CC BY
477
лых размеров. При стенозирующих поражениях МРХПГ дает возможность выяснить протяженность стриктуры и состояние вышележащих желчных путей, что дает основания для выбора наиболее эффективного метода лечения. Изучение особенностей и вариантов строения желчевыводящих путей с применением МРХПГ является важнейшим этапом обследования при подготовке к хирургической операции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артемов, А. В. Роль магнитно-резонансной холангиопан-креатографии, выполняемой на МР-томографе с индукцией магнитного поля 0,5 Тл, в современном алгоритме инструментальной диагностики заболеваний органов гепатопанкреато-дуоденальной зоны / А. В. Артемов // Мед. визуализация. -2008. - № 2. - С. 18-24.
2. Артемьева, Н. Н. Осложнения после эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке / Н. Н. Артемьева, М. В. Пузань // Вестник хирургии. - 1996. - № 6. - С. 72-75.
3. Васильев, А. Ю. Магнитно-резонансная холангиография в диагностике заболеваний желчевыводящих путей / А. Ю. Васильев, В. А. Ратников. - М.: Медицина, 2006. - 200 с.
4. Гордеев, С. А. Особенности хирургической анатомии треугольника Кало при лапароскопической холецистэктомии / С. А. Гордеев [и др.] // Эндоскоп. хирургия. - 2008. - № 5. - С. 3-15.
5. Майстренко, Н. А. Холедохолитиаз: рук-во для врачей / Н. А. Майстренко, В. В. Стукалов. - СПб.: Элби-СПб., 2000. - 288 с.
6. Ратников, В. А. Магнитно-резонансная томография при желчнокаменной болезни и ее осложнениях: методика проведения и диагностические возможности / В. А. Ратников // Мед. визуализация. - 2002. - № 2. - С. 52-59.
7. Флетчер, Р. Основы доказательной медицины / Р. Флет-чер, С. Флетчер, Э. Вагнер; пер. с англ. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 348 с.
8. Miletic, D. Role of magnetic resonance cholangiography in the diagnosis of bile duct lithiasis / D. Miletic [et al] // World J. Surg. -2006. - Vol. 30. - P. 1705-1712.
;п()ГМУ
9. Motohara, T. MR cholangiography / T. Motohara [et al] // Radiol. Clin. North Am. - 2003. - Vol. 41. - P. 23-30.
10. Ragozzino, A. Value of MR cholangiography in patients with iatrogenic bile duct injury after cholecystectomy / A. Ragozzino [et al] // Am. J. Roent. - 2004. - Vol. 83. - № 6. - P. 1567-1572.
11. Turner, M. A. The cystic duct: normal anatomy and diseases processes / M. A. Turner, A. S. Fulcher // Radio. Graphic. - 2001. -Vol. 21. - № 1. - P. 3-22.
РЕЗЮМЕ
Б. Д. Бобоев
Возможности магнитно-резонансной холангиопанкреатико-графии в диагностике заболеваний желчевыводящих путей
Проанализированы результаты диагностики магнитно-резонансной холангиопанкреатикографии (МРХПГ) у 152 пациентов с подозрениями на холедохолитиаз. Доказана эффективность диагностики камней и стриктур желчных протоков у больных с холедохолитиазом при МРХПГ, особенно при нерасширенных желчных протоках и наличии малых размеров конкрементов. При этом чувствительность метода в диагностике холедохолитиаза составила 92,8 %, специфичность - 85,7 %, точность - 92,1 %.
Ключевые слова: общий желчный проток, холедохолитиаз, магнитно-резонансная холангиопанкреатикография.
SUMMARY
B. J. Boboev
Magnetic resonance cholangiopancreatography role in diagnosis of biliary diseases
The paper presents the results of diagnostic magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) in 152 patients with suspected choledocholithiasis. MRCP has been proved to be effective in revealing bile duct stones and strictures in the patients with choledo-cholithiasis, particularly in the cases of small size concrements and unwidened bile ducts, Sensitivity of the method was 92.8 %, its specificity - 85.7 %, and accuracy - 92.1 %.
Key words: common bile duct, choledocholithiasis, magnetic resonance cholangiopancreatography.
© Коллектив авторов, 2012 г. УДК 616-002.43:611.018.26
Е. И. Красильникова,
А. В. Симоненкова, Н. Л. Карабицкая,
Е. А. Шапкова, Е. И. Баранова
ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В НОРМЕ И ПРИ РАЗВИТИИ ОЖИРЕНИЯ
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова; Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
Избыточный вес и ожирение являются одной из актуальных проблем медицины. К настоящему времени
проведено большое количество эпидемиологических исследований, показавших, что в России, как и в других экономически развитых странах, каждый третий человек имеет избыток массы тела [18, 41, 46, 59, 61]. По прогнозам ВОЗ, число пациентов, страдающих избыточной массой тела, в ближайшие 20 лет может удвоиться [25, 30, 40, 54, 68]. Все это заставляет ученых искать новые пути борьбы с данной патологией. Однако для эффективного лечения ожирения, а также патологий, связанных с ним, необходимы дальнейшие исследования, посвященные углубленному изучению механизмов его развития. Необходимо отметить, что, несмотря на большое количество проведенных исследований, до сих пор нет единого мнения о причинах развития ожирения. Ряд исследователей полагают, что в основе лежат нарушения центральных механизмов регуляции пищевого поведения, включая, прежде всего, изменения функционирования коры головного мозга и гипоталамического центра аппетита. Однако
в последние годы появляется все большее количество данных, свидетельствующих, что пусковым механизмом развития ожирения могут быть нарушения функционирования самих адипоцитов и развитие адипозо-патии [1, 5, 6, 8, 9]. В связи с этим актуальными являются вопросы, касающиеся изучения особенностей жизнедеятельности жировой ткани у лиц с нормальной массой тела и у больных ожирением.
ПРОИСХОЖДЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Жировая ткань развивается из мезодермы, в которой в период эмбрионального развития образуются стволовые клетки, так называемые «ранние предшественники», способные в определенных условиях дифференцироваться в белые и бурые преадипоциты [32]. Чистые клональные преадипоциты с морфологической точки зрения невозможно отличить от фибробластов, несмотря на то, что они уже на данном этапе детерминированы к развитию в адипоциты. Под воздействием продифференцирующих факторов (цАМФ, инсулин, глюкокортикоиды) преадипоциты начинают дифференцироваться в зрелые клетки белой и бурой жировой ткани. Этот процесс занимает 4-6 дней [47]. Таким образом, процессы развития бурой и белой жировой ткани принципиально схожи и отличаются лишь экспрессией различных маркеров [32]. Важно отметить, что стволовые клетки, находящиеся вне жировой ткани, способны под влиянием внешних факторов дифференцироваться не только в преадипоциты и затем в адипо-циты, но также давать начало костным, хрящевым, мышечным клеткам, эндотелиоцитам и даже нейронам [32, 33]. Эта особенность, называемая полипотент-ностью, придает стволовым клеткам сходство с клетками красного костного мозга [32]. Было установлено, что среди гемопоэтических клеток именно миелоидные клетки костного мозга служат источником адипоцитов, которые в дальнейшем, в процессе транслокации в жировую ткань, утрачивают генетические маркеры миелоидных клеток [27]. Другими исследователями показано, что большая часть клеток жировой ткани образуется из общего «фонда» клеток-прародителей, который формируется либо в процессе эмбриогенеза, либо в самый ранний послеродовой период жизни. Данные клетки-прародители в большом количестве обнаруживаются в стенках кровеносных сосудов, снабжающих жировую ткань, в то время как в стенках сосудов, питающих другие органы и ткани, таких клеток нет. Кроме того, в этом же исследовании было показано, что сосудистая сеть жировой ткани способна генерировать сигналы, вызывающие начало дифференцировки адипоцитов [32]. В последние годы установлено, что на процессы адипогенеза влияют различные клеточные и гормональные факторы. В частности, инсулин увеличивает процент клеток, которые превращаются в адипоциты; под его воздействием происходит нарастание количества липидов, накаплива-
емых в каждой жировой клетке. Инсулин оказывает мощное антиапоптотическое действие на формирующуюся жировую ткань, а также влияет на дифферен-цировку преадипоцитов. Однако в связи с тем, что пре-адипоциты экспрессируют крайне мало рецепторов к инсулину, влияние последнего осуществляется путем перекрестной активации рецепторов инсулинопо-добного фактора роста-1. К индукторам адипогенеза, наряду с инсулином, можно отнести глюкокортикои-ды, вызывающие преимущественно висцеральное ожирение, сочетающееся с недостатком подкожного жира. Кроме того, установлено, что гормон роста также индуцирует адипогенез [47]. К ингибиторам адипогенеза относятся различные цитокины, такие как туморнек-ротизирующий фактор-а (ТЫР-а), интерлейкин-1(1Ь-1), провоспалительные факторы, супрессирующие диффе-ренцировку жировых клеток. Интересно, что многие факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, эндотелиальный фактор роста (РБОР, БОБ, БОБ), по данным ряда исследований, служат мощными ингибиторами адипо-генеза [47].
Необходимо отметить, что при развитии ожирения жировые клетки способны не только увеличиваться в размерах, но и пролиферировать и дифференцироваться из клеток-предшественников, т. е. претерпевать существенные изменения, не свойственные лицам с нормальной массой тела, при этом изменяются не только количество и размеры адипоцитов, но и спектр веществ, продуцируемых ими. Согласно проведенным морфологическим исследованиям, выделяют два типа жировой ткани: белая и бурая, которые отличаются не только по морфологическим характеристикам и локализации, но и имеют определенные метаболические и функциональные особенности [29, 32, 33].
