CC BY
45
© Е. А. Михнина1, Е. К. Комаров1, Н. И. Давыдова2, в. Н. Эллиниди2, Н. М. Калинина2, О. А. Добротворцева1
1 ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург, Россия/
2 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России им. А. С. Никифорова, Санкт-Петербург
особенности системного иммунитета и иммуноморфология эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников (спя)
УДК: 618.11-006.2-031.14
■ Изучены морфофункциональные особенности эндометрия, состояние локального и системного иммунитета у женщин с синдромом поликистозных яичников. Установлены нарушения экспрессии рецепторов половых стероидов в железистых и стромальных клетках, фенотипического состава эндометриаль-ных КК-клеток. В крови выявлено пониженное содержание В-клеток и цито-токсических CD8+-лимфоцитов, а также повышение продукции цитокинов №-1 типа ФНО-а и ИНФ-у при отсутствии изменений в абсолютном и относительном количестве Т-хелперов.
■ Ключевые слова: синдром поликистозных яичников; эндометрий; рецепторы половых стероидов; !ЫК-клетки; системный иммунитет.
Известно, что циклические изменения морфофункциональ-ного состояния и локального иммунитета эндометрия зависят от влияния овариальных стероидов — эстрогенов (Э) и прогестерона (П). В частности, при овуляторном цикле через 3-5 дней после овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) наблюдается децидуализация стромальных клеток эндометрия, подавляется экспрессия рецепторов (Р) Э и П на железистых и стромальных клетках, резко возрастает количество специфических эндометриальных NK-клеток с маркером CD56+ [15. 16, 18, 25].
Эстрогенам и прогестерону принадлежит существенная роль в накоплении CD56+ NK-клеток в секреторном эндометрии в результате усиления экспрессии рецепторов хемокинов (85 и 83 % соответственно), миграции CD56+ NK-клеток из периферических лимфатических узлов и/или, как показано в работе Verma S., стимуляции пролиферации эндометриальных CD56+ NK-клеток in situ [26]. Роль эндометриальных CD56+ NK-клеток у человека окончательно не определена, но у экспериментальных животных эти клетки оказывают влияние на имплантацию и поддержание беременности ранних сроков [19].
СПЯ — наиболее часто встречающееся состояние гиперан-дрогенной ановуляции у женщин. На трансформацию эндометрия у женщин с СПЯ оказывают влияние не только ациклическое воздействие эстрогенов и недостаточность прогестерона, но и избыток циркулирующих андрогенов. Морфологически эндометрий при СПЯ характеризуется высокой частотой гиперпластических процессов, достигающей, согласно некоторым авторам, более 70 % [1, 2].
Локальный иммунитет эндометрия при СПЯ изучен недостаточно. В частности, имеются лишь единичные сообщения о содержании в эндометрии специфических CD56+ NK-клеток [1, 3].
цель исследования
Изучение содержания субпопуляций CD56+ и CD16+ NK- клеток, лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, и В-клеток в эндометрии женщин с СПЯ в сопоставлении с морфологическими особенностями эндометрия и показателями системного иммунитета.
Материал и методы
Проведено обследование 28 женщин с СПЯ в возрасте от 18 до 41 года (средний возраст 26,5 лет). Критерии включения в группу: гиперандрогенемия, хроническая ановуляция и ультразвуковые признаки поликистоза яичников — увеличение разме-
ров яичников и наличие более 10-12 мелких от 2 до 10 мм кистозных фолликулов [5]. Критерии исключения: опухоль надпочечников, вирилизирую-щая гиперплазия коры надпочечников, применение оральных контрацептивов в течение последних 3 месяцев, воспалительные и аутоиммунные заболевания. У подавляющего числа обследованных заболевание сопровождалось бесплодием (89,3 %), в том числе более чем у половины — первичным. У 5 женщин наблюдалось невынашивание беременности. В контрольную группу включено 30 фертильных женщин репродуктивного возраста (30 ± 4,7 лет) с регулярным овуляторным менструальным циклом.
