CC BY
17
3. Бережнов С. Питна вода як фактор нацюнально)' безпеки // СЕС, профiлактична медицина.
— 2006. — № 4. — С. 8-11.
4. Гигиеническая оценка комплексного действия хлороформа питьевой воды / Т. И. Икса-нова, А.Г. Малышева, Е.Г Ра-стянников и др.//Гигиена и санитария. — 2006. — № 2. — С. 8-11.
5. Галогенсодержащие соединения в питьевой воде как фактор риска формирования онкологической заболеваемости населения / А.Б. Ермачен-ко, В.С. Котов, И.Б. Пономарева и др. // Ппеычна наука та практика на рубежi стол^ь: мат. XIV з'|'зду ппеню^в Укра'(-ни. — Днтропетровськ: АРТ-ПРЕС, 2004, т. I. — С. 204-207.
6. Прокопов В.О., Чичков-ська Г.В., Полщук О.М., Зорина О.В. Хлороформ у питнш водi як фактор канцерогенезу // Ппена населених мюць. — 2002. Вип. 39. С. 131-132.
7. Chlorination disinfection byproducts and pancreatic cancer risk / M.T. Do, N.J. Birkett et al. // Environmental Health Perspectives. — 2005. — Vol. 113, № 4. — P. 418-424.
8. Черниченко I.О., Бален-ко Н.В., Литвиченко О.М. та ш. Канцерогенна активнють хлороформу, чотирихлористого вуглецю, 1,2-дихлоретану, трихлоретилену за перораль-ного комбшованого введення мишам // Ппена населених мюць. — 2002. Вип. 39. С. 124-130.
9. Зайцева Н.В., Долгих О.В., Нурисламова Т.В. Диагностические аспекты идентификации опасности алифатических хлорированных углеводородов для здоровья детей // Гигиена и санитария. — 2004. — № 1.— С. 66-67.
10. Димитриев Д.А., Румянцева Е.Г Современные методы изучения загрязнения окружающей среды на иммунную систему // Гигиена и санитария.
— 2002. — № 3. — С. 68-71.
11. Дослщження iмуното-ксично'|' дм потенцмно небез-печних хiмiчних речовин при |'х ппешчнм регламентации Мето-дичш рекомендаци / 1н-т екоп-гiени i токсикологií iм. Л.1. Медведя МОЗ Укра'ши. Розробле-но: М.Г. Проданчук, П.Г. Жмшь-ко, Д.В. Зшченко та iн. // Зб. нормативних документ з охо-рони здоров'я. — 2003. — № 8.
— С. 149-168.
PECULIARITIES OF TOXICOLGICAL ASSESSMENT OF HAZARD OF SUBSTANCES BELONGING TO TRIKETONE CLASS AND EXTRAPOLATION OF THE RESULTS OF THEIR EXPERIMENTAL RESEARCH ON ANIMALS FOR HUMAN
Kovalchuk N.N., Bardov V.G., Sasinovych L.M., Omelchuk S.T., Pelo I.M.
ОСОБЕННОСТИ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ОПАСНОСТИ
И ЭКСТРАПОЛЯЦИИ НА ЧЕЛОВЕКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЖИВОТНЫХ ВЕЩЕСТВ КЛАССА ТРИКЕТОНОВ
рикетоны (бензоилциклогек-сандионы) — новый класс химических соединений, являющихся аналогами природных фитотоксинов, полученных из декоративного растения Calli-stenon citrinus [1].
Трикетоны являются ингибиторами активности 4-гидрок-сифенилпируват диоксигеназы (HPPD). Этот фермент превращает парагидроксифенилпи-руват в гомогентизиновую кислоту, что является ключевым этапом в биосинтезе пластохи-нона и опосредованным в нарушении биосинтеза каротино-идов [2-5]. Такой механизм действия позволяет угнетать биотаны сорняков, стойких к воздействию гербицидов на основе ингибиторов ацетоаце-татсинтетазы, триазинов и 2,4-Д [1, 5, 7]. Высокая гербицид-ная активность этих соединений способствовала тому, что
ОСОБЛИВОСТ1 ТОКСИКОЛОПЧНО1 ОЦ1НКИ НЕБЕЗПЕКИ ТА ЕКСТРАПОЛЯЦ11 НА ЛЮДИНУ РЕЗУЛЬТАТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛ1ДЖЕНЬ НА ТВАРИНАХ РЕЧОВИН КЛАСУ ТРИКЕТОН1В Ковальчук Н.М., Бардов В.Г., Саснович Л.М., Омельчук С.Т., Пельо 1.М.
