CC BY
26
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616.379-008.64-053.2 DOI: 10.22141/2224-0551.12.3.2017.104234
Сорокман Т.В., Молдован П.М., Макарова О.В.
Вищий державний заклад Укра!ни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Чернвц, Укра/на
Особливий випадок ЫсулЫорезистентносп
в Овчинки 12 ромв (синдром Рабсона — Менденхолла)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:401-7. DOI: 10.22141/2224-0551.12.3.2017.104234
Резюме. Устатт1 наведет результати огляду лтератури стосовно синдрому Рабсона — Менденхолла та описаний кл1шчний випадок цього синдрому. Причиною тсулшовог резистентност1 при синдром! Рабсона — Менденхолла е мутащя гена рецептора до шсулту (1^Я). Синдром Рабсона — Менденхолла трапляеться в дтей обох статей. Поширетсть цього захворювання нев1дома. Генетичний ризик для потомства високий. Каротип нормальний. У бльшост1 випадшв у пац1ент1в присутт додатковг особливост1 цього синдрому. Симптоми синдрому Рабсона — Менденхолла в1др1зняються в кожному конкретному випадку, однак його можна затдозрити уже на першому роц життя за в1дставанням у прибавц маси тла, стигмами розвитку (груб1 риси обличчя, аномали зуб1в, гтертгментащя), аномально сухою штрою, гтерглтем1ею й резистенттстю до тсулту, а також за додатковими ознака-ми (збиьшений живт, аномальний клтор, част1 зригування, кетоацидоз). Д1агноз тдтверджуеться генетичними досл1дженнями. Описаний клжчний випадок становить безперечний ттерес з погляду поеднання виразки дванадцятиперстног кишки, цукрового д1абету, щомавлабиьний перебк ; проявлявся частими етзодами кетоацидозу, та особливостей мутаци 1^Я.
Ключовi слова: тсулшорезистенттсть; мутащя гена рецептора до тсулшу (1^Я); синдром Рабсо-на — Менденхолла
Упровадження в фундаментальну й клтчну медицину сучасних досягнень генетики та молекуляр-но1 бюлогп ютотно змшило нашi уявлення про етю-патогенез ^ як наслщок, можливост дiагностики, лжування й профшактики багатьох захворювань [1]. У даний час вщомо понад 100 моногенних синдро-мiв, при яких вщзначаеться клтчно виражена то-лерантшсть до глюкози й дiагностуeться та чи шша форма цукрового дiабету [2].
Найбшьший прогрес у визначенш генетичних пе-редумов розвитку цукрового даабету був досягнутий завдяки використанню повногеномних дослщжень, що почали проводитися на початку XXI столггтя. Завдяки великим вибiркам даний метод мае високу статистичну потужнiсть, вiдтворюванiсть i надiйнiсть результатш. Разом з тим, незважаючи на те що повно-геномне дослщження дозволяе виявляти поршняно
слабкi асоцiацГi з вщносним ризиком (OR) не менше вщ 1,1—1,2, метааналiзи першо! хвилi повногеномних дослщжень показали, що генетична схильнiсть до ба-гатофакторних захворювань не завжди пояснюеться поширеним полiморфiзмом i для пошуку етiологiчних варiантiв потрiбне подальше дослщження сегментiв i секвенування длянок геному, виявлених пщ час повногеномних дослщжень. Результати першого повно-геномного дослщження були опублiкованi у 2007 рощ, вони повщомляли про дев'ять генiв, пов'язаних iз роз-витком цукрового дiабету типу 2, у подальшому к число поступово збшьшувалося (табл. 1) [3—5].
До генетичних синдромiв, асоцiйованих iз цу-кровим дiабетом, належать: синдром Вольфрама, синдром Рабсона — Менденхолла, синдром Донох'ю, синдром Роджера, мiтохондрiальний цу-кровий дiабет [4—8].
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017 © Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Сорокман Там1ла Васил1вна, доктор медичних наук, професор, кафедра педетри та медично!' генетики, Вищий державний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ун1верситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц1, 58002, УкраТ'на; е-mail: [email protected]
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
Синдром Рабсона — Менденхолла — генетич-ний розлад, що характеризуемся тяжкою резис-тентнiстю до шсулшу, описаний E.N. Mendenhall (1950). У дитини з вираженою iнсулiновою резис-тентнiстю на розтинi була виявлена пухлина шиш-коподiбного тiла. Через кшька рокiв S.M. Rabson i E.N. Mendenhall (1956) повiдомили ще про 3 випад-ки захворювання, у клiнiчнiй картинi якого, ^iM шсулшово! резистентностi й цукрового дiабету, вщ-значалися прискорений зрiст, збшьшення статевого члена й ознаки несправжнього передчасного стате-вого дозрiвання, acanthosis nigricans, густе волосся на головi й потовщеш нiггi [9].
