CC BY
53
УДК 616.853-092.9:599.323.4]-085.213
ОСОБЛИВОСТІ ПОВЕДІНКОВИХ РЕАКЦІЙ КІНДЛІНГОВИХ ТВАРИН В УМОВАХ ЗАСТОВУВАННЯ НОВОГО ПОХІДНОГО ПЕПТИДАМІДОБЕНЗОФЕНОНУ І ДІАЗЕПАМУ
В умовах кіндлінгу, індукованого застосуванням коразолу (30,0 мг/кг, 21 ін'єкція), знижувалося варіабельність плавання, утруднялося уникнення тварин з басейну, зростала їх агресивність. Похідне пептидамідобензофенону (ПАБФ) дозою15 мг/кг підвищувало варіабельність плавання кідлінгових щурів до 50,0 %, тоді як препарат порівняння діазепам (0,05 мг/кг) - тільки на 20,5 %. Похідне ПАБФ дозами 0,15 і 1,5 мг/кг збільшувало поріг розвитку бійок в парах кіндлінгових щурів відповідно на 70,0 % і в 2,3 рази, а діазепам (0,05 мг/кг) - на 40,0 % порівняно з групою кіндлінгових щурів без лікування. Виразна дія похідного ПАБФ на поведінку тварин спостерігалася і через 2,5 год з моменту його введення, тоді як ефекти діазепаму відзначалися тільки протягом 1,5 год.
Ключові слова: похідне пептидамідобензофенону, діазепам, коразоловий кіндлінг, плавальна, агресивна поведінка.
При вивченні можливих механізмів нейротропних ефектів нової біологічно активної речовини (БАР) -похідного пептидамідобензофенону (ПАБФ) важливим є з'ясування його впливу на поведінкові реакції експериментальних тварин [1]. Так, тест плавання дозволяє ідентифікувати у щурів активно- і пасивно-адаптивні форми плавальної поведінки. При цьому останні відображають здатність тварин генерувати програми поведінки, детерміновані станом нейромедіаторних механізмів стріатума [1, 2]. Тому даний тест дозволяє провести аналіз можливих нейромедіаторних механізмів нейротропних препаратів [3]. Зокрема, на даній моделі поведінки були детально досліджені механізми інтериктальних проявів фармакологічного кіндлінгу [2]. У свою чергу, формування агресивної поведінки, яка має місце і при різних формах кіндлінгу, пов'язано з підвищенням активності дофахвергічної системи головного мозку [2, 3].
Метою роботи було порівняльне вивчення впливу нового похідного ПАБФ і класичного антиконвульсанту, типового транквілізатора діазепаму на характер плавання кіндлінгових щурів і виразність порогу розвитку агресивних реакцій.
Матеріал та методи дослідження. Дослідження проводилися згідно біоетичних вимог в умовах хронічного експерименту на 150 статевозрілих щурах лінії Вістар масою від 180 до 220 г розведення віварію Одеського державного медичного університету, які знаходились за звичайних умов утримання та годування та вільним доступом до води та їжі. З метою приручення щурів перед початком експерименту тримали в руках по 2-3 хв протягом 5 днів, що полегшувало подальші дослідження з тваринами.
Кіндлінг у щурів формували за допомогою методики [2] шляхом щоденних внутрішньоочеревинних (в/очер) введень коразолу в підпороговій дозі (25,0-30,0 мг/кг) протягом 21 доби. В дослідженні використовували тих щурів, які протягом останніх 3-х ін'єкцій конвульсанту демонстрували генералізовані судомні реакції. Щурам групи контролю здійснювали в/очер введення аналогічного об'єму фізіологічного розчину натрію хлориду. Вивчення плавальної поведінки проведено за методом M.C. Vrijmoed-de Vries, A.R. Cools [1]. Басейн для дослідження плавальної поведінки був скляним циліндром заввишки 45 см, діаметром 30 см, наповнений на 2/3 водою при температурі 37 0С. Метод полягав в нагляді характеру плавання тварин протягом 6 хв після їх приміщення в басейн. Після закінчення плавального тесту визначали здібність щурів до перемикання на активно-адаптивну поведінку, для чого визначали інтенсивність зовнішнього роздратування, що індукує у тварини цілеспрямований завершений руховий акт. З цією метою в басейн з водою опускали вірьовку діаметром 1 см, фіксовану на Г-образному кронштейні заввишки 65 см. Ступінь контакту з мотузком, необхідний для уникнення тварини з води, виражали в балах. Щур здійснює вихід з води після: 1) того, як відмітило вірьовку (візуальний контакт) - 0 балів; 2) контакту з вірьовкою кінчиком морди - 1 бал; 3) контакту з вірьовкою кінчиком морди і передніми лапами - 2 бали; 4) контакту з вірьовкою кінчиком морди і всіма кінцівками - 3 бали; 5) при контакті з вірьовкою мордою, передніми і задніми кінцівками щур не здійснює вихід з води - 4 бали.