Анал'1з доступноJ ¡нформаци дозволив встановити наступне. Речовини ново)' х1м1чно]' групи — трикетони (бензотциклогександони) мають герб1цидн1 властивост завдяки )хнй здатност '¡нпбувати активн1сть ферменту 4-гщроксифеншп1руват д1оксигенази (HPPD), який бере участь у процесах фотосинтезу. З групи трикетон1в найширше застосовуеться в якост герб1циду мезотрон, що належить до III класу небезпечност (пом1рно небезпечн1). У механ1зм1 ди мезотр1ону основним е пригн1чення активност ферменту, який бере участь у катабол1зм1 тирозину — HPPD, внаслдок чого р1вень тирозину у плазм1 кровi пдвищуеться. Однак за достатньоJ активност другого фермента, що виконуе аналопчну роль — тирозинамiнотрансферази (ТАТ), тирозинемiя не виникае, i токсичний ефект тирозину не проявляеться.Початкова активнiсть ТАТ у щур '1в у 3-5 раз'1в нижча, нж у мишей, що е причиною бльш виражено J токсичност мезотрiону для щур 'в у субхрончному та хронiчному експериментах, порiвняно з мишами. За цим показником людина ближче до мишей, i при о^нц небезпеки мезотрiону та iнших трикетонiв для людини обфунтованим е екстраполяця на людину результат'1в, отриманих у дослдах на мишах. Це пдтверджуеться результатами клiнiчних спостережень на людях.
КОВАЛЬЧУК Н.Н., БАРДОВ В.Г., САСИНОВИЧ Л.М., ОМЕЛЬЧУК С.Т., ПЕЛЬО И.М.
Институт гигиены и экологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г Киев
УДК
613.63:331.43:615.9:547.572.3
11*bH
уже в 1990 году впервые были синтезированы вещества, относящиеся к этой группе — мезотрион (химическое название: 2-(4-метил-2-нитробен-зоил)циклогексан-1,3-дион) и сулкотрион (химическое название: 2-(2-хлоро-4-метилбен-зоил)циклогексан-1,3-дион).
Особенно широко в сельскохозяйственную практику начали внедряться препараты на основе мезотриона. Широкое применение мезотриона в качестве гербицида обусловлено его высокой биологической активностью при низких нормах расхода [9, 10], полной деградацией в течение одного вегетационного сезона [11-13], умеренной опасностью для теплокровных животных и человека, быстрым выведением из организма, преимущественно в неизмененном виде [8].
В то же время трикетоны (в т.ч. мезотрион) способны инги-бировать активность HPPD — второго фермента в каскаде катаболизма аминокислоты тирозина в организме теплокровных [8], вследствие чего наступает повышение уровня тирозина в плазме крови — ти-розинемия. Тяжесть проявления этого состояния зависит от активности тирозинамино-трансферазы (ТАТ) — первого фермента в каскаде катаболизма тирозина. Известно, что активность ТАТ значительно варьирует в зависимости от вида и пола животных. Именно это определяет характер и степень проявления токсических эффектов действия трикето-нов и должно быть принято во внимание при экстраполяции результатов, полученных в экспериментах, на человека.
Сегодня гербициды на основе мезотриона начали применяться в Украине для защиты посевов кукурузы. Учитывая сложную ситуацию с уровнем тиреоидной патологии, сложившуюся на территориях, которые подверглись радиоактивному загрязнению после
аварии на ЧАЭС, а также способность трикетонов вызывать тирозинемию у отдельных видов лабораторных животных, гигиеническая регламентация безопасного применения данных соединений является весьма актуальной.
В связи с изложенным выше целью работы была оценка потенциальной опасности три-кетонов для человека при применении препаратов на их основе для защиты посевов сельскохозяйственных культур, в т.ч. и на радиационно загрязненных территориях.
Результаты исследований. В работе приведены результаты исследования наиболее используемого сегодня представителя трикетонов — мезотриона.
Химическое название:
IUPAC, СА: 2-(4-метил-2-ни-тробензоил)-1,3-циклогексан-дион.
CAS №: 104206-82-8.
Структурная формула:
o o no2
O
SO2CH3
Эмпирическая формула: С14Н1зМ07Э.
Относительная молекулярная масса: 339,3.
Содержание действующего вещества в техническом продукте — 92%.
Технический продукт представляет собой пасту от кремового до светлокоричневого цвета, без запаха. Плотность: 1,46 г/см3. Температура плавления: 165,3оС. Давление паров: <5,7х10-6 Па (20оС) [14].
В результате исследования в объеме первичной токсикологической оценки установлено, что параметры острой перо-ральной токсичности мезотриона для крыс и мышей схожи.
В соответствии с ДСан^Н 8.8.1.002-98 [15] по лимитирующему критерию вредности —
ингаляционном токсичности — мезотрион относится к веществам III класса опасности. Кожу и слизистые оболочки раздражает слабо. Не аллерген.
В субхроническом и хроническом экспериментах выявлена значительная разница в проявлении токсического эффекта в зависимости от пола и вида животных (табл. 1 и 2).
Установлено, что самцы мышей, крыс и собак более чувствительны к воздействию мезотриона.
Величины NOEL вещества для самцов мышей в субхроническом и хроническом экспериментах ниже, чем для самок в 9,3 раза.
У крыс величины NOEL (недействующих доз) для самцов, установленные по различным показателям в субхроническом эксперименте, были ниже, чем для самок в 1,7-35 раз (табл. 1), в хроническом — в 12 раз (табл. 2).