Як встановлено останшми роками, причиною шсулшовоï резистентност при синдромi Рабсона — Менденхолла е мутацiя гена рецептора до шсулшу (замщення Asn15 Lys), що призводить до зниження афшносп й комплексування iнсулiну з вщповщним рецептором, а також до зменшення швидкостi транспорту рецептора до плазматич-roï мембрани. Ген рецептора шсулшу розташо-ваний на короткому плечi 19-ï хромосоми (сегмент 19p13.2). Мутацiя зачiпае iнтрацелюлярний домен рецептора, що призводить до порушення його структури та зниження зв'язування цирку-люючого в кровi iнсулiну до 20 % вщ нормального.
Таблиця 1. Гени, асоц1йован1 з цукровим д1абетом, за результатами повногеномних дослджень [3]
Ген Хромосома Полiморфний маркер OR Тип дiабету
1 2 3 4 5
Гени, асоцiйованi з дисфункцию бета-клтин
TCF7L2 10q25.3 rs7903146 1,37 [1,28-1,47] 2
KCNQ1 11p15.5 11p15.4 rs2237892 rs231362 rs2237897 1,4 [1,34-1,47] 1,08 [1,06-1,10] 1,33 [1,24-1,41] 2
CDKN2A/B 9p21 rs10811661 1,20 [1,14-1,25] 2
IGF2BP2 3q28 rs4402960 1,17 [1,10-1,25] 2
L0C72901, CETN3 5q14.3 rs12518099 1,16 [1,10-1,22] 2/^i типи
ABCC8 11p15.1 rs757110 1,15 [1,09-1,21] 2/^i типи
KCNJ11 11p15.1 rs5219 1,15 [1,09-1,21] 2/^i типи
THADA 2p21 rs7578597 1,15 [1,10-1,20] 2
HHEX 10q24 rs1111875 1,13 [1,08-1,17] 2
WFS1 4p16.1 rs1801214 1,13 [1,07-1,18] 2/^i типи
CDKAL1 6p22.3 rs7754840 1,12 [1,08-1,16] 2
HNF1B 17q12 rs757210 1,12 [1,07-1,18] 2/^i типи
CDC123/CAMK1D 10p13 rs12779790 1,11 [1,07-1,14] 2
JAZF1 7p15 rs864745 1,10 [1,07-1,13] 2
MTNR1B 11q14.3 rs10830963 1,09 [1,06-1,12] 2
TSPAN8/LGR5 12q14.1 rs7961581 1,09 [1,06-1,12] 2
HNF-4a 20q12-q13.1 rs4812829 1,09 [1,06-1,12] 2/^i типи
GCK 7p15-p13 rs4607517 1,07 [1,05-1,10] 2/^i типи
HNF1A 12q24.31 rs7957197 1,07 [1,05-1,10] 2/^i типи
GCKR 2p23.3 rs780094 1,06 [1,04-1,08] 2
CAPN10 2q37.3 rs3792267 rs3842570 rs5030952 2
Гени, асоцiйованiз ¡нсул'торезистентнютю
ADIPOQ 3q27 rs1501299 1,27 [1,07-1,51] 2
IRS1 2q36.3 rs2943641 1,19 [1,13-1,25] 2
FTO 16q12.2 rs8050136 1,15 [1,09-1,22] 2
PPARG 3p25 rs18012824 1,14 [1,08-1,20] 2
PPARGC1A rs8192678 2
Продовження табл. 1
1 2 3 4 5
Гени, у яких виявлена асоц1ац1я з цукровим д'абетом типу 2, але молекулярн механзми вивчаються
ACHE 7q22.1 rs7636 1,85 [1,42-2,41] 2
PLS1 3q23 rs3773506 1,81 [1,39-2,35] 2
TCERG1L 10q26.3 rs10741243 1,75 [1,38-2,23] 2
PCNXL2 1q42.2 rs12027542 1,41 [1,23-1,61] 2
PAPL 19q13.2 rs472265 1,39 [1,20-1,61] 2
CR2 1q32.2 rs17045328 1,38 [1,20-1,59] 2
GALNTL4, L0C729013 11p15.3 rs2722769 1,35 [1,19-1,54] 2
LPIN2 18p11.31 rs10460009 1,35 [1,18-1,54] 2