Агресивність тварин вивчали у щурів, які знаходились у циліндровій коробці (25х45х30 см) із струмопровідною підлогою [4]. Пари тварин поміщали в таку коробку, через 10-15 с пропускали електричний струм, початкова сила якого складала 0,2 мА. Силу струму плавно збільшували до появи чіткої агресивної поведінки (бійки). Відбирали пари тварин, у яких бійки виникали при значенні струму не більше 0,3 мА. Повторне тестування проводили не менше ніж через 2 год з моменту першого удару струмом.
Нове похідне ПАБФ (2-М-карбобензилгліцил-гліциламідо-5-бромбензофенон) вводили однократно в/очер відпрацьованими раніше дозами 0,15 і 1,5 мг/кг; препарат порівняння діазепам («Гедеон Ріхтер», Угорщина) - в тому же режимі дозами 0,05 і 0,5 мг/кг. Щурам контрольної групи, яким застосовували фізіологічний розчин натрію хлориду протягом 3 -х тижнів формування кіндлінгу, в/очер вводили в еквівалентному об'ємі розчинник похідного ПАБФ «Твін-80».
Результати досліджень обробляли статистично із застосуванням методу ANOVA і тесту Newmann-Keuls, прийнятого у медико-біологічних дослідженнях.
Результати дослідження та їх обговорення. Після приміщення в басейн з водою у 60,0 % щурів групи контролю показник варіабельності плавальної поведінки був позитивним. Спостерігалося, як правило, 3-4 елементи плавання, не пов'язаних із зовнішніми стимулами: плавання уздовж стінки в контакті і без контакту з нею, а також тривалі пірнання і зависання (рис. 1). У 2/3 щурів з розвинутим кіндлінг-синдромом після їх приміщення в басейн спостерігалося не більш 2-х пасивно-адаптивних елементів плавальної поведінки
(P<0,05). Це, як правило, було «топтання» води біля стінки басейну, а також плавання по кругу у контакті із
стінкою басейну.
Рис. 1. Варіабельність плавальної поведінки кіндлінгових щурів в тесті M.C. Vrijmoed de Vries, A.R. Cools (1986) в умовах застосування похідного ПАБФ і діазепаму.
По осі абсцис: I - контрольні (1-ї
стовпчик) і неліковані кіндлінгові (2-ї стовпчик) щури; II - через 30 хв після введення діазепаму дозами 0,05 (1-ї стовпчик) і 0,5 (2-ї стовпчик) мг/кг; III - через 1 год після II; IV - через 30 хв з моменту застосування похідного ПАБФ дозами 0,15 (1-й стовпчик) і 1,5 (2-й стовпчик) мг/кг; V -через 2 год після IV. По осі ординат: % щурів, що демонструють 3 і більш елементу пасивно-адаптивних форм поведінки по відношенню до відповідної групи, прийнятої за 100 %.
Рис. 2. Показники уникнення щурів з басейну в тесті M.C. Vrijmoed de Vries, A.R. Cools (1986) в умовах застосування похідного ПАБФ і діазепаму По осі абсцис: I - неліковані кіндлінгові щури; II - через 30 хв після введення діазепаму дозами 0,05 (1 -й стовпчик) і 0,5 (2-й стовпчик) мг/кг; III - через 1,0 год після II; IV -через 30 хв після ведення похідного ПАБФ дозами 0,15 (1 -й стовпчик) і 1,5 (2-й стовпчик) мг/кг; V - через 2 год після IV.