NOEL для самцов и самок собак отличались в 10 раз.
Наиболее токсичен мезот-рион при длительном введении крысам (табл. 3). Достоверные различия обнаружены также в проявлении эмбриото-ксичности и репродуктивной токсичности исследуемого вещества у крыс и мышей.
Следует отметить, что токсическое действие мезотриона у крыс начинало проявляться при введении вещества в дозе 1 ppm и достигало максимума при 10 ppm. При дальнейшем повышении дозы вещества степень выраженности токсического эффекта не увеличивалась.
Токсическое действие вещества у мышей проявлялось в гораздо меньшей степени и только при введении высоких доз.
Выявленные различия токсического действия мезотриона на организм крыс и мышей могли быть обусловлены либо особенностями метаболизма и кинетики вещества, либо спецификой его механизма
Таблица 1
Величины NOEL мезотриона для крыс, установленные в субхроническом (90 дней)
эксперименте
Показатели NOEL
самцы самки
Офтальмологические 5 ppm (0,41 мг/кг м.т.) 7,5 ppm (0,71 мг/кг м.т.)
Масса тела 7,5 ppm (0,63 мг/кг м.т.) 7,5 ppm (0,71 мг/кг м.т.)
Относительная масса печени <2,5 ppm (<0,21 мг/кг м.т.) 7,5 ppm (0,71 мг/кг м.т.)
Относительная масса почек 5 ppm (0,41 мг/кг м.т.) 150 ppm (14,48 мг/кг м.т.)
BH42
PECULIARITIES OF TOXICOLGICAL ASSESSMENT OF HAZARD OF SUBSTANCES BELONGING TO TRIKETONE CLASS AND EXTRAPOLATION OF THE RESULTS OF THEIR EXPERIMENTAL RESEARCH ON ANIMALS FOR HUMAN Kovalchuk N.N., Bardov V.G., Sasinovych L.M., Omelchuk S.T., Pelo I.M. Analysis of available information allows to establish the following. Substances, belonging to new chemical class — triketone, have herbicide properties. It results from their ability to inhibit the activity of the enzyme para-hydroxyphenilpyrubat dioxygenase (HPPD), which takes part in the photosynthesis processes. Mesotrione is one of the triketones widely applied as a herbicide. Mesotrione belongs to the III hazard class (moderately hazardous). The key point of the mesotrione action is inhibition of the activity of the enzyme,
which takes part in the tyrosine metabolism — HPPD. This leads to increasing of the tyrosine concentration in the blood serum. If the activity of another enzyme with similar effect — tyrosineaminotransferase (TAT) is sufficient, tyrosinemia does not occur, no toxic effect of the tyrosine is not present.
Initial TAT activity in rat is 3-5 times lower than in mice organism. This results in severe toxicity of mesotrione for rats in subchronic and chronic experiments comparing to mice. The human has similar to the mice response to the mesotrione action by this index. It is substantiated to extrapolate the results of the mice response to the mesotrione impact on human during assessment of this substance and other triketones by hazard. These data are substantiated with results of clinical trials on human.
действия у этих видов животных. Возможно, с этим связано и половое различие в чувствительности к воздействию мезотриона.
Однако анализ имеющихся данных показал, что характер кинетики и метаболизма мезот-риона в организме самцов и самок крыс и мышей идентичен.
Первичным эффектом в механизме действия мезотрио-на в организме теплокровных животных и человека является обратимое ингибирование в печени активности фермента HPPD. Этот фермент играет значительную роль в метаболизме аминокислот в орга-
низме, в том числе тирозина.
При длительном воздействии мезотриона активность HPPD значительно угнетается, разрушение избыточного содержания тирозина осуществляется с помощью фермента ТАТ. В обычных условиях этот фермент превращает тирозин в гидроксифенилпируват кислоту (НРРА), которая под действием HPPD преобразуется в гомогентизиновую кислоту, деградирующую, в конечном итоге, в фумарат и соль ацето-уксусной кислоты.
В случае, если этот путь нарушен вследствие угнетения активности HPPD, НрРА может ме-
таболизироваться до фенольных кислот и выводиться с мочой.
Если активность ТАТ недостаточна, избыток тирозина накапливается в плазме крови и при длительном ингибирова-нии активности HPPD (что имеет место при субхроническом и хроническом воздействии мезотриона) возникает тиро-зинемия II типа (рис. 1).
Учитывая, что у самцов крыс активность ТАТ изначально низкая, длительное воздействие мезотриона приводит к тирозин-индуцированной токсичности мезотриона даже при невысоких дозах вещества.
Следствием длительной ти-
Таблица 2
Величины NOEL мезотриона для различных видов животных по общетоксическому действию, установленные в хроническом эксперименте
Мыши Крысы Собаки
самцы самки самцы самки самцы самки
50 ppm (6 мг/кг м.т.) 350 ppm (56 мг/кг м.т.) 1 ppm (0,06 мг/кг м.т.) 7,5 ppm (0,71 мг/кг м.т.) 10 мг/кг м.т. 100 мг/кг м.т.