Бурая жировая ткань. Бурая жировая ткань у взрослых людей имеется в очень небольшом количестве. Гораздо больше бурой жировой ткани присутствует в организме новорожденных, особенно недоношенных детей. Наиболее часто бурая жировая ткань у взрослых локализуется вдоль аорты, крупных сосудов шеи, в средостении, вокруг надпочечников и почек, а также под кожей в межлопаточной и аксиллярной областях [5]. В клетках бурой жировой ткани липиды локализованы в мелких жировых пузырьках и не сливаются в одну большую вакуолю, как это происходит в клетках белой жировой ткани. Бурый цвет жировой ткани придает большое количество содержащихся в клетках митохондрий, что обуславливает ее гораздо более выраженную окислительную способность по сравнению с белой жировой тканью (рис. 1). В клетках бурой жировой ткани происходит процесс окисления жира в цикле трикарбоновых кислот, однако, в отличие от других клеток и тканей, этот процесс не сопряжен с образованием АТФ и носит название разобщения окисления и фосфорилирования [9, 29]. Как правило, в клетках, содержащих митохондрии, при
окислении субстрата создается протоновый градиент на наружной стороне внутренней мембраны митохондрий, который затем снижается за счет пассивного возвращения протонов в матрикс через комплекс АТФ-синтазы, что сопровождается образованием АТФ. В отличие от других клеток, в бурой жировой ткани существует белок, который обозначается термином «термогенин» (иСР) и разобщает процессы окисления субстрата и фосфорилирования АДФ до АТФ. Таким образом, протоновый градиент снижается, синтез АТФ не происходит, а энергия, образующаяся при окислении субстрата, высвобождается в виде тепла [29]. Поскольку такое разобщение, приводящее к потере метаболической энергии, может являться способом регуляции количества жировой ткани в организме и, соответственно, регуляции массы тела, открытие белка термогенина послужило толчком для поиска других белков, которые могут выполнять аналогичные функции. В 1997 г. был открыт белок, сходный с термогени-ном жировой ткани, которому было присвоено название иСР2, а термогенин переименовали в иСР1. В настоящее время известно четыре варианта белка иСР: иСР1, или термогенин, представленный в бурой жировой ткани и ответственный за продукцию тепла; ИСР2 - широко распространенный по всему организму (выяснено, что уровень его повышается при голодании); иСР3 - обнаруженный преимущественно в скелетных мышцах (его уровень также возрастает во время голодания); иСР4 - продуцируемый в головном мозге (функция его на данный момент не выяснена)
Белая жировая ткань. Белая жировая ткань составляет от 10 до 20 % массы тела и находится в подавляющем большинстве участков тела, включая полости трубчатых костей, где локализуется костный мозг. Основное место расположения белой жировой ткани -под кожей, где она представлена подкожно-жировой клетчаткой, более или менее равномерно расположенной по всему организму. Скопления жировой ткани в брыжейке кишечника, сальнике, средостении, за брюшиной представляют висцеральную жировую клетчатку. Висцеральная жировая ткань расположена вокруг крупных сосудов, нервов, является прослойкой между мышечной тканью и органами и как бы «окутывает» некоторые органы. Подкожно жировой слой расположен неравномерно с преимущественным отложением на передней брюшной стенке, бедрах, в области ягодиц, у женщин - в молочных железах, в то же время в области головы жировая ткань почти отсутствует [5]. В клетках белой жировой ткани жир находится в одной большой вакуоли, которая чаще всего занимает всю клетку, что при-
Рис. 1. Клетки белой (а) и бурой (б) жировой ткани: 1 - жировой пузырек; 2 - ядро клетки; 3 - митохондрии; 4 - оболочка клетки
водит к смещению цитоплазмы и органелл к периферии, расположению их в виде узкого ободка, при этом ядро может тесно прилегать к наружной мембране ади-поцита (рис. 1).
Белая жировая ткань принимает активное участие в энергетическом метаболизме. Проведенные исследования показали, что за счет создания запасов энергии в виде нейтрального жира, который в случае необходимости мобилизуется из клетки, человек может довольно долго находиться без пищи [29, 33]. Установлено, что в клетках белой жировой ткани депонирование энергии в виде нейтрального жира происходит двумя путями: за счет поступления триглицеридов (ТГ) из плазмы крови и за счет синтеза их из других субстратов. ТГ в плазме находятся в составе липопро-теиновых частиц, большинство из которых имеют слишком большие размеры, чтобы напрямую проникать из капилляров в адипоциты. В связи с этим адипо-циты синтезируют фермент липопротеинлипазу (ЛПЛ),
Рис. 2. Механизмы образования нейтрального жира в адипоците: ЛПЛ -липопротеиновая липаза; ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ХМ - хиломикроны; ТГ - триглицериды; ЖК - жирные кислоты
который расщепляет ТГ, входящие в состав липопро-теиновых частиц, до свободных жирных кислот, которые уже могут легко проникать из капилляров в клетки (рис. 2) [29, 31]. В настоящее время установлено, что ЛПЛ синтезируется адипоцитами, после чего транспортируется в эндотелиоциты, поскольку именно там она осуществляет свою ферментативную функцию (соединившись с гепарансульфатом). Свободные жирные кислоты после диффузии в межклеточную жидкость захватываются адипоцитами при участии специфического переносчика FAT/CD 36. Данный процесс происходит по механизму пассивного транспорта, по градиенту концентрации, который поддерживается после принятия пищи ЛПЛ, регулируемой инсулином. Известно, что инсулин усиливает транскрипцию фермента, затем синтез его адипоцитами и транспорт в эндотелий. После того, как жирные кислоты попадают в адипоциты, происходит их этерифи-кация в ТГ [29]. Мобилизация жира, заключающаяся в высвобождении жирных кислот из ТГ, катализируется гормонзависимой липазой (фермент не активен при высокой концентрации инсулина в крови) [29, 31]. Она катализирует гидролиз эфирной связи между двумя жирными кислотами, а моноглицеридлипаза осуществляет гидролиз связи между двумя оставшимися жирными кислотами. Активность гормонзависимой липазы регулируется путем ее фосфорилирования, осуществляемого при повышении внутриклеточного содержания цАМФ, что, в свою очередь, происходит при повышении концентрации адреналина и норадре-налина. Инактивация фермента (его дефосфорилиро-вание) происходит чрезвычайно быстро при даже незначительном увеличении концентрации инсулина. В процессе мобилизации жира также участвует белок перилипин, который в дефосфорилированном, неактивном состоянии покрывает поверхность жировой капли внутри адипоцита. При переходе в фосфорили-рованное, активное состояние, он «освобождает» поверхность капли, тем самым позволяя начать функционирование гормончувствительной липазе [29].
