CC BY
11
УДК 616.5-002.525.2
Э.Ф. ИСХАКОВА1, В.Н. МУХАМАДИЕВА1, Е.В. ДЬЯКОВА2, Н.Г. ШАМСУТДИНОВА1, Р.З. АБДРАКИПОВ2, Е.В. СУХОРУКОВА2, С.А. ЛАПШИНА1, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА1 2
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Особенности течения новой коронавирусной инфекции у пациентки с длительным анамнезом системной красной волчанки
Контактная информация:
Исхакова Эльмира Фаридовна — ординатор кафедры госпитальной терапии
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-912-8725020, e-mail: [email protected]
В настоящее время вопросы, связанные с ведением пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями и новой коронавирусной инфекцией (НКИ), несмотря на многочисленные исследования, остаются открытыми для обсуждения. Ввиду редкой встречаемости системной красной волчанки (СКВ) публикации, посвященные изучению особенностей течения СOVID-19 у данной группы пациентов, ограничены описанием небольших серий случаев. В статье представлена информация о возможных факторах риска тяжелого течения НКИ у больных СКВ. Приводится собственное клиническое наблюдение пациентки с длительным анамнезом СКВ, перенесшей двустороннюю полисегментарную пневмонию, вызванную SARS-CoV-2, на фоне низкой активности основного заболевания, достигнутой приемом генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). НКИ сопровождалась быстрым прогрессированием поражения легких, длительным сохранением лихорадки, дыхательной недостаточности, астенического синдрома. Необходим дальнейший мониторинг состояния пациентки.
Ключевые слова: COVID-19, системная красная волчанка, белимумаб, ритуксимаб.
(Для цитирования: Исхакова Э.Ф., Мухамадиева В.Н., Дьякова Е.В., Шамсутдинова Н.Г., Абдракипов Р.З., Сухорукова Е.В., Лапшина С.А., Абдулганиева Д.И. Особенности течения новой коронавирусной инфекции у пациентки с длительным анамнезом системной красной волчанки. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 4, С. 123-127) DOI: 10.32000/2072-1757-2021-4-123-127
E.F. ISKHAKOVA1, V.N. MUKHAMADIEVA1, E.V. DYAKOVA2, N.G. SHAMSUTDINOVA1, R.Z. ABDRAKIPOV2, E.V. SUKHORUKOVA2, S.A. LAPSHINA1, D.I. ABDULGANIEVA1 2
1Kazan State Medical University, Kazan 2Republican Clinical Hospital of the MHof RT, Kazan
Features of the new coronavirus infection in a patient with a long history of systemic lupus erythematosus
Contact details:
Iskhakova E.F. — resident of the Department of Hospital Therapy
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-912-872-50-20, e-mail: [email protected]
Today the issues related to the management of patients with immunoinflammatory rheumatic diseases and the new coronavirus infection (NCI), despite numerous studies, remain open for discussion. Due to the rare occurrence of systemic lupus erythematosus (SLE), publications devoted to the study of the characteristics of the course of COVID-19 in this group of patients are limited to a description of a small series of cases. The article provides information on possible risk factors for severe NCI in patients with SLE. The article presents our own clinical observation of a patient with a long history of SLE who had bilateral pneumonia caused by SARS-CoV-2, against the background of low activity of the underlying disease, achieved by taking genetically engineered biologic
124 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 19, № 4. 2021
drugs. NCI was accompanied by rapid progression of lung damage, prolonged persistence of fever, respiratory failure, and asthenic syndrome. Further monitoring of the patient's condition is required.
Key words: COVID-19, systemic lupus erythematosus, belimumab, rituximab.
(For citation: Iskhakova E.F., Mukhamadieva V.N., Dyakova E.V., Shamsutdinova N.G., Abdrakipov R.Z., Sukhorukova E.V., Lapshina S.A., Abdulganieva D.I. Features of the new coronavirus infection in a patient with a long history of systemic lupus erythematosus. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 4, P. 123-127)
В городе Ухань Китайской Народной Республики (КНР) в конце 2019 г. произошла вспышка новой коронавирусной инфекции (НКИ), которая получила официальное название COVID-19 (Coronavirus disease 2019). НКИ отличается разнообразием симптомов и клинических форм. Наиболее часто встречающимся проявлением является двусторонняя пневмония (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией), у некоторых пациентов возникает острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Также регистрируется поражение других органов и систем, возможно развитие тромбоэмболических осложнений, сепсиса и септического шока [1].