Примечание: длительность эксперимента, проведенного на мышах и крысах, — 24 месяца, на собаках — 12 месяцев.
Таблица 3
Выраженность токсического действия мезотриона на организм крыс и мышей
в зависимости от введенной дозы
Крысы (самцы) Крысы (самки) Мыши (самцы) Мыши (самки)
Уровень тирозина в плазме (нмоль/мл) t 0,5 ppm 5 ppm t 10 ppm t 10 ppm
Масса почек t 5 ppm --- --- ---
Масса печени t 5 ppm 11000 ppm --- ---
Помутнение роговицы t 5 ppm t 100 ppm --- ---
Масса тела — 12500 ppm 17000 ppm t 7000 ppm
Активность ТАТ t 3 ppm t 10 ppm t 100 ppm t 100 ppm
Активность НРРй t 0,5 ppm 15 ppm t 1 ppm t 1 ppm
Примечания: ^ — увеличение исследуемого показателя; I — снижение исследуемого показателя.
13*Е&И
розинемии является помутнение роговой оболочки глаз, дерматит, увеличение массы печени и почек, уменьшение выживаемости потомства и др.
Когда активность HPPD начинает повышаться, уровень тирозина в плазме крови постепенно снижается. Через 24 часа концентрация тирозина в плазме находится на исходном уровне, еще до полного восстановления активности HPPD.
от начала эксперимента исследовали активность HPPD в печени и содержание тирозина в плазе крови. Значительное снижение активности HPPD и повышение уровня тирозина начинались при введении мезотриона в дозе 10 ррт, образуя затем плато, несмотря на дальнейшее повышение вводимых доз (рис. 2).
Увеличение относительной
Рисунок 1
Обратимое ингибирование фермента HPPD в печени самцов крыс и уровень тирозина в плазме крови при приеме малых доз мезотриона
100
о
CL CL X
-О
н о
0
1
ш
£ <
Т 3500 5
Это свидетельствует о том, что такая активность фермента достаточна для расщепления тирозина.
В то же время у самок крыс начальная активность ТАТ в два раза выше, чем у самцов. В связи с этим у них и токсическое проявление тирозинемии выражено в значительно меньшей степени.
У мышей активность ТАТ выше, чем у крыс, в связи с чем даже при полном угнетении активности HPPD накопления тирозина в плазме крови до критического уровня не происходит и не наблюдается выраженного токсического действия.
На рис. 2 показано содержание тирозина в плазме крови животных, получавших мезот-рион, в зависимости от их вида и пола.
Для выявления связи между концентрацией тирозина в плазме крови и величиной воздействующей дозы мезотрио-на крысам-самцам в течение 90 дней вводили вещество в дозах от 0,1 до 1000 ppm.
Спустя 24 часа, 7 и 90 дней
массы печени (одного из характерных показателей токсического действия мезотриона) коррелировало с уровнем в плазме крови тирозина, а не мезотриона. Максимальное изменение этого показателя отмечено в момент достижения наиболее высокого уровня тирозина в плазме крови (2500 нмоль/мл), что наблюдалось при дозе мезотриона 10 ррт, образуя затем плато, по характеру коррелирующее с уровнем тирозина.
Установлена также четкая зависимость изменения относительной массы печени (рис. 3) и почек (рис. 4) с уровнем тирозина в плазме крови крыс, получавших мезотрион в течение 90 дней.
Как видно из рисунков 3 и 4, форма кривых "доза — эффект" для относительной массы печени и почек не коррелировала с вводимыми дозами мезотриона.
Исследована также корреляция между повреждением глаз и уровнем тирозина у крыс, получавших в течение 6 недель различные трикетоны. В ходе эксперимента установлена тесная корреляция повреждения глаз и концентрации тирозина в плазме, независимо от химического строения воздей-
Рисунок2
Мезотрион-индуцированная тирозинемия у крыс и мышей: кривые "доза — эффект" и порог вредного действия
3000
-- 3000
-- 2500 5
о а.
V
а)
-- 2000
-- 1500
-- 1000
со
со ^
с ш
со
I
со о а.
- 500
I
ср ш о
а. >
-О
о
ш
0 а.
V
а) 5
со
со ^
с
ш
со
1
со о а.
ZS
со а.
2500 --
2000 --
1500 --
1000 --
500 --
I
ср J I
о
Доза мезотриона (ррт) -тирозин б плазме крови крыс (самцы) -тирозин в плазме крови крыс (самки) —•—тирозин в плазме крови мышей (самцы) —t—тирозин в плазме крови мышей (самки)
Примечание. Постоянная концентрация порогового уровня тирозина в плазме крови:
1-1000 нмоль/мл — пороговое значение для поражения глаз; 2 — максимальная стабильная концентрация тирозина, индуцированная трикетонами, достижимая у человека (800 нмоль/мл).
bH*14
ствующего вещества, вызывающего тирозинемию. Чтобы эффект был значимым, необходимо только ингиби-ровать активность HPPD до такого уровня, чтобы концентрация тирозина в плазме превышала 1000 нмоль/мл плазмы (пороговое значение для поражения глаз).