Рассмотренные выше механизмы запасания и мобилизации жира имеют место в жировой ткани в норме, когда поступление и расходование энергии сбалансированы. Однако при длительном положительном балансе, когда отложение жира преобладает над его разрушением, включаются другие регуляторные механизмы. Инсулин вызывает повышение экспрессии белка, регулирующего связывание жиров (sterol regulatory element bilding protein - SREBP-1), а избыток жирных кислот, приводит к активации рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом-a (PPAR-a). Активация этих двух систем повышает экспрессию ферментов, участвующих в запасании жира. Кроме того, активация этих двух систем стимулирует диффе-ренцировку клеток-предшественников адипоцитов. SREBP-1, вследствие своего цитодифференцирующе-го действия, был даже назван фактором детермина-
ции и дифференцировки адипоцитов. Он повышает экспрессию РРЛЯ-а, которые также являются факторами дифференцировки адипоцитов [29]. Таким образом, при длительном положительном балансе энергии происходит гипертрофия адипоцитов, а при развитии морбидного ожирения может наблюдаться их гиперплазия [26, 29, 31].
ТИПЫ ОЖИРЕНИЯ
В настоящее время выделяют гипертрофический и гиперпластический типы ожирения. При первом наблюдается увеличение размеров адипоцитов, обусловленное повышенным накоплением в них ТГ в виде нейтрального жира. При втором типе, наряду с увеличением размеров самих адипоцитов, происходит увеличение их количества за счет дифференцировки из клеток-предшественников [28, 29, 33]. Многие годы считалось, что в большинстве случаев количество ади-поцитов у взрослого человека довольно постоянно, а накопление жира происходит путем увеличения размеров уже существующих жировых клеток [28]. Считалось, что адипоциты способны делиться только во время так называемых «критических периодов» (это возраст до двух лет и от десяти до шестнадцати лет). В последние годы установлено, что под воздействием определенных факторов этот процесс может протекать и в организме более взрослых людей [31]. Существуют различные мнения относительно причин, побуждающих жировую ткань переходить от гипертрофического к гиперпластическому типу роста. Некоторые ученые полагают, что отдельные жировые клетки увеличиваются в размерах до тех пор, пока масса всей жировой ткани в организме не достигнет значения 30 кг. После этого адипоциты продолжают увеличиваться в размерах очень незначительно, но зато их количество растет в линейной прогрессии [29]. Другие исследователи считают, что переход к гиперпластическому ожирению обусловлен ограниченными способностями роста каждого отдельного адипоцита (в норме адипоцит способен накапливать 0,3 мкл жира, максимум его возможностей - до 1 мкл) [27]. Таким образом, в случаях аккумуляции жира примерно в 10 раз больше, чем его содержится в нормальных адипо-цитах, клетки приобретают способность к делению.
Также в классификации ожирения выделяют анд-роидный и гиноидный типы [26, 28, 29, 33]. При гино-идном ожирении, которое называют глютеофемораль-ным, грушевидным, периферическим, накопление избыточного жира происходит в нижней части тела, в области бедер и ягодиц, а при андроидном (туловищном, висцеральном) - в верхней части тела, в абдоминальной области. Эти различия отчасти обусловлены влиянием половых гормонов, а также кортизола и инсулина [29]. Необходимо отметить, что гиноидное ожирение в основном является частично гиперпластическим, а андроидное - в большинстве случаев гипертрофическим [26]. В последние годы за счет появления
методов, позволяющих более точно визуализировать локализацию жира, стали выделять висцеральный (оментальный, мезентериальный) и периферический жир [5, 31]. Это приобретает особое значение в связи с тем, что концентрация ряда биологически активных веществ, гормонов, ферментов значительно выше в висцеральном жире, кровь из которого непосредственно поступает в портальную систему и имеет отношение к развитию состояния инсулинорезистентно-сти [3, 5, 10, 26, 31, 66]. В то же время периферические адипоциты преимущественно являются клетками-хранителями жира, и при липолизе жирные кислоты напрямую попадают в общую циркуляцию.
ЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
В настоящее время установлено, что жировая ткань не только участвует в метаболизме липидов, запасая или мобилизуя запасы жиров в зависимости от их поступления извне и потребностей организма, она также является важнейшим эндокринным «органом», в котором продуцируется более 30 различных биологически активных веществ (рис. 3) [26, 29, 31, 38, 39, 49]. Несколько десятилетий назад было выявлено, что жировая ткань продуцирует стероидные гормоны, в частности, эстрогены [29, 31]. В жировой ткани обнаружены следующие ферменты: ароматаза (конвертирующая андрогены в эстрогены), стероид-5-редуктаза (превращающая тестостерон в его активное производное дигидротестостерон). Кроме того, жировая ткань синтезирует ряд гидрокси-стероид-дегидрогеназ (ГСД): 11-ГСД, катализирующую превращение кортизона в более активный кортизол, 17-ГСД, участвующую в реакциях превращения фракций андрогенов и эстрогенов в их более мощные производные. Благодаря действию ароматазы жировая ткань является важнейшим
;пбгму
источником эстрогенов у мужчин всех возрастных групп, а также у девочек до наступления пубертата и у женщин в период менопаузы [26].
У лиц с ожирением в результате повышенной экспрессии ароматазы образуется избыток эстрогенов, что может способствовать развитию синдрома поликистоз-ных яичников. Это связано с тем, что в условиях повышенного превращения андрогенов в эстрогены в жировой ткани яичники компенсаторно начинают вырабатывать больше андрогенов. С этим же связаны и различные расстройства менструальной функции, более раннее начало менопаузы у тучных женщин, а также часто имеющийся у них гирсутизм [26]. Кроме того, при ожирении у женщин в менопаузе возрастает риск карцином молочной железы и эндометрия. Эти опухоли, как известно, гормонозависимы, и их развитие в этот период, вероятнее всего, связано с избытком эстрогенов [31]. По мнению ряда исследователей, существует и другая причина развития опухолевых процессов различной локализации (пищевод, печень, желчный пузырь, толстая кишка, поджелудочная железа, почка) у людей, страдающих ожирением, среди них основными являются имеющаяся у большинства пациентов инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [3, 16, 53]. Однако умеренное накопление жировой ткани в женском организме имеет и некоторые благоприятные последствия, например, такие женщины более защищены от развития постменопаузального осте-опороза за счет усиленной экспрессии уже упоминавшегося выше фермента ароматазы жировой тканью [29]. Наряду с участием в метаболизме стероидов, жировая ткань секретирует множество пептидных факторов. К ним относятся такие цитокины, как TNF-a, лептин, адипсин, адипонектин, резистин, интерлейкин-6, компоненты систем фибринолиза (ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1), комплемента, регуляции
артериального давления (ангиотензиноген, ангиотен-зин I и II, ренин) (рис. 3) [2, 5, 31, 37]. По мере появления все новых знаний об эндокринной функции жировой ткани меняются представления о физиологической роли секретируемых ею факторов. Например, TNF-a первоначально считался ведущим звеном в патогенезе кахексии, что обусловило его прежнее название -«кахектин». С течением времени была обнаружена роль этого цитокина в развитии ожирения и инсулино-резистентности [31].
