkin Yu.A. Gynecology of childhood and adolescence. Moscow: MIA. 2019: 392 p. (in Russian)
16. Instructions for the medical use of the drug «tranexamic acid». Ministry of Health of Russia, State Register of Medicines, LS-003389/10, 2018. (in Russian)
17. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; 121: 891-6.
18. Adamyan L.V., et al. Modern methods of treatment of uterine bleeding during puberty in urgent gynecology (literature review). Problemy reproduktsii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2012; (1): 38-41. (in Russian)
19. Sibirskaya E.V. Uterine bleeding in puberty: medical and genetic aspects of the clinic, diagnosis, treatment and prevention: dis. ... doctors of medical sciences: 14.00.01. Moscow. 2011: 203 p. (in Russian)
20. Matteson K.A., et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Ostet Gynecol. 2013; 121 (3): 632-43.
21. Deligeoroglou E., Karountzos V., Creatsas G. Abnormal uterine bleeding and dysfunctional uterine bleeding in pediatric and adolescent gynecology. Gynecol Endocrinol. 2013; 29 (1): 74-8.
22. Bennett A.R., Gray S.H. What to do when she's bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents. Curr Opin Pediatr. 2014; 26 (4): 413-9.
23. Bitzer J., et al. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 2015; 70 (2): 115-30.
24. Hartmann K.E., et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding. Comparative effectiveness review No.96. AHRQ. Agency for healthcare research and quality. 2013. 528 p.
25. Lethaby A., Duckitt K., Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; 31 (1).
26. Dowlut-McElroy T., Williams K.B., Carpenter S.L., Strickland J.L. Menstrual patterns and treatment of heavy menstrual bleeding in adolescents with bleeding disorders. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015; 28: 499-501.
27. Santos M., D Hendry., Sangi-Haghpeykar H., Dietrich J.E. Retrospective review of norethindrone use in adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014; 27 (1): 41-4.
28. Solovieva A.V., Chegus L.A. Abnormal uterine bleeding in women of reproductive age and premenopause. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (8): 29-38. (in Russian)
29. Deneris A. PALM-COEIN nomenclature for abnormal uterine bleeding. J Midwifery Womens Health. 2016; 61 (3): 376-9.
30. van der Brink M.J., et al. Incidence and treatment of heavy menstrual bleeding in general practice. Family Practice. 2017; 34 (6): 673-8.
31. Medical eligibility criteria for contraceptive use - 5th ed. Geneva: World Health Organization. 2015. 185 p.