Полиорганное повреждение SARS-CоV-2 осуществляется через непосредственно вирусную цитотоксичность, повреждение эндотелиальных клеток, нарушение регуляции иммунного ответа и коагуляции, дисфункцию ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы [2]. Обсуждаются общие патогенетические механизмы тромбовоспаления при COVID-19 и иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ), в том числе при системной красной волчанке (СКВ), связанные с нарушением образования провоспалительных цитокинов, активацией системы комплемента, гиперпродукцией антифосфолипидных антител [3]. Имеются данные, свидетельствующие о гиперэкспрессии у пациентов с СКВ ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) на CD4+ Т-клетках. Это привело к предположению, что пациенты с СКВ могут иметь более высокую восприимчивость к SARS-CoV-2, так как вирус проникает в клетку-мишень при взаимодействии S-гликопротеина SARS-CoV-2 с АПФ2 на мембране клетки [4]. К более тяжелому течению вирусных инфекций могут предрасполагать следующие иммунологические особенности СКВ: лейкопения, лимфопения, нарушение активации макрофагов и нейтрофилов, фагоцитоза, цитотоксической активности Т-клеток, измененная активация В- и Т-клеток, уменьшение количества и функции естественных клеток-киллеров, гипокомплементемия, аномалии клеточных рецепторов комплемента [5].
Пациенты с ИВРЗ составляют группу риска в отношении заболевания COVID-19 и неблагоприятного течения болезни. Среди факторов, повышающих риск тяжелого течения данной инфекции у пациентов с ИВРЗ, выделяют пожилой возраст, высокую активность патологического процесса, коморбид-ность, прием в высоких дозах или одновременный прием нескольких противоревматических препаратов, особенно в комбинации с глюкокортикоидами [6]. Всего, по данным Реестра Глобального ревматологического альянса и регистра Европейской антиревматической лиги на 1 марта 2021 г., зафиксировано 12 455 случаев развития COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями, среди которых пациенты с СКВ составили 12% [7,8].
Согласно Реестру Глобального ревматологического альянса, 31,1% пациентов с ИВРЗ госпитализируются по поводу коронавирусной инфекции [8]. Более высокий риск госпитализации пациентов с ИВРЗ ассоциируется с коморбидной патологией, приемом преднизолона в дозе более 10 мг в день. При этом не отмечено связи с госпитализацией при использовании базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), ингибиторов ]ак-киназ, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противомалярийных препаратов, а использование ингибиторов ФНО-а наоборот было связано с уменьшением риска госпитализации [9]. Наиболее высокий процент госпитализации выявлен у больных васкулитами (61,5%) и СКВ (56%) [9].
Несмотря на постоянное обновление информации о СОУю-19 и появление новых исследований, остаются неясными специфические факторы риска развития тяжелой формы НКИ. Тем более недостаточно информации об особенностях течения и последствий СОУЮ-19 у пациентов с СКВ. В наблюдении А. Ма^ап, М., X Яо1птег и соавт. [10] было проанализировано течение СОУЮ-19 у 17 пациентов с СКВ без клинических признаков активности, за исключением теносиновита у одного пациента. Все пациенты длительное время (в среднем 7,5 лет) принимали гидроксихлорохин. Основными сопутствующими заболеваниями были ожирение (59%), хроническая болезнь почек (47%), артериальная гипертония (35%). Симптомы СОУЮ-19 у пациентов с СКВ не отличались от общей популяции. Всего было госпитализировано 14 (82%), в том числе 7 (41%) — в отделение реанимации и интенсивной терапии. У 13 пациентов (76%) была диагностирована интерстициальная пневмония, осложненная дыхательной недостаточностью у 11 (65%) и острым респираторным дистресс-синдромом — у 5 (29%) пациентов, в трех случаях развилось острое почечное повреждение. По мнению авторов, гидроксихлорохин не предотвращает СОУЮ-19, по крайней мере его тяжелые формы у больных СКВ. Авторы считают, что данная работа не позволяет сделать вывод о частоте и тяжести СОУЮ-19 при СКВ, но предполагают, что высокая распространенность сопутствующих заболеваний у больных СКВ способствует развитию тяжелых форм СОУЮ-19.