Другим важным адипоцитокином является лептин, открытый в 1994 г. и представляющий собой одноце-почечный полипептид с молекулярной массой 16 кДа [26, 31, 39]. Концентрация его в крови возрастает прямо пропорционально увеличению массы жировой ткани в организме, а также с увеличением размеров адипоци-тов [26, 31]. Проведенные исследования показали, что концентрация лептина в крови людей, страдающих ожирением, в 2-7 раз выше, чем таковая у людей с нормальной массой тела [26]. Лептин, проникая через гемато-энцефалический барьер, взаимодействует с так называемыми «длиными рецепторами» в гипоталамусе [29, 36]. Данные рецепторы гомологичны рецепторам интерлейкина-6 и локализуются в паравен-трикулярных, латеральных, вентромедиальных и дор-сомедиальных ядрах гипоталамуса [3]. Кроме «дли-ных форм» рецепторов к лептину, имеются растворимые и короткие формы рецепторов, участвующие в транспорте данного полипептида кровью и в переносе его через гематоэнцефалический барьер [20, 51]. Взаимодействие лептина с «длиной формой» рецепторов в гипоталамусе приводит к снижению чувства голода и, таким образом, к ограничению потребления пищи [29, 43, 55]. Лептин также является стимулятором центров теплопродукции и активатором механизмов увеличения энергетических затрат, по достижению сытости. Его действие заключается в увеличении потребления кислорода организмом и интенсификации основного обмена, что способствует снижению массы тела [26]. Механизмы действия лептина заключаются в инициации синтеза и секреции нейропептидных молекул в определенных участках мозга. К этим молекулам относятся нейропептид I, а-меланоцитстимулирующий гормон, меланинконцентрирующий гормон, нейротен-зин, кокаин- и амфетаминрегулирующие транскрипторы [14, 35]. Лептин вызывает активацию симпатической нервной системы [4, 23]. Немаловажно то, что данный полипептид вызывает повышение экспрессии гена упоминавшегося выше иСР-1 в бурой жировой ткани, что связано с ее симпатической иннервацией [4, 42].
Кроме центральных эффектов лептина, описано также действие последнего на периферическом уровне, за счет ауто- и паракринной стимуляции липолиза в белой жировой ткани [57]. Установлено, что под действием лептина происходит разобщение окисления и фосфорилирования в белой жировой ткани, что со-
провождается усилением теплопродукции [4, 21]. Чрезвычайно важным свойством лептина является его про-апоптотическая активность. Он способствует повреждению адипоцитов, инициируя таким образом их гибель путем апоптоза [17]. В этом процессе, как и в процессе разобщения окисления и фосфорилирова-ния, исключительную роль играют митохондрии. Данные органеллы активируют проапоптотическую сигнализацию в адипоците за счет модуляции своей электронно-транспортной и энергетической функции, высвобождения каспазозависимых белков и образования активных форм кислорода [64]. Кроме того, леп-тин служит сигнальным фактором репродуктивной системы: низкий уровень лептина, обусловленный небольшим запасом жира, является сигналом для репродуктивной системы о том, что организм женщины не обладает достаточными энергетическими запасами для вынашивания беременности [29, 39]. Помимо жировой ткани, лептин продуцируется в небольшом количестве клетками желудка, плаценты; рецепторы к нему обнаружены во многих тканях и органах [29]. Например, благодаря наличию собственных специфических рецепторов лептин принимает участие в синтезе стероидных гормонов в яичниках и яичках, модулирует функцию предстательной железы. Этот пептид обладает и еще одним важным свойством: он способен повышать активность ароматазы как в нормальных, так и в опухолевых клетках молочной железы, что приобретает особое значение в связи с тем, что маммар-ный эпителий окружен большим количеством жировой ткани [31].
Другим важнейшим адипоцитокином, синтезируемым адипоцитами, является открытый в 1995 г. адипонектин, являющийся ведущим аутокринным регулятором секреторной функции адипоцитов. Ади-понектин уменьшает секрецию адипоцитами интерлей-кинов-6 и -8, хемотаксического белка МСР-1, различных провоспалительных факторов, тканевых ингибиторов протеиназ, играющих важную роль в ремоделировании внеклеточного матрикса жировой ткани и в адипогенезе. За счет воздействия на тканевые ингибиторы протеиназ адипонектин уменьшает гипертрофию адипоцитов, накопление в них жира и вызывает ремоделирование жировой ткани с образованием адипоцитов меньшего размера [5, 15, 31]. Известно также, что адипонектин препятствует адгезии моноцитов к эндотелию сосудов, чем обуславливает его антиатерогенное действие. Более того, его концентрация может служить показателем риска ате-росклеротического поражения сосудов [7, 58, 63]. Немаловажен тот факт, что адипонектин снижает концентрацию в плазме крови, уровень липопротеинов очень низкой плотности и аполипопротеина В [58]. При развитии ожирения наблюдается уменьшение синтеза адипоцитами адипонектина, коррелирующее с развитием состояния инсулинорезистентности. Таким образом, снижение концентрации адипонектина нужно рас-
сматривать не столько в качестве маркера увеличения объема жировой ткани, сколько одним из наиболее ранних звеньев патогенеза синдрома инсулинорезистентности [31]. Уникальность свойств этого пептида подтверждается и тем, что при его введении в условиях эксперимента выявляется не только его антиатеро-генное, но и противоопухолевое, противовоспалительное, антидиабетическое действия.