По осі ординат: поріг уникнення (в %) по відношенню до групи контролю (100 %)
Рис. 3. Поріг розвитку агресивних реакцій кіндлінгових щурів без і на фоні введення похідного ПАБФ і діазепаму
По осі абсцис: те ж, що на рис. 2.
По осі ординат: мА - в % по відношенню до порогової величини розвитку бійок в групі контролю (100 %)
У рис. 1-3: # - P<0,05 порівняно з контролем; * - P<0,05 порівняно з нелікованими кіндлінговими тваринами (ANOVA+ Newman-Keuls тест)
Через 30 хв після введення похідного ПАБФ (0,15 мг/кг) половина кіндлінгових тварин (6 з 12) демонструвала 3 і більш елементу пасивно-адаптивного плавання (див. рис. 1). Причому у 2 щурів спостерігалося 4 патерна плавання, що було достовірне більше, ніж у нелікованих кіндлінгових щурів і практично не відрізнялося від відповідного показника у групі контролю. Через 30 хв з моменту застовування похідного ПАБФ (1,5 мг/кг) 4 з 10 кіндлінгових тварин (40,0 %) демонстрували 3 пасивно-адаптивні плавальні елементи, що було достовірне більше, ніж у кіндлінгових тварин без лікування і менше ніж відповідний показник у контрольній групі. Тестування варіабельності плавання через 2,5 год після введення нового БАР в обох дозах показало, що більш ніж половина кіндлінгових щурів демонструвала 2 і більш пасивно-адаптивних елементів плавання, що практично не відрізнялося від групи контролю (див. рис. 1).
Через 30 хв після введення референс-препарату діазепаму дозою 0,05 мг/кг у 5 з 11 щурів відмічалося 3-4 плавальних пасивно-адаптивних елементів, що було достовірне більше (на 20,5 %) порівняно з відповідним показником кіндлінгових щурів без застосування препарату (див. рис. 1). Проте досліджуваний показник був і достовірно меншим (на 14,5 %), ніж в групі контролю. Через 30 хв після введення діазепаму дозою 0,5 мг/кг у 2 з 12 кіндлінгових щурів спостерігалося 3 плавальних пасивно-адаптивних елементів (16,7 %), що було на 43,3 % менше, ніж у контрольних щурів (P<0,05) і на 8,3 % менше, ніж у нелікованих кіндлінгових тварин (P>0,05) (див. рис. 1). Дослідження плавання у щурів через 1,5 год з моменту введення діазепаму показало, що у щурів із застосуванням препарату дозою 0,05 мг/кг у 3 з 13 кіндлінгових щурів спостерігалося 3-4 елементи пасивно-
%
60'
50'
40'
30'
20'
10'
0‘
I II III IV V
ж
адаптивної плавальної поведінки. Це було на 36,9 % (Р<0,05) менше, ніж у контрольних тварин, і практично не відрізнялося від відповідного показника нелікованих кіндлінгових щурів (див. рис. 1). В цей же період часи 2 з 10 щурів із застосуванням діазепаму в більшій дозі (0,5 мг/кг) демонструвало 3 елементи пасивно-адаптивного плавання, що також було менше ніж в групі контролю (на 40,0 %, Р<0,05) і достовірно не відрізнялося від відповідного показника кіндлінгових щурів без лікування (див. рис. 1).
Уникнення щурів з басейну в групі тварин з розвинутим кіндлінгом склало 2,1±0,3 балу, що було достовірне (в 4,2 рази) більше, ніж в групі контролю (рис. 2).
У кіндлінгових щурів через 30 хв з моменту застосування ПАБФ дозою 0,15 мг/кг поріг уникнення склав 0,7±0,1 балу, практично не відрізняючись від відповідного показника контрольних щурів (Р>0,05). При цьому досліджуваний показник був в 3 рази меншим, ніж у кіндлінгових щурів без введення БАР (Р<0,05) (див. рис. 2). У 2 тварин з 10 для уникнення достатнім був візуальний контакт з вірьовкою. В умовах застосування похідного ПАБФ дозою 1,5 мг/кг в ці ж строки поріг уникнення склав 1,1±0,2 балу. Даний показник перевищував такий в групі контролю в 2,2 рази (Р<0,05) і при цьому був на 47,6 % меншим, ніж в групі нелікованих кіндлінгових тварин (Р<0,05). Через 2,5 год з моменту застосування нового БАР (0,15 і 1,5 мг/кг) пороги уникнення з басейну склали відповідно 1,0±0,2 (в 2,1 рази) і 1,3±0,3 (в 1,6 рази) балу, що було достовірне менше, ніж в групі кіндлінгових тварин без лікування. Обидва показники достовірно (в 2,0 і в 2,6 раз відповідно) перевищували аналогічний показник, зареєстрований в групі контролю (Р<0,05).