RBM43, RND3 2q23.3 rs7560163 1,33 [1,19-1,49] 2
PEX5L 3q26.33 rs7630877 1,32 [1,17-1,49] 2
SRR 17p13.3 rs391300 1,28 [1,18-1,39] 2
DUSP9 Xq28 rs5945326 1,27 [1,18-1,37] 2
ZPLD1 3q12.3 rs2063640 1,23 [1,13-1,34] 2
TMEM45B, BARX2 11q24.3 rs7107217 1,18 [1,10-1,27] 2
KIF11 10q23.33 rs6583826 1,18 [1,10-1,27] 2
HUNK 21q22.11 rs2833610 1,17 [1,09-1,24] 2
WFS1, PPP2R2C 4p16.1 rs4689388 1,16 [1,10-1,21] 2
NR 3p14 rs358806 1,16 [1,03-1,33] 2
SPRY2 13q31.1 rs1359790 1,15 [1,10-1,20] 2
SYN2,PPARG 3p25.2 rs17036101 1,15 [1,10-1,21] 2
C14orf70 14q32.2 rs730570 1,14 [1,08-1,21] 2
CENTD2 11q13.4 rs1552224 1,14 [1,11-1,17] 2
NOTCH2, ADAM30 1p12 rs10923931 1,13 [1,08-1,17] 2
C2CD4B 15q22.2 rs1436955 1,13 [1,08-1,19] 2
NOTCH2 1p13-p11 rs10923931 1,13 [1,08-1,17] 2
MAEA 4p16.3 rs6815464 1,13 [1,10-1,16] 2
ZFAND3 6p21.2 rs9470794 1,12 [1,08-1,16] 2
SLC30A8 8q24.11 rs13266634 1,12 [1,07-1,16] 2
ADCY5 3q21.1 rs11708067 1,12 [1,09-1,15] 2
GCC1, PAX4 7q32.1 rs6467136 1,11 [1,07-1,14] 2
TLE4/CHCHD9 9q21.31 rs13292136 1,11 [1,07-1,15] 2
GLIS3 9p24.2 rs7041847 1,10 [1,07-1,13] 2
PEPD 19q13.11 rs3786897 1,10 [1,07-1,14] 2
HMGA2 12q14.3 rs1531343 1,10 [1,07-1,14] 2
ADAMTS9 3p14.3 rs4607103 1,09 [1,06-1,12] 2
GRB14 2q24.3 rs3923113 1,09 [1,06-1,13] 2
HMG20A 15q24.3 rs7178572 1,09 [1,06-1,12] 2
PSMD6 3p14.1 rs831571 1,09 [1,06-1,12] 2
ST6GAL1 3q27.3 rs16861329 1,09 [1,06-1,12] 2
BCL11A 2p16.1 rs243021 1,08 [1,06-1,10] 2
CMIP 16q23.2 rs16955379 1,08 [1,05-1,12] 2
DCD 12q13.2 rs1153188 1,08 [1,05-1,11] 2
KCNK16 6p21.2 rs1535500 1,08 [1,05-1,11] 2
Заюнчення табл. 1
1 2 3 4 5
VPS26A 10q22.1 rs1802295 1,08 [1,05-1,12] 2
WWOX 16q23.2 rs17797882 1,08 [1,05-1,12] 2
ZBED3 5q13.3 rs4457053 1,08 [1,06-1,11] 2
KLF14 7q32.3 rs972283 1,07 [1,05-1,10] 2
PRC1 15q26.1 rs8042680 1,07 [1,05-1,09] 2
PRC1 15q26.1 rs8042680 1,07 [1,05-1,09] 2
PROX1 1q32.3 rs340874 1,07 [1,05-1,09] 2
DGKB/TMEM195 7p21.2 rs2191349 1,06 [1,04-1,08] 2
TP53INP1 8q22.1 rs896854 1,06 [1,04-1,09] 2
VEGFA 6p21.1 rs9472138 1,06 [1,04-1,09] 2
ZFAND6 15q25.1 rs11634397 1,06 [1,04-1,08] 2
NOTCH2, ADAM30 1p12 rs10923931 1,13 [1,08-1,17] 2
C2CD4B 15q22.2 rs1436955 1,13 [1,08-1,19] 2
NOTCH2 1p13-p11 rs10923931 1,13 [1,08-1,17] 2
MAEA 4p16.3 rs6815464 1,13 [1,10-1,16] 2
ZFAND3 6p21.2 rs9470794 1,12 [1,08-1,16] 2
SLC30A8 8q24.11 rs13266634 1,12 [1,07-1,16] 2
ADCY5 3q21.1 rs11708067 1,12 [1,09-1,15] 2
GCC1, PAX4 7q32.1 rs6467136 1,11 [1,07-1,14] 2
TLE4/CHCHD9 9q21.31 rs13292136 1,11 [1,07-1,15] 2
GLIS3 9p24.2 rs7041847 1,10 [1,07-1,13] 2