Немаловажная роль в регуляции углеводного метаболизма принадлежит другому пептидному фактору из семейства адипоцитокинов - интер-лейкину-6. Установлено, что концентрация его в центральной нервной системе обратно пропорциональна массе жировой ткани в организме, в то время как в самой жировой ткани количество ин-терлейкина-6 прямо пропорционально массе жировой ткани, а также развитию нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности [39, 49].
Большое значение имеет способность жировой ткани, наравне с почками, синтезировать пептиды ренин-ангиотензиновой системы. К факторам, секретируе-мым адипоцитами, относятся ренин, ангиотензин I и II, ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент и другие протеазы. Синтезируя вышеперечисленные факторы, жировая ткань участвует в поддержании водно-электролитного баланса, а также в регуляции сосудистого тонуса, что при ожирении может являться одними из звеньев развития артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома [2, 7, 13, 24, 31, 56, 62]. Наряду с вышеперечисленными факторами, жировая ткань также выделяет катепсины О и О, являющиеся компонентами неренин-ангиотен-зиновой системы, которые участвуют в реализации альтернативного пути образования ангиотензина II, без участия ренина [34].
Помимо вышеперечисленных регуляторных факторов, жировая ткань экспрессирует рецепторы некоторых цитокинов (TNF-a, интерлейкина-6), факторов роста (EGF, PDGF, FGF, TGF-Р), в ней обнаружены рецепторы ряда гормонов (тиреотропина, ангиотензина II, инсулина, глюкагона, лептина, гормона роста, а- и Р-адренорецепторы) [31, 63]. В продолжение рассмотрения эндокринных функций жировой ткани необходимо отметить, что часть факторов, секретируе-мых ею, производятся преимущественно адипоцитами, а часть - так называемыми «неадипоцитарными», «нежировыми» компонентами ткани. Например, леп-тин продуцируется в основном адипоцитами, адипо-нектин - жировыми и нежировыми клетками, локализованными в жировой ткани, практически в равной степени, а TNF-a и интерлейкин-6 в 5-10 раз активнее
Рис. 4. Роль ожирения в механизмах развития метаболического синдрома
секретируется неадпоцитарными компонентами. Из вышесказанного можно сделать вывод о том, что степень гетерогенности жировой ткани существенным образом влияет на ее эндокринную функцию [31, 39]. Также необходимо подчеркнуть, что активность выработки тех или иных факторов висцеральным и подкожным жиром существенно различается. Так, в висцеральном жире, в отличие от подкожного, преобладает продукция РЛЫ, ангиотензиногена, интерлейкина-6, интерлейкина-8, выше соотношение «андрогены/ эстрогены», выше активность 17-СДГ [19, 31]. В подкожном жире преобладает продукция адипонектина и лептина и выше активность ароматазы [31, 44]. Отсюда становится понятным преимущественное участие именно висцерального жира в развитии состояния инсулинорезистентности, артериальной гипертензии и других неблагоприятных клинических состояний, имеющих место при ожирении, в рамках метаболического синдрома.
Существенным представляется тот факт, что при ожирении, особенно висцеральном, развивается выраженная инфильтрация жировой ткани макрофагами, формируется состояние хронического асептического воспаления, что приводит к значительному изменению продукции цитокинов жировой тканью (рис. 3) [7, 48, 50, 60]. Макрофаги жировой ткани становятся постоянным источником Т№-а, МСР-1, интерлейкина-6, 8, а также обладают высоким уровнем экспрессии рецепторов адипонектина и лептина [48, 65]. Показано, что при ожирении TNF-a, продуцируемый макрофагами, вызывает повышенное высвобождение свободных жирных кислот из адипоцитов, что, в свою очередь, инициирует и поддерживает воспалительный процесс (усиливается экспрессия МСР-1, TNF-a, интерлейкина-6, снижается концентрация адипонектина) [11, 12, 22, 52, 67]. Таким образом, вышеперечисленные факторы обуславливают воспалительный ответ в адипо-
цитах и индуцируют развитие инсулинорезистентнос-ти [45]. Следовательно, жировая ткань играет чрезвычайно важную роль в энергетическом обмене организма, а также в регуляции практически всех обменных процессов, происходящих в организме, за счет ауто-, пара- и эндокринных факторов, синтезируемых и сек-ретируемых жировой тканью. Особое значение функционирование жировой ткани приобретает при ожирении, когда секреция всех этих факторов патологически изменена. Именно жировая ткань, еще недавно считавшаяся пассивным «накопителем жира», сейчас признана большинством исследователей важнейшим, а возможно, и первичным звеном патогенеза инсулино-резистентности, дислипидемии, артериальной гипер-тензии в рамках метаболического синдрома (рис. 4).
ЛИТЕРАТУРА
1. Бутрова, С. А. Лечение ожирения / С. А. Бутрова. - М.: Медицина, 2000. - 250 с.