Через 30 хв після застосування препарату порівняння діазепаму (0,05 мг/кг) поріг уникнення склав 1,7±0,2 балу, що було достовірне більше, ніж у контрольних щурів (в 3,4 рази) і при цьому менше, ніж у нелікованих кіндлінгових тварин на 19,1 % (Р<0,05) (див. рис. 2). В ці ж строки з моменту введення діазепаму дозою 0,5 мг/кг поріг уникнення був в 5,0 раз більшим, ніж у групі контролю (Р<0,05) і при цьому на 19,0 % більшим, ніж у кіндлінгових щурів без лікування (Р<0,05). Для уникнення щурів в цих умовах потрібен щільний контакт з вірьовкою всіма чотирма лапами і/або мордою тварини. Через 1,5 год після застосування діазепаму дозами 0,05 і 0,5 мг/кг поріг уникнення у щурів відповідно склав 1,9±0,3 і 2,2±0,3 балу, що не відрізнялося від відповідних показників у групі нелікованих кіндлінгових тварин (Р>0,05).
Задачею наступної частини досліджень з'явилося вивчення порогу розвитку агресивних реакцій в тесті електродної підлоги. Поріг розвитку бійок в парах групи контролю склав 1,8±0,2 мА, а в групі кіндлінгових щурів без лікування - 1,0±0,2 мА (Р<0,05) (рис. 3). Через 30 хв з моменту застосування похідного ПАБФ дозою
0,15 мг/кг поріг розвитку бійок в парах кіндлінгових щурів склав 1,7±0,2 мА, що істотно не відрізнялося від відповідного показника контрольних щурів (Р>0,05) і при цьому на 70,0 % (Р<0,05) було вищим, ніж у нелікованих кіндлінгових тварин (див. рис. 3). За умов застосування нової БАР дозою 1,5 мг/кг поріг розвитку бійок був на 27,8 % вище за таке у контрольних щурів (Р<0,05) і в 2,3 рази більшим, ніж у кіндлінгових щурів без лікування. Через 2,5 год з моменту застосування даної сполуки дозами 0,15 і 1,5 мг/кг поріг розвитку бійок в парах кіндлінгових тварин був в 1,5 і 2,0 рази відповідно більшим, ніж у нелікованих щурів з кіндлінг-синдромом (Р<0,05). При цьому поріг агресивних реакцій у тварин із застосуванням похідного ПАБФ дозою
0,15 мг/кг був на 16,7 % менше за таке, відзначене у щурів групи контролю (Р<0,05) (див. рис. 3).
Через 30 хв з моменту введення діазепаму (0,05 мг/кг) поріг розвитку бійок в парах кіндлінгових щурів зростав на 40,0 % порівняно з таким у групі нелікованих кіндлінгових тварин (Р<0,05) (див. рис. 3). При цьому досліджуваний показник залишався достовірно меншим (на 22,2 %), ніж в групі контролю (Р<0,05). Під впливом діазепаму дозою 0,5 мг/кг поріг розвитку бійок склав 2,1±0,3 мА і достовірно перевищував (в 2,1 рази) аналогічний показник у групі кіндлінгових тварин без лікування. Визначення порогів агресивних реакцій у щурів через 1,5 год з моменту введення діазепаму дозами 0,05 і 0,5 мг/кг показало, що даний показник склав відповідно 1,1±0,2 і 1,3±0,2 мА і не відрізнявся від величини порогу бійок у нелікованих кіндлінгових щурів (Р>0,05), залишаючись достовірно меншим, ніж у контрольних тварин (відповідно на 38,9 і 27,8 %).