PEPD 19q13.11 rs3786897 1,10 [1,07-1,14] 2
HMGA2 12q14.3 rs1531343 1,10 [1,07-1,14] 2
ADAMTS9 3p14.3 rs4607103 1,09 [1,06-1,12] 2
GRB14 2q24.3 rs3923113 1,09 [1,06-1,13] 2
HMG20A 15q24.3 rs7178572 1,09 [1,06-1,12] 2
PSMD6 3p14.1 rs831571 1,09 [1,06-1,12] 2
ST6GAL1 3q27.3 rs16861329 1,09 [1,06-1,12] 2
BCL11A 2p16.1 rs243021 1,08 [1,06-1,10] 2
CMIP 16q23.2 rs16955379 1,08 [1,05-1,12] 2
DCD 12q13.2 rs1153188 1,08 [1,05-1,11] 2
KCNK16 6p21.2 rs1535500 1,08 [1,05-1,11] 2
VPS26A 10q22.1 rs1802295 1,08 [1,05-1,12] 2
WWOX 16q23.2 rs17797882 1,08 [1,05-1,12] 2
ZBED3 5q13.3 rs4457053 1,08 [1,06-1,11] 2
KLF14 7q32.3 rs972283 1,07 [1,05-1,10] 2
PRC1 15q26.1 rs8042680 1,07 [1,05-1,09] 2
PRC1 15q26.1 rs8042680 1,07 [1,05-1,09] 2
PROX1 1q32.3 rs340874 1,07 [1,05-1,09] 2
DGKB/TMEM195 7p21.2 rs2191349 1,06 [1,04-1,08] 2
TP53INP1 8q22.1 rs896854 1,06 [1,04-1,09] 2
VEGFA 6p21.1 rs9472138 1,06 [1,04-1,09] 2
ZFAND6 15q25.1 rs11634397 1,06 [1,04-1,08] 2
Результата [10] показали ранДше незареестрований варiант INSR у сДм'!: c.421C>T (p.Arg141Trp) — го-мозиготний у пащента, у той час як батьки були гетерозиготними.
Синдром Рабсона — Менденхолла трапляеться в дГтей обох статей. ПоширенДсть цього захворювання невГдома, тому що випадки, якi закiнчуються летально в ранньому вщ, нерГдко залишаються недГагнос-тованими. Генетичний ризик для потомства висо-кий. Карютип при цьому синдромД нормальний.
Початковi особливост цього синдрому включають вади розвитку голови й обличчя (черепно-лицево! делянки), аномалй зубДв i шгттв, шири. Манiфестацiя може вщбутися впродовж першого року життя, але час-тше у вод 3—4 роки. З'являються такi харакгернi симп-томи захворювання: затримка фДзичного розвитку, витончення пщшюрно-жирово! кштковини, аномалДя розвитку зубДв i шгттв: передчасне прорiзування зубДв, аномально велик зуби, надкомпактне розташування, подвшний ряд зубДв, потовщення шгпв. НайбГльш раннiми ознаками синдрому Рабсона — Менденхолла е ппертгментащя (acanthosis nigricans) i пперкератоз шкДрних покривДв у далянщ шит, пахвових западинах.
ОскГльки ДнсулГн не використовуеться належним чином, у багатьох дггей можуть бути аномально висок рДвнД цукру в кровД (гiперглiкемiя) пДсля при-йому гжГ або аномально низькД рДвнД цукру в кровД (гiпоглiкемiя) натще.
Дии з синдромом Рабсона — Менденхолла можуть мати бГльш серйозш ускладнення, включаючи цукровий дiабет, який мае лабГльний перебiг, що проявляеться схильнютю до частого кетоацидозу, рецидивнi виразки шлунка й доброякюш юсти в яечниках, нефрокальциноз.