В другом исследовании, описывающем серию случаев СОУЮ-19 у больных СКВ в Соединенных Штатах Америки [11], из 18 пациентов 7 (38,8%) были госпитализированы. В отличие от пациентов, получавших лечение в амбулаторных условиях, госпитализированные пациенты имели более длительный анамнез и более высокую активность СКВ, среди них чаще встречался волчаночный нефрит, антифосфолипидный синдром. У 6 из 7 госпитализированных пациентов были повышены концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сред-
нем до 200 мг/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) (68 мм/ч), уровень ферритина (572 нг/мл). Среднее абсолютное количество лимфоцитов оказалось ниже во время COVID-19 в сравнении с исходным значением (0,79 х 103/ мкл против 1,58 х 103/мкл). У 3 пациентов, у которых был известен уровень антител к двуцепочечной ДНК до и во время COVID-19, уровень антител не изменился, однако выросла концентрация комплемента. Пациенты с тяжелой гипоксемией имели более высокий уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, чем пациенты, которым не требовался дополнительный кислород (258 против 39 пг/мл). Прием имму-нодепрессантов при госпитализации (метотрексат, азатиоприн, микофенолатамофетил, такролимус и ритуксимаб) не различался у пациентов с легким и тяжелым течением заболевания.
Приводим собственное клиническое наблюдение пациентки 41 года, страдающей СКВ, в дебюте которой были анемия тяжелой степени с 15 лет и аутоиммунный гепатит с 28 лет. Манифестация СКВ произошла в 34 года с активной клинической картины поражения кожи и слизистых (эритема на лице, в зоне декольте, геморрагическая сыпь на нижних конечностях, афты в ротовой полости), артрита коленных суставов, перикардита, поражения почек (эритроцитурия, умеренная протеинурия, отеки на лице, нижних конечностях), общей слабости, высокого уровня антител к ДНК (более 200 Ед/мл). Была начата программная пульс-терапия метилпреднизо-лоном с дальнейшим переходом на поддерживающую дозу, был назначен гидроксихлорохин 400 мг в сутки. С декабря 2018 г. в связи с сохранением умеренной степени активности (SELENA-SLEDAI 6 баллов) к лечению были добавлены ГИБП (белимумаб 200 мг подкожно 1 раз в неделю с декабря 2018 г. по ноябрь 2019 г., 2 инфузии ритуксимаба по 1000 мг в январе 2019 г.). На фоне проводимой терапии через несколько месяцев была достигнута низкая активность СКВ (SELENA-SLEDAI 2 балла), которая поддерживалась базисной терапией метилпредни-золоном 1 мг в сутки и гидроксихлорохином 400 мг в сутки. В лабораторных показателях сохранялись анемия легкой степени (гемоглобин 114 г/л), повышенный уровень антител к ДНК до 73 Ед/мл (норма менее 30 Ед/мл).
31 июля 2020 г. пациентка отметила резкий подъем температуры тела до 39 0С, появление сухого кашля и аносмии. На 6 день болезни сохранялась фебрильная температура, появились миалгии, артралгии. Обратилась к участковому терапевту, была заподозрена НКИ (в семье болел муж). Были назначены азитромицин, умифеновир, увеличена доза метилпреднизолона до 4 мг. На 8 день болезни была проведена компьютерная томография (КТ) легких, на которой были выявлены признаки вирусной пневмонии с поражением легких 30%. В связи с риском присоединения бактериальной инфекции у лиц, длительно принимающих иммуно-супрессивную терапию, к лечению был добавлен левофлоксацин. С учетом сохранения фебриль-ной температуры, появления одышки пациентка на 10 день болезни была госпитализирована во Временный инфекционный госпиталь центральной районной больницы (ВИГ ЦРБ). К этому времени уровень сатурации гемоглобина кислородом ^р02) находился в пределах нормы ^р02 97%). Лечение было интенсифицировано. Пациентка начала получать противовоспалительную терапию (дексаме-тазон 24 мг 2 раза в день внутривенно капельно), антикоагулянтную терапию (эноксапарин 0,6 мл 2 раза в день подкожно), комбинированную анти-биотикотерапию (цефтриаксон, левофлоксацин). Однако к 14 дню болезни сохранялась фебрильная лихорадка, появилась десатурация ^р02 86% на воздухе), отрицательная динамика по КТ легких (рис. 1) — увеличение объема поражения до 50%. После проведения виртуального