Модель хронічної епілептичної активності - фармакологічний кіндлінг, характеризується стійкими і виразними змінами поведінкових реакцій тварин [2, 4, 5]. Згідно даним [2], в умовах сформованого кіндлінгу у тварин виявляється зниження числа пасивно-адаптивних плавальних елементів, що пояснюється внутрішньостріарним компенсаторним інтериктальним підвищенням Г АМК-ергічного контролю і збільшенням холінергічних нейронів. В той же час, внутрішньостріарне застосування антагоністів ГАМКБ-рецепторів, а також дофаміну супроводжувається зростанням числа пасивно-адаптивних плавальних програм у кіндлінгових тварин, зниженням порогу їх уникнення з басейну [2]. Слід зазначити, що якщо зростання числа пасивно-адаптивних плавальних реакцій пов'язано з активацією дофамінергічної медіації в стріатумі, то агресивна поведінка, навпаки, має в своїй основі активацію дофамінергічних регуляторних механізмів. Пояснити подібні суперечності можливо на основі міжцентральних транссинаптичних впливів, що складаються і реалізуються за участю компонента гіперчутливості дофамінових рецепторів [3, 4]. Отримані результати досліджень на кіндлінгових щурах узгоджуються з приведеними уявленнями, а також і з даними про формування патологічно посиленого синдрому агресивно-оборонної поведінки у кіндлінгових тварин. При цьому важливими є дані відносно того, що препарати бензодіазепінової структури здатні викликати зниження тонусу дофамінергічної системи головного мозку [6, 7]. Мабуть, що встановлені ефекти пригнічення числа пасивно-адаптивної поведінки при застосуванні діазепаму в найбільшій з досліджуваних доз якраз і пов'язано з реалізацією його антидофамінергічної дії.
Важливим механізмом формування кіндлінг-синдрому, індукованого застосуванням коразолу, є зниження функціональної активності бензодіазепінових рецепторів (БДР). Тому спостережувані відмінності у дії похідного ПАБФ і діазепаму на поведінку тварин можуть полягати у різній мірі зв’язування і механізмах взаємодії з цими структурами. Діазепам та його активні метаболіти є прямими агоністами ГАМКа-бензодіазепінового рецепторного комплексу [8]. Саме похідне ПАБФ не має комплементарність до БДР, проте ця речовина є проліками, в процесі біотрансформації якого утворюються активні метаболіти, у тому числі і бензодіазепінової структури [9]. Це перш за все обумовлює м'який, але тривалий ефект похідного ПАБФ. Необхідно наголосити і на тому факті, що, не дивлячись на різний фармакокінетичний профіль даної речовини і іншого транквілізатора гідазепаму (біодоступність, розподіл, шляхи біотрансформації) [9, 10], в процесі їх метаболізму утворюється один і той же активний метаболіт 1,4-бензодіазепінової структури: 7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-он. Гідазепам є «денним» анксіолітиком з активуючим і антидепресивним компонентом, який має протисудомну дію [11]. За класифікацією Т. О. Вороніної, С. Б. Середеніна [8], він відноситься до часткових агоністів БДР, речовин з різною тропністю до суб’одиниць БДР і ГАМКА-рецептора. Проте фармакологічна дія гідазепаму реалізується, перш за все, за рахунок його активних метаболітів. Зокрема, встановлено, що протисудомна дія метаболітів набагато вища, ніж початкової речовини [12]. Крім того, тропність гідазепаму до БДР значно менше ніж його метаболітів. Так, спорідненість вищезгаданого (основного) метаболіту цього препарату до БДР на 3 порядки вища, ніж його самого [9]. Таким чином, не виключена аналогія у взаємодії з цими біологічними структурами організму гідазепаму і похідного ПАБФ, що, кінець кінцем, може обумовлювати відмітні особливості впливу останнього і класичного транквілізатора діазепаму на поведінку тварин.
1. Вивчення плавальної поведінки тварин показало, що через 30 хв після введення похідного ПАБФ в дозах 0,15 і 1,5 мг/кг показник варіабельності плавання кіндлінгових щурів збільшувався відповідно до 50,0 і 40,0 % (при 60 % в контролі). Референс-препарат діазепам через 30 хв після введення дозою 0,05 мг/кг підвищував варіабельність плавання кіндлінгових щурів на 20,5 %, а дозою 0,5 мг/кг недостовірно її знижував (на 8,3 %).