У бГльшостД випадкiв у пащенпв присутш до-датковi особливостД цього синдрому. Так, описаний випадок синдрому, що характеризувався парадоксальною гiпоглiкемiею натще, який виник внаслД-док мюенс-мутацп в доменi кiнази бета-субодинищ рецептора шсулшу (I1115T i R1131W) [11]. При на-родженнi пащент мав гiпоглiкемiю натще й гшер-глiкемiю пДсля прийому гжГ. РДвнД глюкози в плазмi збiльшувалися (r2 = 0,31; р < 0,01), у той час як рiвень шсулшу зменшувався з вДком (r2 = 0,51; р < 0,01). У перюди гДпо- й гшерглжемп (у вГщ до 1 року), по-стшно! гшерглжемп (у вщ 3—4 роки), а також ri-перглжемп з кетоацидозом (у вщ 6—7 рокДв) рДвнД шсулшу вДрогДдно корелювали з рiвнем глюкози в плазмi (р < 0,05). Парадоксальна гшоглжем1я натще в пащента пов'язана з рДзко пiдвищеним рДвнем циркулюючого шсулшу, при цьому прогресування захворювання вГдбулося через зниження рДвня шсулшу, починаючи з 2-рДчного вДку.
Однiею Дз специфiчних ознак синдрому може бути гшерплазДя шишкоподДбного тГла, що супро-воджуеться порушенням секрецП мелатонДну, який регулюе цикли сну й неспання, а також визначенД аспекти сексуального розвитку.
У Дншому дослщженш повГдомляеться, що 9-рДчна дГвчинка звернулася у вщдалення щелепно! медицини
з основною скаргою на неможливють закрити рот через надлишок зубДв [12]. Батьки пащентки повГдомили про наявнДсть однокровного шлюбу першого ступеня. У дГвчинки виявлено передчасне статеве дозрДвання. При оглядГ встановленД: вщсутшсть пщшюрно! жиро-во! клДтковини, оксамитова гшершгментац1я шкДри, особливо в дГлянцГ надпотилично! шкДрно! складки й у пахвовДй западинД, прсутизм Дз широкими бровами, густим волоссям на волосистДй частит голови, низь-кою лДнДею росту волосся, короткий лоб, сплющенД щоки, депресДя спинки носа, верхньощелепна гшо-плазДя з переднДм вщкритим прикусом, губи сухГ, шпт обох рук i нДг були товстими i крихкими. При Днтра-оральному оглядГ виявлено хронДчний маргДнальний гшпвГт, вузьку верхню щелепу й надлишок зубДв, ма-кроглосДю зД збГльшеними сосочками й вертикальни-ми борозенками на бДчнДй поверхнД язика.
За даними [13], в 11-рДчного хлопчика виявлено полДурДю й полДдипсДю. При зовнДшньому оглядД вДдзначеш acanthosis nigricans, гшертрихоз, низький зрДст i затримка штелектуального розвитку. Гшер-глДкемДя була резистентна до високих доз шсулшу. ГенетичнД дослДдження показали гомозиготну мД-сенс-мутащю в генД рецептора шсулшу, що тдтвер-джуе дДагноз синдрому Рабсона — Менденхолла.
При дослщженш лДвДйських дДтей Дз затримкою росту, ельфоподДбним дисморфДзмом, acanthosis nigricans i прсутизмом встановлено гшоглжемго й постпрандДальну гДперглДкемДю з персистуючою гшершсулшемГею. ГенетичнД дослДдження зафж-сували гомозиготш мюенс-мутац2 в екзонД 2 у результат замДщення глДцину-132 для серину в INSR-субодиницД (c.394G>A; p.Gly132Ser). У вДцД десяти рокДв розвинувся цукровий дДабет, в одинадцять роив встановлено затримку психДчного та фДзичного розвитку [14].
За повДдомленням [15], 13-рДчна дДвчинка надД-йшла зД скаргами на червонувате забарвлення складок тДла, що поступово збГльшувалося, полГдипсДю й полДурДю. Двое з 2 братДв i сестер померли в перинатальному перДодД. При оглядД встановлено грубД риси обличчя з широким носом, прогнатизм, нере-гулярне розташування та надлишок зубДв, збГльше-ний живДт, вДдсутнДсть пГдшкГрно! жирово! клДтко-вини, гДпертрихоз, пДгментацДю шкДри в дГлянщ ши!, що тягнеться до обличчя та грудно! клДтки, у пахвових, лДктьових шдколшних ямках, нижнДй частина живота, стегон. ДДвчина мала нормальний фДзичний i психДчний розвиток, другу стадДю статевого розвитку за Таннер, однак статевД органи характеризува-лися фалДчним розширенням i клГторомегалДею. Виявлено передчасне посивДння волосся.
ДиференцДальний дДагноз цього синдрому необ-хГдно проводити з такими синдромами:
— ЛепречаунДзм (синдром Донох'ю) — надзви-чайно рДдкДсний розлад, що характеризуеться ре-зистентнДстю до ДнсулДну, включае затримку зросту, аномалГ! голови й обличчя, низьку масу тДла при на-родженнД, шкДрнД аномалГ!, розширення клДтора в дДвчаток/статевого члена у хлопчикДв.