консилиума с участием ведущих специалистов Министерства здравоохранения Республики Татарстан пациентка была маршрутизирована в Центр ВИГ ГАУЗ РКБ МЗ РТ. В лабораторных данных на момент поступления в ВИГ РКБ обращали на себя внимание абсолютная лимфопения (0,45*109/л) при нормальном количестве лейкоцитов (5,3*109/л), высокий уровень СРБ (98,1 г/л), отсутствие тромбоцитопении, анемии, нормальный уровень ферритина (129,2 нг/мл), отрицательный D-димер, повышение уровня фибриногена (5,1 г/л), отсутствие изменений в биохимическом анализе крови и анализе мочи. На третьем этапе оказания медицинской помощи пациентке с СКВ и COVID-19 была усилена противо-
Рисунок 1. КТ легких (13.08.20 — 14 день болезни): признаки двусторонней вирусной пневмонии КТ2 (50%)
Figure 1. Computed tomography of the lungs (13.08.2020 — 14th day of the disease): signs of the bilateral viral pneumonia KT2 (50%)
126^^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 19, № 4. 2021
воспалительная терапия (переход на преднизолон 240-120-90 мг внутривенно капельно), увеличена доза антикоагулянтов, проводился контроль параметров активности СКВ. Учитывая применение белимумаба в анамнезе, пересмотрена антибактериальная терапия (цефепим + сульбактам). На 14 день болезни у пациентки методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) была выделена РНК SARS-CoV-2. На основании положительного результата ПЦР была проведена трансфузия антиковид-ной плазмы.
На фоне лечения наблюдались стабилизация состояния пациентки, повышение SpO2 до 98% и нормализация температуры тела. В динамике по лабораторным данным определялась анемия легкой степени (гемоглобин 115-105 г/л), отмечалось снижение лейкоцитоза с 14,18*109/л до 9,72*109/л, СОЭ с 53 до 16 мм/ч, СРБ до 3,8 мг/л к концу 4 недели болезни. На Кт легких (рис. 2, 3) сохранялись
признаки формирования консолидации и пневмо-фиброза, но уже несколько меньшей интенсивности с разрешением изменений в нижних отделах.
Пациентка была выписана с улучшением самочувствия, нормализацией температуры и сатурации, снижением выраженности одышки, которая возникала при ходьбе на 100 м. По-прежнему беспокоили аносмия, агевзия, слабость мышц, нарушение сна. Было рекомендовано продолжить прием метилпреднизолона 12 мг в сутки в течение 7 дней, с постепенным снижением по / таблетки в 5 дней до поддерживающей дозы, гидроксихлорохина 400 мг в сутки. Через 3 месяца от начала заболевания пациентка отмечала сохранение инспираторной одышки при физической нагрузке, отсутствие обоняния, слабую выраженность вкуса, снижение памяти, рассеянность, лабильное настроение. В течение месяца после выписки дозу метилпреднизолона удалось снизить до 4 мг в сутки. Параметры обще-
Рисунок 2. КТ легких (21.08.20 — 22 день болезни): в сравнении с 13.08.2020 отмечается частичное разрешение ранее определяемых изменений в нижних долях, появление новых зон уплотнения интерстиция и консолидации легочной ткани в верхних долях легких, с уменьшением объема верхней доли левого легкого
Figure 2. Computed tomography of the lungs (21.08.2020 — 22nd day of the disease): compared to 13.08.2020, one may note a partial dissolution of the previously detected changes in lower lobes, occurence of new zones of interstitium carnification and consolidation of the lung tissue in the upper lobes of the lungs, with the reduced volume of the upper lobe of the left lung
Рисунок 3. КТ легких (26.08.20 — 27 день болезни): признаки двусторонней вирусной пневмонии в стадии формирования консолидации и пневмофиброзных изменений. Несколько меньше по интенсивности
Figure 3. Computed tomography of the lungs (26.08.2020 — 27th day of the disease): signs of the bilateral viral pneumonia in the stage of consolidation and pneumofibrose. Somewhat less in intensity
го анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи находились в пределах нормы. Уровень антител к ДНК снизился по сравнению с результатом до COVID-19, но остался повышенным и составил 51 Ед/мл (норма менее 30 Ед/мл). Таким образом, активность СКВ после перенесенной коронавирусной инфекции оставалась низкой (SELENA-SLEDAI 2 балла).