2. Генные сети липидного метаболизма / Н. А. Колчанов [и др.] // Бюлл. СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 29-42.
3. Дильман, В. М. Четыре модели медицины / В. М. Дильман. -Л.: Медицина, 1987. - 288 с.
4. Залесский, В. Н. Апоптоз адипоцитов и механизмы леп-тин-зависимой регуляции ожирения и избыточной массы тела (состояние, проблемы и перспективы) / В. Н. Залесский, Н. В. Великая // Проблемы питания. - 2004. - Т. 73. - № 2. - С. 58-62.
5. Ожирение: рук-во для врачей / под ред. Н. А. Белякова,
B. И. Мазурова. - СПб.: МАПО, 2003. - 520 с.
6. Остроухова, Е. Н. Ожирение / Е. Н. Остроухова, Е. И. Кра-сильникова // Врач. - 2009. - № 11. - С. 33-36.
7. Роль тиазолидиндионов в коррекции функциональных и морфологических изменений адипоцитов при инсулинорезис-тентности, связанной с ожирением / О. Я. Бабак [и др.] // Укра-ин. терапевт. журн. - 2009. - № 1. - С. 33-39.
8. Физиология эндокринной системы / под ред. Дж. Гриффи-на и С. Охеды; пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 496 с.
9. Щербак, И. Г. Биологическая химия: учебник / И. Г. Щербак. - СПб.: СПбГМУ, 2005. - 486 с.
10. Эндокринология / И. И. Дедов [и др.]. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.
11. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor / T. Suganami [et al] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 2062-2068.
12. Adiponectin induces TNF-б and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli /
C. Tsatsanis [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. -Vol. 335. - P. 1254-1263.
13. Angiotensin II via AT 1 receptor accelerates arterial thrombosis in renovascular hypertensive rats / M. Kaminska [et al] // J. Physiol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 56. - № 4. - P. 571-585.
14. Association of leptin receptor (OB-Rb), NPY and GLP-1 gene expression in the ovine and murine brainstem / J. G. Mercer [et al] // Regul. Pept. - 1998. - Vol. 75. - P. 271-278.
15. Autocrine action of adiponectin on human fat cells prevents the release of insulin resistance-inducing factors / G. Dietze [et al] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 2003-2011.
16. Berstein, L. M. Macrosomy, obesity, and cancer / L. M. Berstein. - N.-Y.: Academic Press, 1997. - 345 p.
17. Brain administration of leptin causes deletion of adipocytes by apoptosis / H. Qian [et al] // Endocrinol. - 1998. - № 139. -P. 791- 794.
18. Bray, G. A. Obesity - the time-bomb is ticking / G. A. Bray // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 160-161.
19. Differences in plasminogen activator inhibitor 1 in subcutaneous versus omental adipose tissue in non-obese and obese subjects / G. He [et al] // Horm. Metab. Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 178-182.
20. Distribution of leptin receptor mRNA isoforms in brain / J. K. Elmquist [et al] // J. Comp. Neurol. - 1998. - Vol. 395. -P. 535-547.
21. Effect of fatty acids on energy coupling processes in mitochondria / L. Wojtczak [et al] // Biochem. Biophys. Acta. - 1993. -Vol. 1183. - P. 41-57.
22. Globular adiponectin decreases leptin-induced tumor necrosis factor-expression by murine macrophages: involvement of cAMP-PKA and MAPK pathways / T. Zhao [et al] // Cell. Immunol. -2006. - Vol. 238. - P. 19-30.
23. Glucocorticoid suppression of sympathetic nervous system and abrenal medulla / M. R. Brown [et al] // Life Sci. - 1986. -Vol. 39. - P. 1003-1112.
24. Hormonal signaling and transcriptional control of adipocyte differentiation / R. F. Morrison [et al] // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. -№ 12. - P. 3116-3121.
25. http://i-dietolog.ru // Эпидемиология ожирения.
26. http://www.gold-line.su // Классические и современные представления об ожирении.
27. http://www.infox.ru // Жировая ткань образуется из кроветворных клеток.
28. http://www.konturtela.ru/ articles.
29. http://www.mariamm.ru.
30. http://www.medbiol.ru.
31. http://www.neuch.ru // Берштейн Л. М. Эндокринная функция жировой ткани.
32. http://www.orthomed.ru.
33. http://www.who.int/nut/obs.htm WHO/ Controlling the global obesity epidemic. World Health Organization, 2002.
34. Human adipose tissue cells keep tight control on the angio-tensin II levels in their vicinity / P. Schling [et al] // J. Biol. Chem. -2002. - Vol. 277. - № 50. - P. 48066-48075.
35. Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin / P. Kristensen [et al] // Nature. - 1998. - Vol. 393. -P. 72-76.
36. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R / L. A. Tartaglin [et al] // Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 1263-1271.
37. Inflammation and atherosclerosis / G. Hansson [et al] // Ann. Rev. Pathol. Dis. - 2006. - Vol. 1. - P. 297-329.
38. Jequier, E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance / E. Jequier // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 967. -P. 379-388.
39. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. -Vol. 89. - P. 2548-2556.
40. Kuczmarski, R. J. Prevalence of overweight and weight gain in the United States / R. J. Kuczmarski // Am. J. Clin. Nutr. - 1992. -Vol. 55. - Suppl. - P. 495S-502S.
41. Lean, M. E. Clinical handbook of weight management / M. E. Lean // Martin Dunitz. - 1998. - 113 p.
42. Leptin induction of UCP-1 gene expression is dependent on sympathetic innervation / P. J. Scarpace [et al] // Am. J. Physiol. -1998. - Vol. 275. - P. 259-264.
43. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob-RNA in obese and weight-reduced subject / M. Maffei [et al] // Nat. Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 1155-1161.