— Акантоз псапз — шюрний розлад, що характе-ризуеться аномально пщвищеною гшертгментащ-ею та гшеркератозом шкiри.
— ЛшодистрофИ — група рiдкiсних метаболiч-них порушень. Розлади ^eï групи характеризуються повною або частковою втратою жиру, порушення-ми вуглеводного й лшщного обмiну, високою ре-зистентнiстю до природного й синтетичного шсу-лiну, дисфункцiею iмунноï системи. Цi порушення вирiзняються за ступенем тяжкост й можуть бути пов'язат з iншими порушеннями й аномалiями розвитку. На вiдмiну вщ синдромiв, що викликанi мутацiями в гет рецептора iнсулiну, лшодистрофИ характеризуються високими рiвнями триглiцеридiв.
На сьогодш в1дом1 TaKi мутацп гена рецептора шсу-лiну (INSR), пов'язaнi i3 синдромом Рабсона — Менденхолла:
— Pro193Leu Pro193Leu;
— Cys284Tyr Cys284Tyr;
— Ser323Leu Ser323Leu;
— ИеШбТЪг Arg1131Trp;
— Pro970Thr Arg1131Trp;
— Arg1174Trp WT;
— Asn878Ser Ala1162Val;
— Cys159Phe Arg229Cys;
— Asn15Lys Arg1000X;
— Arg209His Gly359Ser;
— Arg86X Mu p.Asp261_Leu262insLeuHisLeuVal;
— IVS4-2A > G c.2480-2487del;
— Ile321Phe.
Наводимо опис власного спостереження дГвчин-ки iз синдромом Рабсона — Менденхолла.
Дiвчинка А., 12 роюв. Дитина прибула на тим-часове проживання з Донець^ область З анамнезу вщомо, що дитина вщ першоï вагiтностi. Матерi на момент народження дитини було 35 роюв, батько-вi — 36 роив, хронiчних захворювань не мають. Ва-гiтнiсть, зi слiв матер^ перебiгала без особливостей. Маса тша при народженнi становила 2750 г, довжина 48 см, оцiнка за шкалою Апгар 6/8 балiв. На грудному вигодовувант дитина перебувала до 1 року, однак прибавка маси тша була недостатньою, тс-ля 6 мiсяцiв почав збтьшуватися живiт, перiодично були зригування, блювання, гiперпiгментацiя шюр-них покривiв у дшянщ шт. Батьки не зверталися по медичну допомогу. У вщ 6 рокiв дiвчинка шспта-лiзована в пульмонологiчне вщдшення з дiагнозом «гострий обструктивний бронхи». 1з виписки юторИ хвороби встановлено, що при оглящ вщзначено пр-сутизм, широке перенюся, низьку лiнiю росту во-лосся, неправильне розташування зубiв (дворядний тип), готичне пiднебiння, широкi брови, ппертг-ментацiю шкiри в дшянщ шт, пахвинних ямках, на медiальнiй поверхнi стегон. Призначена консуль-тацiя генетика (карiотип 46ХХ, рекомендовано об-стеження кровi на вмiст амшоглжашв). Обстеження не проводилися. 3i слГв матерi, у дитини часто були прояви ацетонемiчного синдрому. У вщ 10 рокiв iз рiзким болем у живот госпiталiзована в дитяче хь рургiчне вщдшення, встановлено дiагноз: виразка
дванадцятипалоï кишки, ерозивний гастродуодетт. Пiсля встановлення дiагнозу двiчi iз рецидивом хвороби лiкувалася в гастроентеролопчному вщдшенш. Остання госпiталiзацiя iз загостренням виразки була у вщ 12 рокiв. При огляда грубi риси обличчя, губи сухi, шт обох рук i нiг потовщеш, гiперпiгментацiя всiх складок шкiри, гшертрихоз. При штраорально-му оглядi виявлено хронiчний марпнальний гiнгiвiт, карiознi, неправильно розташоваш зуби, макрогло-сiю. Ïï зрiст становив 132 см (стандартне вщхилення (SDS) -3,04), маса тша — 22 кг (SDS -2,32), щдекс маси тiла — 12,76 кг/м2. Статевi ознаки — препубер-тат. Зовнiшне обстеження статевих оргашв показало збiльшений i спотворений клггор (клiтор-iндекс: 60 мм2 при нормi < 35 мм2). Юстковий вiк вщповщав паспортному (12 роюв). Призначена консультац1я генетика та ендокринолога. При обстеженнi виявлено гшерглжемго (глюкоза кровi натще — 5,12, тсля прийому 1ж1 — 12,3 ммоль/л), шдвищення рiвня ала-тнамшотрансферази — 131 од/л (норма 5-30 Од/л), аспартатамшотрансферази — 56 од/л (норма 1040 Од/л), дислшщемго, пiдвищення рiвня iнсулiну до 389 мкОД/мл. Глiкозильований гемоглобiн — 9,5 % (норма до 6,4 %), фруктозамш — 367 ммоль/л (норма 205-285 ммоль/л), глюкоза в сечi — до 1 %. Антить ла до GAD i IA-2 — негативш. Ацетону в сечi немае. Сироватковий рiвень бета-оксибутирату — норма. Загальний аналiз кровi, сечi без патолопчних змiн, мiкроальбумiнурiя — 58,1 мг/л (норма до 23 мг/л). Рiвень люте'Мзуючого, фолiкулостимулюючого, ти-реотропного гормонiв, вiльного тироксину, сомато-тропного гормона, секс-стерощзвязуючого глобулi-ну, пролактину в межах норми.