Гормональную функцию яичников оценивали по результатам тестов функциональной диагностики, эхографического исследования органов малого таза (11-13 дни менструального цикла и/ или мониторинг фолликула) и гормонального исследования — определения содержания в крови пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ЛГ, эстрадиола (Е2) в фолликулярную фазу и ЛГ, Е2 и прогестерона в лютеиновую фазу цикла, а также андрогенов: тестостерона (Т), свободного Т, андростендиона (А4), дегидроэпиандростендио-ла (ДГЭА) и дигидротестостерона (DH-T), а также антифосфолипидных (IgG, IgM), антиспермаль-ных, антиовариальных антител с использованием наборов фирм DRG Instruments GmbH методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Антиэндометриальные антитела определяли разработанным в НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН методом твердофазного ИФА (патент на изобретение N 2303267).
Исследование цитокинов проводилось также методом ИФА с использованием тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) для определения ИФН-а, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и тест-системы фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург) — ИФН-у.
Биопсия эндометрия выполнена у 22 женщин, в 2 случаях в пролиферативную и в 20 случаях в се-
Содержание в сыворотке пролактина, гонадотропинов, Е2 у фертильных женщин и при СПЯ (медиана, диапазон, n —
креторную фазы цикла. Проведена оценка гистологической структуры эндометрия по общепринятой методике. В образцах ткани эндометрия выполнено исследование экспрессии рецепторов половых стероидов, содержания субпопуляций NK-клеток (CD16+ и CD56+), В-клеток и лимфоцитов, экс-прессирующих HLA-DR+, с применением авидин-биотин-пероксидазного метода и моноклональных антитела специфической направленности фирмы «Novocastra» (Великобритания). Результат имму-ногистохимической реакции оценивали количественным способом при увеличении ><40 в поле зрения. Экспрессию маркеров CD16+ и CD56+ лимфоцитами подсчитывали визуально, так как этот метод подсчета учитывал морфологические особенности клеток, которые четко позволяли отличить лимфоцит от моноцита и макрофага.
Обработка запросов базы данных о пациентах осуществлялась в программах Excel 2003 и Statistica v.6. Статистическую оценку связи переменных осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона либо коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Оценка статистической значимости различий проводилась с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни, %2.
Цель исследования
При эхографическом исследовании у женщин с СПЯ размеры правого (3,1/1,98-5,6 см3) и левого (3,2/1,98-4,95 см3) яичников в секреторную фазу цикла достоверно превышали соответствующие показатели фертильных женщин (2,35/1,3-3,5 и 2,5/1,96-3,8; p=0,0016 и p=0,00007 соответственно). Структура яичников характеризовалась большим количеством фолликулов до 7-8 мм в диаметре. Толщина эндометрия при исследовании на 21-23 дни цикла (8/4-14 мм) была достоверно меньше, чем у фертильных женщин (10/7-14; p=0,007).
Содержание в крови обследованных женщин пролактина, гонадотропинов, Е2 и прогестерона представлены в таблице 1, а содержание андроге-нов в таблице 2.
Таблица 1
на 3-7 дни цикла, ЛГ, Е2, прогестерона на 18-23 дни цикла количество выполненных исследований)
Группы обследованных / Уровень гормонов Пролактин, мМЕ/л ФСГ, МЕ/л ЛГ, МЕ/л Е2, пмоль/л ЛГ, МЕ/л Е2, пмоль/л Прогестерон, нмоль/л
3-7 дни цикла 18-23 дни цикла
Фертильные женщины 352,5 (137,6-587,0) n = 12 6,1 (4,5-10,8) n = 11 5,3 (3,9-9,2) n = 10 394,5 (290,0-634,0) n = 11 3,6 (0,2-5,6) n = 12 512,9 (192,6-881,0) n=20 40,2 (16,8-78,1) n=20
Женщины с СПЯ 383,4 (117,0-1258,0) n=23 6,3 (2,1-11,2) n = 25 6,8 (1,5-36,3) n=23 211,4* (45,0-410,0) n = 17 11,8* (4,3-57,6) n = 19 300,0 (97,0-910,0) n = 19, p=0,08 5,7* (0,5-16,1) n=21