44. Lower expression of adiponectin mRNA in visceral adipose tissue in lean and obese subjects / A. S. Lihn [et al] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2004. - Vol. 219. - P. 9-15.
45. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance / P. A. Permana [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 341. - P. 507-514.
46. Mamalakis, G. Prevalence of obesity in Greece / G. Ma-malakis, A. Kafatos // Int. J. Obesity. - 1996. - Vol. 20. - № 5. -P. 488-492.
47. Molecular regulation of adipogenesis / E. D. Rosen [et al] // Ann. Rev. Dev. Biol. - 2000. - Vol. 16. - P. 145-171.
48. Monocyte chemoattractant protein-1 release is higher in visceral than subcutaneous human adipose tissue (AT): implication of macrophages resident in the AT / J. M. Bruun [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2282-2289.
49. Nonalcoholic fatty liver disease a feature of the metabolic syndrome / Y. Matsuzawa [et al] // Horm. Res. - 2003. - Vol. 60. -Suppl. 3. - P. 56-59.
50. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S. P. Weisberg [et al] // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 112. - P. 1796-1808.
51. OB-protein binds specifically to the choroid plexus of brain mice and rats / R. Devos [et al] // Proc. N. A. Sci. USA. - 1996. -Vol. 93. - P. 5668-5673.
52. Over expression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance / N. Kamei [et al] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 8. № 281. -P. 26602-26614.
53. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U. S. Adults / E. E. Calle [et al] // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1625-1638.
54. Overweight and Obesity in the United States: Prevalence and Trends, 1960-1994 / K. M. Flegal [et al] // Am. J. Epidemiol. -1998. - Vol. 132. - № 1. - P. 196-197.
55. Positional cloning of the mouse obese gene and it's human homologue / Y. Zhang [et al] // Nature. - 1994. - Vol. 372. -P. 425-432.
56. Recent advances in understanding endogenous fibrinolysis: implications for molecular-based treatment of vascular disorders / P. F. Bodary [et al] // Expert. Rev. Mol. Med. - 2002. - Vol. 26. -P. 1-10.
57. Regulation of body weight in humans / E. Jeguer [et al] // Physiol. Rew. - 1999. - Vol. 79. - № 2. - P. 451-475.
58. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex / M. Cnop [et al] // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46. -P. 459-469.
59. Roberts, L. Obesity. About the size of it / L. Roberts, A. Hay-cox // Health Serv. J. - 1999. Vol. 109. - № 5662. - P. 28-29.
60. Role of macrophage tissue infiltration in metabolic diseases / A. Bouloumie [et al] // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2005. - Vol. 8. - P. 347-354.
61. Seidell, J. C. Assessing obesity: classification and epidemiology / J. C. Seidell, K. M. Flegal // Br. Med. Bull. - 1997. -Vol. 53. - № 2. - P. 238-252.
62. Sibley, S. Hypertension, obesity, and the renin-angiotensin system: a tale of tight associations / S. Sibley // Minn. Med. - 2003. -Vol. 86. - № 1. - P. 46-48.
63. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation / G. Fruhbeck [et al] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 280. -№ 6. - P. 827-847.
64. The mitochondrial permeability transition in cell death / J. J. Lemasters [et al] // Biochem. Biophys. Acta. - 1998. -Vol. 1366. - P. 177-196.
65. Trayhurn, P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat / P. Trayhurn // Acta Physiol Scand. - 2005. -Vol. 184. - P. 285-293.
66. Wellen, K. E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K. E. Wellen, G. S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. -2003. - Vol. 112. - P. 1785-1788.
67. Wisse, B. E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity / B. E. Wisse // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 2792-2800.
68. Wolf, A. M. Social and economic effects of body weight in the United States / A. M. Wolf, G. A. Colditz // Am. J. Clin. Nutr. -1996. - Vol. 63. - № 3 (Suppl.). - P. 466S-469S.
РЕЗЮМЕ
Е И. Красильникова, А. В. Симоненкова, Н. Л. Ка-рабицкая, Е. А. Шапкова, Е. И. Баранова
Особенности строения и функционирования жировой ткани в норме и при развитии ожирения
В последние годы ведущее значение в развитии ожирения стало уделяться дисфункции жировой ткани, развитию адипозо-патии, которая в ряде случаев может выступать в качестве первопричины развития ожирения. Установлено, что жировая ткань является важнейшим эндокринным органом, способным синтезировать более 30 биологически активных веществ, в том числе ряд гормонов, ферментов и цитокинов, принимающих участие практически во всех метаболических процессах, протекающих в организме. За последние годы представления о жировой ткани как о пассивном «накопителе жира« существенно изменились, и в настоящее время полагается, что именно она является важнейшим, а возможно, первичным звеном патогенеза всего каскада метаболического сердечно-сосудистого синдрома.
Ключевые слова: жировая ткань, адипоцитокины, адипозо-патия, ожирение.
SUMMARY
E. I. Krasilnikooa, A. V. Simonenkova, N. L. Ka-rabitzkaya, E. A. Shapkova, E. I. Baranova
Features of the adipose tissue structure and functions in the norm and in obesity
In the recent years the main attention has been paid to the adipose tissue disfunction as the main cause of obesity development. Adipose tissue is well known to be the main endocrine organ that is able to synthesize more than 30 biologically active substances such as hormones, enzymes, and cytokins that are involved in all metabolic processes in the body. Understanding of adipose tissue as a passive «storage of fat« has changed significantly and now it is assumed to be the most important and perhaps the primary link of the pathogenesis in the metabolic cascade of cardiovascular symptoms.
Key words: adipose tissue, adipoсytokins, adipozopathy, obesity.