Установлено также, что увеличение содержания тирозина в плазме крови взрослых крыс при субхроническом и хроническом воздействии влияет на их потомство, вызывает уменьшение выживаемости плодов, увеличение частоты случаев двустороннего гидронефроза почек. Это обусловлено повышением содержания тирозина в крови самок.
Чтобы окончательно решить вопрос о механизмах повреждающего действия трикетонов,
Во втором эксперименте изучали развитие скелета у крольчат, родившихся от самок, получавших с 8 по 20 день беременности в 1-й группе — 1% тирозина в корме; во 2-й группе — 500 мг/кг мезотрио-на; в 3-й группе — 1% тирозина и 500 мг/кг мезотриона; 4-я группа — контроль.
Установлено, что у плодов, родившихся у самок, получавших мезотрион вместе с тирозином, были случаи нарушения скелетообразования (наличие добавочного ребра и предкау-дального позвонка), замедление процессов оссификации, что свидетельствует о синергизме действия тирозина и мезотриона.
Таким образом, результаты изучения токсического действия мезотриона на тепло-
Рисунок3
Тирозин-опосредованное увеличение относительной массы печени по типу "доза — эффект" у крыс, получавших мезотрион в течение 90 дней
120
I
W
ZT
W а 115
со <2
о 5
° Я СО о. 110
5 £
ее о
со ^ 5 * 105
CT -Р Ф ^
1- m s — 100
о
о
I н 95
о
500 1000 1500 2000 2500 3000
Уровень тирозина в плазме крови (нмоль/мл)
■ относительная масса печени у самцов (%) □ относительная масса печени у самок (%)
кровных животных в субхроническом и хроническом экспериментах свидетельствуют о том, что все наблюдаемые эффекты (влияние на глаза, поражение печени и почек, снижение выживаемости плодов, нарушение скелетообразования) обусловлены влиянием тирозина, а не мезотриона. Этот вывод базируется на следующих наблюдениях:
□ выраженность токсических эффектов коррелирует с уровнем в плазме крови тирозина, а не мезотриона;
□ токсичность тирозина индуцируется только тирозином при повышении вводимых доз этого вещества (без мезотриона);
□ токсическое действие мезотриона при совместном введении с тирозином усиливается.
Это объясняется, с нашей точки зрения, особенностями механизма действия мезот-риона и характером метаболизма тирозина.
Уровень тирозина в плазме крови зависит от активности двух ферментов — HPPD и ТАТ.
В механизме действия ме-зотриона основным является угнетение активности HPPD, однако в случае достаточной активности ТАТ тирозин в плазме крови не накапливается и действие мезотриона не сопровождается токсическими эффектами.
В табл. 5 указаны значения активности ТАТ в плазме крови крыс и мышей обоих полов, а также у людей.
Из данных, приведенных в таблице, следует, что у самцов
были проведены дополнительные исследования способности тирозина индуцировать токсичность мезотриона. Для этого крысам вводили вещества по схеме, представленной в табл. 4.
Установлено, что тирозин в концентрации 1% и 2% в корме вызывал уменьшение количества выживших плодов. Такое же действие оказывал мезот-рион в дозе 2500 ррт в корме. При совместном введении мезотриона (2500 ррт) и тирозина этот эффект усиливался и носил дозозависимый характер от концентрации тирозина, но не мезотриона. Это свидетельствует о том, что обнаруженный эффект обусловлен влиянием тирозина.
:*
W
ZT
о
1=
со 2
о о со ^ о а.
5 н
ее со I I о V
-0 V
SP
W а-
н ш
о
о
I
н
о
Рисунок 4
Тирозин-опосредованное увеличение относительной массы почек по типу "доза — эффект" у крыс, получавших мезотрион в течение 90 дней
110-,
105-
100-
95
500
1000 1500 2000 2500 3000
Уровень тирозина в плазме крови (нмоль/мл)
■ относительная масса печени у самцов (%) ° относительная масса печени у самок (%)
15*bH
0
0
мышей и крыс активность фермента ниже, чем у самок. В значительной степени также выражены видовые различия. У крыс активность ТАТ значительно ниже, чем у мышей: у самцов примерно в 4,6, раз, у самок — в 3,2 раза
Разница в активности ТАТ как раз и является причиной более выраженной токсичности мезот-риона для крыс (особенно самцов) по сравнению с мышами.
Сравнивая активность ТАТ [16] в плазме крови человека, крыс и мышей, можно отметить, что человек по этому показателю ближе к мышам, и при оценке опасности мезот-риона для человека наиболее обоснованной является экстраполяция результатов исследований, полученных на мышах.
Это подтверждается и результатами клинических наблюдений на людях [16].