* — p < 0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни
Таблица 2
Содержание андрогенов в сыворотке фертильных женщин и при СПЯ (медиана, диапазон, п — количество выполненных исследований)
Группы обследованных / Уровень андрогенов Т, нмоль/л Свободный Т, пмоль/л ДГЭА, нмоль/л А4, нмоль/л DH-T, пг/мл 17-OH-P ПФ**, нмоль/л 17-OH-P СФ**, нмоль/л
Фертильные женщины 1,63 (0,35-2,6) n = 13 5,65 (2,3-13,9) n=8 13,7 (1,1-21,1) n = 14 4,1 (1,0-6,4) n = 12 305,1 (166,0-370,0) n = 5 3,56 (2,2-3,2) n=4 3,01 (0,6-3,6) n=4
Женщины с СПЯ 2,5* (1,2-5,5) n = 25 14,99* (3,7-22,1) n = 18 22,7* (5,2-51,0) n=25 5,5* (2,6-15,6) n = 22 403,5* (179,0-800,0) n = 18 3,4 (0,7-4,8) n = 11 9,7 (4,0-15,4) n = 2
* — р < 0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни ** ПФ — пролиферативная фаза цикла; СФ** — секреторная фаза цикла Т — тестостерон, ДГЭА — дегидроэпиандростерон, А4 — андростендиол, БН-Т — дигидротестостерон, 17-ОН-Р-17-гидроксипрогестерон
Из таблицы 1 видно, что содержание в сыворотке пролактина, гонадотропинов в раннюю фолликулярную фазу цикла у женщин с СПЯ было сопоставимо с показателями группы фертильных женщин, однако уровень Е2 был достоверно снижен; на 18-23 дни цикла уровень ЛГ достоверно превышал этот показатель группы фертильных женщин, тогда как уровень прогестерона был достоверно ниже, а уровень Е2 характеризовался тенденцией к снижению.
У женщин с СПЯ наблюдалось достоверное повышение содержания в крови изученных ан-дрогенов за исключением 17-ОН-Р. При корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между уровнем свободного Т в сыворотке и толщиной эндометрия на 10-12 дни менструального цикла (г=0,32; р = 0,02).
Кроме того, у женщин с СПЯ уровень инсулина в крови был достоверно выше, чем в группе фертиль-ных женщин (18 /2-93 против 2,9 /1-8,5; р=0,02), а в 32 % случаев превышал предел референтных значений (25 мкМЕ/мл). У 10,7 % женщин с СПЯ выявлено нарушение толерантности к глюкозе.
При корреляционном анализе установлена обратная зависимость между уровнем базальной инсулинемии и содержанием Е2 в крови женщин, обследованных на 21-23 дни цикла (г=-0,71; р = 0,02), а также между уровнем инсулина в крови после углеводной нагрузки и толщиной эндометрия на 10-12 дни (г=-0,66; р = 0,05).
При морфологическом исследовании на 7-10 дни цикла эндометрий женщин с СПЯ соответствовал пролиферативному типу, в одном случае отмечена базальная гиперплазия. При исследовании на 19-24 дни цикла в 65 % случаев наблюдалось отставание развития эндометрия, в 40 % случаев — железистая гиперплазия эндометрия. В каждом пятом случае выявлен функциональный полип эндометрия. Базальная гиперплазия обнаружена в 2 случаях, гипопластичный эндометрий —
также в 2 случаях. Частота эндометрия с отставанием развития имела прямую корреляционную зависимость с уровнем DH-T (г=0,35; р=0,03), но обратную — с А4 в сыворотке (г=-0,37; р=0,005). Полученные нами данные соответствуют результатам экспериментальных работ авторов, которые доказали модулирующее влияние DH-T на процессы клеточной пролиферации [23], и супрессирующее действие А4 на рост и секреторную активность эпителиальных клеток эндометрия [6].
При исследовании рецепторов половых стероидов в эндометрии женщин с СПЯ установлено достоверное снижение экспрессии РЭ и РП в стромальных клетках в пролиферативную фазу цикла (р = 0,007 и р = 0,03) по сравнению с показателями фертильных женщин.
Экспрессия РЭ и РП в стромальных и железистых клетках эндометрия у женщин с СПЯ на 19-23 дни цикла была до стоверно выше, чем у фертильных женщин (р = 0,0005, р = 0,009, р = 0,0002 и р = 0,0008 соответственно), что совпадает с данными других авторов [4, 10, 12, 22].