Абдомшальне ультразвукове дослiдження ви-явило збшьшену в розмiрах печiнку з дифузним пщвищенням щiльностi паренхiми без фiброзу, ультразвукове дослiдження яечникiв — полтстоз, маг-нiтно-резонансна томограф1я — нормальш розмiри шишкоподiбноï залози. Генетичне дослщження: ге-терозиготнi мутацИ INSR для с.90С>А i c.712G>A, що е нонсенс- i мюенс мутац1ями. Ендокринологом призначена терап1я, рекомендована консультац1я через 3 мiсяцi. Гiперглiкемiя була резистентна до високих доз шсулшу.
Висновки
Симптоми синдрому Рабсона — Менденхолла вiдрiзняються в кожному конкретному випадку, однак його можна запщозрити уже на першому рощ життя за вiдставанням у прибавщ маси тiла, стигмами розвитку (грубi риси обличчя, аномалИ зубiв, гiперпiгментацiя), аномально сухою шкiрою, гшер-глiкемiею й резистентнiстю до шсулшу, а також за додатковими ознаками (збшьшений живи", ано-мальний клггор, частi зригування, кетоацидоз). Дiа-гноз пщтверджуеться генетичними дослщженнями.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщ-сутшсть конфлжту iнтересiв при пщготовщ даноï статтi.
References
1. Kuraeva TL, ZH'berman LI, Titovich EV, Peterkova VA. Genetics of monegenic forms of diabetes mellitus. Sakharny diabet. 2011;14(1):20-7. doi: 10.14341/2072-0351-6246. (In Russian).
2. Atanesyan RA, Klymov LYa, Vdovyna TM, et al. Rabson-Men-denhall syndrome in a 13 y.o. child (clinical case). Sakharny diabet. 2015;18(1):110-114. doi: 10.14341/DM20151110-114. (In Russian).
3. Sanghera DK, Blackett PR. Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS. J Diabetes Metab. 2012;3(05):2-17. doi: 10.4172/21556156.1000198.
4. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science. 2007;316(5829):1341-5. doi: 10.1126/science.1142382.
5. Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, Frayling TM, El-liott KS, Lango H, Timpson NJ, et al. Replication of genome- wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science. 2007;316(5829):1336-41. doi: 10.1126/science.1142364.
6. Cook D, Taborsky G. B-cell junction and insulin secretion. In: Diabetes Mellitus: Theory and Practice. H. Rifkin's and DR Porte, editors. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science; 1990. pp. 89-103.
7. Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C, Welch RP, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010;42(7):579-89. doi: 10.1038/ng.609 30.
8. Scott RA, Lagou V, Welch RP. Large-scale association study using the Metabochip array reveals new loci influencingglycemic traits and provides insight into the underlying biological pathways. Nat Genet. 2012;44(9):991-1005. doi: 10.1038/ng.2385.
9. Rabson S, Mendenhall E. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus; report of 3 cases. Am J Clin Pathol.1956; 26(3):283-90. PMID 13302174.
10. Bastaki F, Nair P, Mohamed M, Khadora MM, Saif F, Tawfiq N, Al-Ali MT, Hamzeh AR.. Identification of a Novel Homozygous INSR Variant in a Patient with Rabson-Mendenhall Syndrome from the United Arab Emirates. Horm Res Paediatr. 2017;87(1):64-8. doi: 1.1159/000447090.