В первом исследовании мужчины-волонтеры (3 группы по 6 человек) получали однократно per os мезотрион в дозах 0,1; 0,5 и 4,0 мг/кг м.т. Незначительное повышение уровня тирозина в крови было отмечено у всех обследованных. Мезот-рион быстро выводился с мочой. У людей, получавших вещество в дозе 4,0 мг/кг, наблюдалось повышенное выведение с мочой тирозина. Мезот-рион и тирозин в моче обследованных, получавших вещество в дозе 0,1 и 0,5 мг/кг, не обнаруживался спустя 24 часа, 4,0 мг/кг — 48 часов. Период полураспада мезотриона в
плазме не зависел от величины введенной дозы и составлял один час. Полное выведение мезотриона из организма происходило в течение 3-х дней. На основании этих результатов было рекомендовано использовать измерение концентрации мезотриона в моче в качестве неинвазивного маркера системного действия мезотриона в полевых условиях. Полученные результаты свидетельствуют о том, что угнетение активности HPPD мез-отрионом обратимо.
Аналогичные исследования проведены также при нанесении волонтерам (3 группы по 6 мужчин) на кожу мезотриона в нативном виде и в разведениях 480 г/л и 100 г/л, что соответствует содержанию действующего вещества в применяемых в сельском хозяйстве препаративных формах. Экспозиция 10 часов.
Исследовали офтальмологические, гематологические и биохимические показатели, состояние сердечно-сосудистой системы, состав мочи.
Установлено, что ни в натив-ном виде, ни в разведениях мезотрион не вызывал изменения изучаемых показателей. Некоторые из обследованных отмечали легкую головную боль и пощипывание кожи. При аппликации на кожу в натив-ном виде и в разведении 480 г/л вещество определялось в моче на уровне 510 нг/мл у 5 из 6 обследованных, в разведении 100 г/л ме-зотрион не был обнаружен.
Таблица 4
Схема введения мезотриона и тирозина крысам-самкам при оценке влияния на потомство
№ группы Испытуемые дозы в корме
животных мезотрион тирозин
1 0 ppm мезотриона 0% тирозина
2 0 ppm мезотриона 0,5% тирозина
3 0 ppm мезотриона 1% тирозина
4 0 ppm мезотриона 2% тирозина
5 2500 ppm мезотриона 0% тирозина
6 2500 ppm мезотриона 0,5% тирозина
7 2500 ppm мезотриона 1% тирозина
8 2500 ppm мезотриона 2% тирозина
Таблица 5
Сравнительная активность ТАТ в плазме крови крыс, мышей и людей, нмоль/мин/мг [16]
Крысы Мыши Люди
самцы самки самцы самки мужчины и женщины
1,70±0,20 3,30±0,50 7,80±1,50 10,50±1,90 7,3±1,17
Мезотрион легко смывается водой. Спустя 24 часа после аппликации вещество в незначительном количестве обнаружено в роговом слое кожи в случае, когда препарат не смывали, и не определялось после смывания.
Уровень тирозина в плазме крови и в моче не был повышен. Это согласуется с результатами исследований [16], показавших, что у человека сохраняется способность поддерживать низкий уровень тирозина даже при концентрации в плазме мезотриона, превышающей 1000 нмоль/мл. У людей даже при воздействии высоких доз мезотриона активность фермента, разрушающего тирозин (HPPD), полностью не угнетается, а если допустить, что это возможно, то все равно высокий уровень тирозина в плазме не будет достигнут, так как активность фермента ТАТ, при условии угнетения HPPD, достаточна для разрушения тирозина, что наблюдается также и у мышей. Сделано заключение, что ответ у человека на воздействие ме-зотриона сходен с наблюдаемым у мышей, поэтому обоснованной есть экстраполяция на человека результатов, полученных на мышах.
Еще одним важным подтверждением этого предположения являются опубликованные результаты проспективного Международного клинического исследования по использованию в качестве лекарственного средства препарата орфадина (действующее вещество NBTC очень близкое по структуре к мезотриону) для лечения метаболических заболеваний, в частности, тирозинемии I типа [17-20]. Тирозинемия I типа — очень редкое врожденное заболевание, в патогенезе которого основную роль играет нарушение обмена тирозина, сопровождающееся повышением содержания этой аминокислоты и ее производных (4-ги-дроксифенилмолочной кислоты, малеилацетата, сукцини-лацетата, сукцинил-ацетоаце-тата) в организме. Эти метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальные почечные канальцы. В почечных канальцах нарушаются процессы реаб-сорбции, преимущественно фосфатов [18]. Морфологиче-
bH*16
ски определяются фиброз и цирроз печени, патология поджелудочной железы и сердечно-сосудистой системы.
Тирозинемия I типа наступает вследствие недостаточной активности фермента фумари-лацетоацетатгидролазы, который расщепляет тирозин на этапе последействия ТАТ и HPPD. Это приводит к поражению роговой оболочки глаз.
Пациенты (200 детей) ежедневно в течение 2-х лет получали внутрь препарат орфадин в дозе 1 мг/кг м.т. Никаких достоверных данных о негативном влиянии на организм, которое можно расценить как последствие длительной терапии
и связанной с ней тирозине-мии, не выявлено [20].