Влияние ациклической эстрогенемии в сочетании с низким уровнем прогестерона на экспрессию рецепторов в эндометрии подтверждается прямой корреляционной зависимостью между экспрессией РП в строме как с содержанием Е2, так и с уровнем свободного Т в сыворотке (г = 0,57; р = 0,03 и г=0,84; р = 0,009 соответственно), возможно, за счет местной ароматизации Т в эстрогены.
У женщин с СПЯ количество CD56+ КК-клеток в эндометрии на 19-23 дни цикла было достоверно ниже (8 против 13; р = 0,00003), а CD16+ КК-клеток в эндометрии «пролиферативной» и «секреторной» фаз цикла было достоверно выше, чем в группе фертильных женщин (42 против 7,7 и 21,5 против 10; р = 0,04 и р = 0,0006 соответственно). Влияние половых стероидов на накопление КК-клеток в эндометрии подтверждается прямой корреляционной зависимостью между ко-
Таблица 3
Субпопуляционный состав лимфоцитов у фертильных женщин и при СПЯ
Показатели иммунограммы / Группы обследованных Фертильные женщины n = 18 Женщины с СПЯ, n = 15
Лимфоциты абс. в 1 мм3 1796 (1426-2599) 1980 (1100-3872)
CD3+ % 73,59 (60,0-79,50) 72,0 (62,0-84,0)
абс. 1412 (1138-1810) 1413 (775-3059)
CD3+CD4+ % 44,4 (27,0-47,7) 45,0 (30,0-59,0)
абс. 866 (571-1165) 842 (482-1932)
CD3+CD8+ % 27,3 (19,4-35,8), n = 17 21,0* (10,0-39,0)
абс. 504 (413-788), n = 17 426* (141-829)
CD4+CD8+ % 1,0 (0,1-5,0) 0,55 (0,1-0,7), n=4
абс. 18(5-140) 10 (3-22), n=4
CD4/CD8 1,57 (1,2-1,85) 2,349 (0,9-3,2)
CD16+ % 13,7 (4,0-20,1) 15,0 (3,0-20,0)
абс. 251 (176-421) 245 (38-593)
NKA % 42,5 (32,8-44,0) 38,0 (18,0-48,0), n = 6
CD56+ % 0,9 (0,2-2,4) 0,9 (0,2-4,4), n = 9
абс. 18(10-27) 19 (4-100), n = 9
CD16+CD56+ % 0,75 (1,5-2,0) 0,2 (0,2-1,0), n = 3
абс. 13(7-50) 4 (3-26), n = 3
CD20+ % 12,0 (6,3-18,0) 9,0* (3,0-17,0)
абс. 205 (155-253) 199 (38-312)
CD25+ % 2,25 (0,9-5,7) 2,0 (0,1-19,0)
абс. 40(17-99) 47 (2-291)
HLA DR+ % 8,8 (6,1-15,1) 8,0 (3,0-18,0)
абс. 177 (150-274) 168 (77-348)
CD95+ % 3,8 (2,4-6,6) 5,0 (1,2-6,0), n = 11
абс. 77 (55-117) 96 (30-231), n = 11
* — p < 0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни
личеством CD16+ NK-клеток в эндометрии «про-лиферативной» фазы цикла и повышенным уровнем тестостерона в сыворотке (г=0,81; p = 0,049) и между количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии «секреторной» фазы цикла и уровнем Е2 в сыворотке (г=0,68; p = 0,03), а также обратной зависимостью между количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии «секреторной» фазы цикла и уровнем прогестерона (г=-0,60; p = 0,03).
Количество В-клеток и лимфоцитов, экспрес-сирующих маркер активации HLA-DR, в эндометрии женщин с СПЯ было сопоставимо с показателями группы фертильных женщин.
По данным Yovel G. с соавт. (2001), у женщин репродуктивного возраста количество NK-клеток периферической крови не изменяется в зависимости от фазы менструального цикла [28], у женщин с СПЯ выявлено снижение количества NK-клеток крови [17]. У мужчин тестостерон и/или его метаболиты ингибируют стимулированную пролиферацию NK-клеток [7].
Результаты определения количества NK-клеток в крови наряду с другими показателями системного иммунитета у обследованных нами женщин с СПЯ представлены в таблице 3.