В данном клиническом случае было представлено развитие новой коронавирусной инфекции с двусторонней пневмонией средней степени тяжести у пациентки с низкой активностью СКВ. Особенностями течения COVID-19 в нашем наблюдении стали быстрое прогрессирование поражения легких, несмотря на адекватную терапию коронавирусной инфекции, медленная положительная динамика клинических и рентгенологических проявлений поражения легких, длительное сохранение аносмии, агевзии, астенического синдрома. Положительная динамика состояния пациентки стала прослеживаться после применения антиковидной плазмы, что может быть связано с дисфункцией В-лимфоцитов, вызванной анти-В-клеточной терапией, приведшей к снижению образования вирус нейтрализующих антител, замедлению элиминации вируса и длительным клиническим проявлениям COVID-19 [12]. Стоит отметить, что на данный момент коронави-русная инфекция не привела к обострению СКВ у пациентки. Прогноз в отношении обратимости поражения легких остается неясен. Требуется дальнейший мониторинг состояния пациентки, динамики рентгенологической картины легких и функции внешнего дыхания.
Исхакова Э.Ф.
https://orcid.org/0000-0002-9792-7712 Мухамадиева В.Н. https://orcid.org/0000-0002-2731-104X Дьякова Е.В.
https://orcid.org/0000-0003-1366-006X Шамсутдинова Н.Г. https://orcid.org/0000-0001-7320-0861 АбдракиповР.З.
https://orcid.org/0000-0003-1140-3238 Сухорукова Е.В.
https://orcid.org/0000-0001-6274-4636
Лапшина С.А.
https://orcid.org/0000-0001-5474-8565 Абдулганиева Д.И.
https://orcid.org/0000-0001-7069-2725
ЛИТЕРАТУРА
1. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10 (08.02.2021). - С. 6.
2. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19 // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26. -P. 1017-1032.
3. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Решетняк Т.М. и др. Корона-вирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовос-паления и аутоиммунитета // Научно-практическая ревматология. — 2020. - Т. 58, № 4. - P. 353-367.
4. Sawalha A.H., Zhao M., Coit P., Lu Q. Epigenetic dysregulation of ACE2 and interferon-regulated genes might suggest increased COVID-19 susceptibility and severity in lupus patients // Clin. Immunol. - 2020. - Vol. 215. - 108410.
5. Mason A., Rose E., Edwards C.J. Clinical management ofLupus patients during the COVID-19 pandemic // Lupus. - 2020. -Vol. 29 (13). - P. 1661-1672.
6. Насонов Е.Л., Лила А.М., Мазуров В.И. и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания. Проект рекомендаций Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». - URL: https://rheumatolog.su/news/koronavirusnaya-bolezn-2019-COVID-19-i-immunovospalitelnye-autoimmunnye-revmaticheskie-zabolevaniya/ (дата обращения 13.03.2021).
7. EULAR COVID-19 database. - URL: https://www.eular.org/ eular_covid19_database.cfm (дата обращения 09.03.2021).
8. The COVID-19 Global Rheumatology Alliance Global Registry. URL: https://rheum-covid.org/updates/combined-data.html (дата обращения 09.03.2021).
9. Gianfrancesco M., Hyrich K.L., Al-Adelyet al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - Vol. 79. -P. 859-866.
10. Mathian A., Mahevas M., Rohmer J. et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under long-term treatment with hydroxychloroquine // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - Vol. 79. -P. 837-839.
11. Gartshteyn Y., Askanase A.D., Schmidt N.M. et al. COVID-19 and systemic lupus erythematosus: a case series // Lancet Rheumatol. -2020. - Vol. 2 (8). - P. 452-454
Betrains A., Godinas L., Woei-A-Jin et al. Convalescent plasma treatment of persistent severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection in patients with lymphoma with impaired humoral immunity and lack of neutralising antibodies // Br. J. Haematol. - 2021. - Vol. 192 (6). - P. 1100-1105.