Изложенное выше свидетельствует о том, что мезотрион в дозах, вызывающих токсический эффект у крыс, связанный с повышением тирозина в плазме, не приводит к подобным эффектам у человека и мышей, что наглядно представлено в табл. 6.
В связи с этим логично оценить опасность мезотриона для людей, исходя из данных, полученных на мышах, а не на крысах.
Исходя из результатов, полученных в эксперименте на мышах, в Германии обоснована (и принята в других странах) в качестве допустимой суточной дозы
Таблица 6
Активность ферментов и максимальная концентрация уровня тирозина в плазме крови
Вид Активность HPPD (мкгО2/мин/мг) Активность ТАТ (нмоль НРРА/мин/мг) Максимальная концентрация тирозина в плазме крови (нмоль/мл), обусловленная ингибированием HPPD мезотрионом
Исходная При максимальном уровне тирозина Исходная При максимальном уровне тирозина Доза мезотриона Максимальный уровень тирозина, (нмоль/мл)
Крысы Самцы 0,27 0,008 (2,9%) (i в 33,27 раза) 1,7 2,3 (35%) ( в 1,35 раза) 100 ppm 3000
Самки 2,4 0,057 (2,4%) (i в 41,1 раза) 3,4 4,3 (26%) (i в 1,26 раза) 1000 ppm 1500
Мыши Самцы 0,07 0,02 (28,6%) (i в 3,5 раза) 7,8 10,35 (32%) ( в 1,32 раза) 3500 ppm 800
Самки 0,15 0,05 (33,3%) (i в 3,0 раза) 10, 5 15,44 (47%) (i в 1,47 раза) 3500 ppm 800
Собаки Самцы --- --- 600 ppm 1100
Самки --- --- 1300 ppm 1300
Люди (мужчины) 7,3 800-1200*
0,1 мг/кг массы тела 130** (40-50)***
0,5 мг/кг массы тела 50** (40-50) ***
4,0 мг/кг массы тела 280** (40-50) ***
Примечания: * — 1 мг/кг массы тела NBTC;
** — пик через 24 часа; *** — концентрация до введения дозы.
17*Е&И
2 Довюлля та здоров'я № 3-2008
(ДСД) мезотриона для человека величина 0,01 мг/кг м.т. [14].
Анализ доступной информации по токсикологической характеристике мезотриона, особенностям токсикодинамики, токсикокинетики, механизма действия вещества в организме теплокровных животных и человека и с учетом особенностей сложившейся в Украине экологической ситуации позволил нам рекомендовать для утверждения в Украине в качестве ДСД величину 0,001 мг/кг м.т., исходя из лимитирующей NOEL для мышей по репродуктивной токсичности — 1,25 мг/кг м.т. и коэффициента запаса — 100.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mitchell G., Barlett D.W., Fraser T.E. et al. Mesotrione: a new selective herbicide for use in maize // Pesticide Management Science. — 2001. — Vol. 57, № 2.
— P. 120-128.
2. Bill Carlile. Pesticide selectivity, health and the environment.
— Cambridge University Press, 2006. — 310 p.
3. Prisbylla M.P., Onisko B.C., Shribbs J.M., Adams D.O., Liu Y, Elli M.K., Hawkes T.R., Mutter L.C. The novel mechanisms of action of the herbicidal triketon-es. — Proceeding of the Brighton Crop Protection Conference, Weeds, 1993. — Р. 731-738.
4. Lee D.L., Prysbylla M.P., Cromartie T.H., Dagarin D.P., Howard S.W., Provan V.M., Ellis M.K., Fraser T., Mutter L.C. The discovery and structural requirements of inhibitors of phy-droxyhenylpyruvate dioxygenase // Weed Science. — 1997. — № 45.— Р601-609.
5. Mayonado D.J., Hatzios K.K., Orcutt D.M. and Wilson H.P. Evaluation of the mechanism of action of the bleaching herbicide SC-1151 by HPLC analysis // Pestic. Biochem. Physiol. — 1989. — № 35. — Р. 138-145.
6. Creech J.E., Monaco T.A., Evans J.O. Photosynthesis and growth responses of zea mays L and four weed species following post-emergence treatments with mesotrione and atrazine // Pesticide Management Science. — 2004.
— Vol.60, № 11. — Р. 1079-1084.
7. Sutton P, Richards C., Buren L., Glasgow L. Activity of mesotrione on resistant weeds in maize // Pesticide Management Science. — 2002. — Vol. 58, № 9. — P 981-984.
8. Zubay G. (1989). Biochemistry, Ilnd edition, Macmillan Publishing Co, New York.
9. Грапов А.Ф., Козлов В.А. Современные подходы к созданию новых пестицидов // Агрохимия. — 2003. — № 11. — С. 4-13.
10. Захаренко В. А., Мельников Н.Н. Пестициды в современном мире // Агрохимия. — 1996. — № 1. — С. 100-108.