2. Похідне ПАБФ через 30 хв після введення дозою 0,15 мг/кг знижувало поріг уникнення з басейну кіндлінгових щурів до 0,7+0,1 балу (в 3 рази), а дозою 1,5 мг/кг - до 1,1+0,2 балу, що було на 47,6 % менше ніж у кіндлінгових щурів без лікування. В той же часовий проміжок під впливом діазепаму дозою 0,05 мг/кг даний показник знижувався на 19,1 %, а при введенні дозою 0,5 мг/кг зростав на 19,0 % порівняно з кіндлінговимі щурами без лікування.
3. У тесті електродної підлоги через 30 хв після введення похідне ПАБФ в обох дозах збільшувало поріг розвитку бійок в парах кіндлінгових щурів відповідно на 70,0 % і в 2,3 рази порівняно з нелікованими кіндлінговими тваринами. В той же час діазепам дозою 0,05 мг/кг збільшував поріг розвитку агресивних реакцій на 40,0 %, а дозою 0,5 мг/кг - в 2,1 рази порівняно з таким у кіндлінгових щурів без лікування.
4. У всіх тестах поведінкових реакцій ефекти препарату порівняння діазепаму визначалися через 0,5 год з моменту його застосування і практично відсутні через 1,5 год, тоді як активність похідного ПАБФ зберігалася і через 2,5 год після його введення.
/ 1 / / г i i Ir JV* J / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / / j1^ / .
1. Vrijmoed-de Vries M.C. Differential effects of striatal injections of dopaminergic, cholinergic and GABAergic drugs upon swimming behavior of rats / M.C.Vrijmoed-de Vries, A.R.Cools // Brain Res.- 1986.- Vol. 364, N. 1.- P. 77-90.
2. Шандра A.A. Роль черной субстанции в противосудорожных и антиагрессивных эффектах диазепама при фармакологическом киндлинге / А.А. Шандра, Л.С. Годлевский, А.М. Мазарати // Нейрофизиология.- 1990.- Т. 22, № 4.- С. 482- 485.
3. Dopaminergic and cholinergic stimulation of the ventrolateral striatum elicit rat jaw movements that are funnelled via distinct efferents / K. Adachi, M. Hasegawa, S. Fujita et al. // Brain Res.- 2002.- Vol. 442, N. 1-2.- P. 81-92.
4. Годлевский Л.С. Моделирование и механизмы подавления экспериментального эпилептического синдрома / Годлевский Л.С., Коболев Е.В., Мустяца В.Ф., Дроздова Г.А.- Одесса : Книжная фабрика, 2010.- 352 с.
5. Свойства бензодиазепиновых рецепторов мозжечка крыс после острых судорог и развития коразолового киндлинга / Базян А.С., Глебов Р.Н., Карпова М.Н. и соавт. // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 1998.- N. 1.- С. 135-142.
6. Design and discovery of 1,3-benzodiazepines as novel dopamine antagonists / Z. Zhu, Z.Y. Sun, Y. Ye et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2009.- Vol. 19.- P. 5218-5219.
7. Dopamine and benzodiazepine-dependent mechanisms regulate the EtOH-enhanced locomotor stimulation in the GABAa1 subunit null mutant mice / H.L. June Sr., K.L. Foster, W.J.A. Eiler II et al. // Neuropsychopharmacology.-2007.- Vol. 32.- P.137-152.
8. Воронина Т. А. Перспективы поиска анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4-17.
9. Тотрова М.Ю. Структура и биокинетика производных пептидамидобензофенона и их активных метаболитов [Текст] : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.10 / Тотрова Марина Юрьевна. - Одесса, 1989.- 135 с.
10. Biokinetics of gidazepam, derivatives of peptideaminobenzophenones and their metabolites / O.V.Zhuk, V.G.Zinkovski, N.Y.Golovenko et al. // Exp. Toxicol. Pathol.- 1999.- Vol. 54, N 4-5.- P. 451- 454.
11. Андронати С.А. Гидазепам [Текст] / Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я.- К : Наукова думка, 1992. —195 с.
12. Головенко Н.Я. Фармако-токсикологическая характеристика гидазепама и его метаболитов / Н.Я. Головенко, Е.В. Преподобная // Сучасні проблеми токсикології.- 2007.- № 4.- С. 33-36.
ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ КИНДЛИНГОВЫХ ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ПРИМЕНЕНИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ПЕПТИДАМИДОБЕНЗОФЕНОНА И ДИАЗЕПАМА Погорелая И.В., Годлевский Л.С., Годован В.В.