11. Ros P, Colino-Alcol E, Grasso V, Barbetti F, Argente J. Severe type A insulin resistance syndrome due to a mutation in the insulin receptor gene. An Pediatr(Barc). 2015Jan;82(1):e30-4. doi: 101016/j.anpedi.2014.01008.
12. Sinnarajah K, Dayasiri MB, Dissanayake ND, Kudagam-mana ST, Jayaweera AH. Rabson Mendenhall Syndrome caused by a novel missense mutation. Int J Pediatr Endocrinol. 2016;2016:21. Epub 2016Nov 17. doi: 10.1186/s13633-016-0039-1.
13. Gupta J, Daniel JM, Vasudevan V. Rabson-Mendenhall syndrome. J Indian Soc Pedod Prev Dent. 2012 Jul-Sep;30(3):279-82. doi: 10.4103/0970-4388.105026.
14. Hassan I, Ataf H,Yaseen A. Rabson-mendenhall syndrome. Indian J Dermatol. 2014 Nov;59(6):633. doi: 10.4103/0019-5154.143579.
15. Ben Abdelaziz R, Ben Chehida A, Azzouz H, Boudabbous H, Lascols O, Ben Turkia H, Tebib N. A novel homozygous missense mutation in the insulin receptor gene results in an atypical presentation ofRabson-Mendenhall syndrome Eur J Med Genet. 2016;59(1):16-9. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.015.
16. Ardon O, Procter M, Tvrdik T, Longo N, Mao R. Sequencing analysis of insulin receptor defects and detection of two novel mutations in INSR gene. Molec Genet Metab Reports. 2014;1:71-84. doi: 10.1016/j.ymgmr.2013.12.006.
OTpuMaHO 21.05.2017 ■
Сорокман Т.В., Молдован П.М., Макарова Е.В.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Особый случай инсулинорезистентности у девочки 12 лет (синдром Рабсона — Менденхолла)
Резюме. В статье приведены результаты обзора литературы по синдрому Рабсона — Менденхолла и описан клинический случай этого синдрома. Причиной инсу-линовой резистентности при синдроме Рабсона — Менденхолла является мутация гена рецептора к инсулину (INSR). Синдром Рабсона — Менденхолла встречается у детей обоих полов. Распространенность этого заболевания неизвестна. Генетический риск для потомства высок. Кариотип при этом синдроме нормальный. В большинстве случаев у пациентов присутствуют дополнительные особенности этого синдрома. Симптомы синдрома Рабсона — Менденхолла отличаются в каждом конкретном случае, однако его можно заподозрить уже на первом году жизни по отставанию в прибавке мас-
сы тела, стигмам развития (грубые черты лица, аномалии зубов, гиперпигментация), аномально сухой коже, гипергликемии и резистентности к инсулину, а также по дополнительным признакам (увеличенный живот, аномальный клитор, частые срыгивания, кетоацидоз). Диагноз подтверждается генетическими исследованиями. Описанный клинический случай представляет несомненный интерес с точки зрения сочетания язвы двенадцатиперстной кишки, сахарного диабета, имевшего лабильное течение и проявлявшегося частыми эпизодами кетоацидоза, и особенностей мутации INSR. Ключевые слова: инсулинорезистентность; мутация гена рецептора к инсулину (INSR); синдром Рабсона — Мен-денхолла
T.V. Sorokman, P.M. Moldovan, O.V. Makarova
Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
A special case of insulin resistance in a 12-year-old girl (Rabson-Mendenhall syndrome)
Abstract. The article presents the results of literature review on Rabson-Mendenhall syndrome and a clinical case of this syndrome in an adolescent girl. The cause of insulin resistance in Rabson-Mendenhall syndrome is a mutation of the insulin receptor gene (INSR). Rabson-Mendenhall syndrome occurs in children of both sexes. The prevalence of the disease is unknown. The genetic risk for descendants is high. Karyotype is normal. Most of the patients have additional features of this syndrome. Symptoms of Rabson-Mendenhall syndrome differ in each case, but it can be suspected already in the first year of life for the lag in weight gain, malforma-
tions (coarse facial features, abnormal teeth, hyperpigmen-tation), abnormally dry skin, hyperglycemia and insulin resistance, as well as additional features (enlarged abdomen, abnormal clitoris, frequent vomiting, ketoacidosis). The diagnosis is confirmed by genetic researches. The present clinical case might be interesting in terms of combination of duodenum ulcer and labile diabetes mellitus, which manifested by frequent episodes of ketoacidosis, and features of INSR mutations.
Keywords: insulin resistance; mutations of the insulin receptor gene; Rabson-Mendenhall syndrome