11. Dyson J.S., Beulke S., Brown C.D., Lane M.C. Adsorption and degradation of the weak acid mesotrione in soil and environmental fate implications // Journal of Environment Quality.
— 2002. — Vol. 31, № 2. — P. 613-618.
12. Maeghe L., Desmet E.M., Bulcke R. Soil activity and resistance of sulcotrione and mesotrione // Commun. Agric. Biol. Sci. — 2004. — Vol. 69, № 3. — P. 41-48.
13. Сливинська Н.В., Випов-ська А.П., Бардов В.Г., Омель-чук С.Т. Ппешчна оцЫка пове-дшки гербiцидiв на основi мезотрону при Тх застосуванш для захисту кукурудзи // Ппена населених мюць. — 2007. — № 49. — С. 139-144.
14. The e-Pesticide manual (13-th edition), version 3.2 World Compendium. Editor: C D S Tom-lin, British Crop Protection Council, 2005.
15. Ппешчна класифкащя пестицидiв за ступенем небез-печностк ДСан^Н 8.8.1.002. — К., 1998.
16. Opinion on the evaluation of mesotrione in the context of council directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market // European Commission, Health and Consumer Protection Directorate, 18 July, 2002.
17. Holmes E and Lindstedt S. Diagnosis and management of Tyrosymemia type I // Published Current Opinions in Pediatrics. — 1995. — № 7. — Р. 726-732.
18. Holmes E., Linstedt S. Tyrosi-nemia Type I and NTBC (2-(2-ni-tro-4-fluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione) // Journal of Inheritary and Metabolic Diseases.
— 1998. — № 21. — Р. 507-517.
19. Mitchell G.A., Lambert M., Tanguay R.M.: Hypertyrosinemia. in Scriver CR, Beaudet A.L., Sly W.S. et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7) // New York, NX McGraw Hill.
— 1995. — Р. 1077-1106.
20. Lindstedt S., Holmes E., Lock E.A et al: Treatment of hereditary tyrosinemia type I by inhibition of dioxygenase // Lancet.
— 1992. — № 340. — Р. 813-817.
HEALTH PRESERVING STRATEGY IN THE ENVIRONMENTAL HYGIENE
Berdnyk O.V., Zaikovska V.Yu.
ЗДОРОВЯЗБЕР1ГАЮЧА СТРАТЕГ1Я У Г1Г1СН1 НАВКОЛИШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
БЕРДНИК О.В., ЗАЙКОВСЬКА В.Ю.
ДУ "1нститут ппени та медичноТ еколопТ iм. О.М. Марзеева АМН УкраТни", м. КиТв
УДК 614.7:613:312.6(477)
ЗДОРОВЬЕСБЕРЕГАЮЩАЯ СТРАТЕГИЯ В ГИГИЕНЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ Бердник О.В., Зайковская В.Ю. В статье рассматриваются вопросы целесообразности переориентации гигиены (в частности, гигиены окружающей среды) с клинико-профилактической стратегии на здоровьесберегающую. Проведен сравнительный анализ методических подходов и алгоритма оценки влияния факторов окружающей среды на здоровье населения при этих стратегиях.
а тл1 виражених процеав де-популяцп (за перюд пюля останнього перепису насе-лення у грудш 2001 року чи-сельнють населення УкраУни скоротилася на 2,12 млн. оЫб) охорона здоров'я е фактором нацюнально'У безпеки держави. На сьогодшшнш день рiвень здоров'я наци е критично низьким. Зараз кожна четверта дитина на-роджуеться хворою, а за п'ять роюв це стосуватиметься кожного третього малюка [1].
З вком зростае тягар хвороб, i це призводить до по-дальшого зменшення частки здорових людей ^ вщповщно, до зростання ктькост хворих, прогресуючоУ недостатност сил та засобiв для забезпе-чення Ум необхщного обсягу i якост медичноУ допомоги та, внаслiдок цього, потребуе все бтьших капiталовкладень.
I тут формуеться замкнене коло: бтьше хворих — бтьше коштiв на Ух лкування та реаби л^ацю. Удосконалюеться дi-агностика, накопичуються но-вi данi про патогенетичш ме-ханiзми розвитку захворю-вань, синтезуються все новi та новi лiки, але здоров'я населення не ттьки не покращу-еться, а досить стрiмко попр-шуеться. Зокрема, за 2001 -2006 роки загальна пошире-нють хвороб серед дитячого населення зросла на 9,2%. Зростання рiвнiв поширеност спостерiгаеться практично в усiх класах хвороб. Первинна захворюванiсть за цей перюд збтьшилася на 8,3%. Най-бiльше зростання спостерка-еться у клас хвороб нервовоУ системи (+28,5%) та новоу-творень (+27,6%). 1снуе тен-денцiя до пiдвищення рiвня захворюваностi дiтей на хво-роби, як етиопатогенетично можуть бути пов'язаш з нес-приятливим впливом чинниюв
Е^ЧВ