В условиях киндлинга, индуцированного применением коразола (30,0 мг/кг, 21 инъекция), снижается вариабельность плавания, затрудняется избегание животных из бассейна, возрастает их агрессивность. Производное пептидамидобензофенона (ПАБФ) в дозе 0,15 мг/кг повышало вариабельность плавания киндлинговых крыс до 50,0 %, в то время как препарат сравнения диазепам (0,05 мг/кг) - только на 20,5 %. Производное ПАБФ в дозах 0,15 и 1,5 мг/кг увеличивало порог развития драк в парах киндлинговых крыс соответственно на 70,0 % и в 2,3 раза, а диазепам (0,05 мг/кг) - на 40,0 % в сравнении с группой киндлинговых крыс без лечения. Выраженное действие производного ПАБФ на поведение животных наблюдалось и через 2,5 ч с момента его введения, в то время как эффекты диазепама отмечались только на протяжении 1,5 ч.
Ключевые слова: производное
пептидамидобензофенона, диазепам, коразоловый киндлинг, плавательное, агрессивное поведение.
Стаття надійшла 20.08.2010 р.
PECULIARITIES OF SWIMMING AND AGRESSIVE BEHAVIOR OF KINDLING ANIMALS UNDER CONDITIONS OF NEW DERIVATIVE OF PEPTIDEAMINOBENZOPHENONES AND DIAZEPAME ADMINISTRATION Pogorelaya I.V., Godlevsky L.S., Godovan V.V.
In corazol-induced kindling animals (30,0 mg/kg,
i.p. 21 injections) it was revealed reduction of the variability of swimming behavior, worsening of avoidance behavior from swimming-pool, increasing of aggression. Derivative of peptideamidobenzophenones (PABPh) at 0,15 mg/kg induced the increasing of the variability of swimming behavior upto 50,0 %, in the same time the drug of comparing diazepame (0,05 mg/kg) - only on 20,5 %. Derivative of PABPh in the dosages of 0,15 and 1,5 mg/kg increased the fighting threshold by 70,0 % and in 2,28 times fold correspondently, diazepame (0,05 mg/kg) increased the threshold of fighting’s in pairs of kindled rats by 40,0 %, comparatively to untreated animals. Significant derivative of PABPh induced effects maintained during 2,5 h, while effects of diazepame disappeared in 1,5 h from the moment of drugs administration.
Key words: derivative of
peptideamidobenzophenones, diazepame, corazol kindling, swimming, aggressive behaviors.
УДК [611.31+611.428]:611.03.85-001.18-089.843
ПЕРЕБУДОВА МІСЦЕВОГО ЗАХИСНОГО БАРЄРУ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ЯЗИКА ЩУРІВ ЗА УМОВ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГОСТРОГО АСЕПТИЧНОГО СТОМАТИТУ
Асептичний гострий стоматит викликає в слизовій оболонці спинки язика щурів значні зміни, які відповідають основним етапам запального процесу і викликає підвищення кількості клітин лейкоцитарного ряду у власній пластинці. Це проявлялось підвищенням кількості тканинних базофілів (на 1 -7 добу), лімфоцитів (1-2 доба), макрофагів (1-7 доба) і плазмоцитів (1-10 доба). Відновлення кількості тканинних базофілів і лімфоцитів спостерігалось на 21 добу, макрофагів і плазмоцитів - до 30 доби експерименту.
Ключові слова: асептичний стоматит, слизова оболонка язика, лейкоцити.
Робота є фрагментом науково-дослідної роботи ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України: "Експериментально-морфологічне вивчення дії трансплантатів кріоконсервованої плаценти на морфофункціональний стан ряду внутрішніх органів", № державної реєстрації 0108и001572.
В останні десятиріччя підвищився негативний вплив екологічно несприятливих факторів на організм і функціональну активність органів та систем людини, що веде до порушення їх морфофункціонального стану [8]. Запалення слизової оболонки ротової порожнини займають одне з провідних місць серед запальних процесів щелепно-лицьової ділянки і в тій чи іншій формі позначаються на стані місцевого захисного бар’єру слизової оболонки порожнини рота [2]. Його реактивні зміни проявляються узгодженою взаємодією судин