Согласно полученным данным относительное и абсолютное количество CD16+ и CD56+ NK-клеток крови у женщин с СПЯ было сопоставимо с показателями фертильных женщин. Отсутствие ингибирующего влияния гиперандрогенемии на количество NK-клеток, вероятно, объясняется значительно более низким уровнем андрогенов в крови у женщин, чем у мужчин, не оказывающим существенного влияния на пролиферацию NK-клеток.
При корреляционном анализе между относительным и абсолютным количеством CD56+ NK-клеток крови и высокой экспрессией РП в железах эндометрия на 18-23 дни цикла наблюдалась прямая зависимость (г = 0,96; р = 0,000001 и г=0,96; р = 0,000001 соответственно), что косвенно может отражать влияние недостаточности прогестерона на содержание CD56+ NK-клеток в эндометрии.
Таблица 4
Уровень продукции цитокинов in vitro и in vivo фертильных женщин и с СПЯ (медиана, диапазон, n — количество выполненных исследований)
Уровни цитокинов / Группы обследованных Фертильные женщины, n = 18 Женщины с СПЯ
ИЛ-2, ед/мл спонтанная 1,5 (0,8-5,0) 2,0 (1,3-5,7), n = 8
индуцированная 45,0 (24,0-55,0) 22,65 (2,1-73,6), n = 8
ИЛ-4, пг/мл спонтанная 26,0 (20,0-49,0) 32,0 (15,0-114,0), n = 5
индуцированная 173,0 (108,0-958,0) 69,0 (26,0-334,0), n=5
в сыворотке 25,0 (20,0-43,0) 20,0 (20-45), n = 5
ИФН-а пг/мл спонтанная 50,0 (23,0-50,0) 32,0 (10-50), n = 11
индуцированная 146,5 (113,0-314,0) 83,0 (53-652), n = 11
в сыворотке 50,0 (20,0-50,0) 20,0 (10,0-50,0), n = 11
ИФН-у пг/мл спонтанная 20,0 (15,0-58,0) 61,5* (16,0-155,0), n = 14
индуцированная 1480,0 (1009,0-2163,0) 358,0* (104,0-2700,0), n = 14
в сыворотке 24,0 (20,0-50,0) 93,0* (20,0-470,0), n = 7
ФНО-а пг/мл спонтанная 30,0 (20,0-52,0) 70,0* (19,0-682,0), n = 15
индуцированная 1077,0 (529,0-1301,0) 406,0* (80,0-1915,0), n = 15
в сыворотке 30,0 (15,0-50,0) 50,0 (10,0-1551,0), n = 18
Превалирование в «секреторном» эндометрии CD16+ NK-клеток обратно коррелировало со сниженным уровнем прогестерона в крови (г=-0,60; p = 0,03).
Кроме того, была установлена обратная корреляционная зависимость между относительным и абсолютным количеством CD16+ NK-клеток крови и количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии (г=-0,68; p = 0,0007 и г=-0,53; p = 0,01 соответственно).
Таким образом, изменение фенотипического состава эндометриальных NK-клеток у женщин с СПЯ связано с недостаточностью прогестерона и избытком андрогенов и опосредованно, в частности, нарушением смены фенотипа NK-клеток при миграции их в эндометрий (CD16+ на CD56+ [21]).
Содержание CD3+CD4+-лимфоцитов в крови женщин с СПЯ было сопоставимо с группой фер-тильных женщин. При корреляционном анализе выявлена обратная зависимость между количеством CD3+CD4+ лимфоцитов и уровнем тестостерона в крови (г=-0,57; p=0,03). Отсутствие при этом изменений количества CD3+CD4+-лимфоцитов в крови, по-видимому, является результатом разнонаправленного действия андрогенов, так как известно, что тестостерон супрессирует, а A4 усиливает стимулированную пролиферацию тимоцитов [14, 27]. '
Согласно экспериментальным данным тестостерон оказывает подавляющее влияние также на стимулированную продукцию ряда цитокинов лимфоцитами периферической крови — ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-10 [8]. Сравнительный анализ продукции цитокинов у женщин с СПЯ представлен в таблице 4.
Как видно из таблицы у женщин с СПЯ уровни спонтанной продукции и содержания в сыворотке ИЛ-4, спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-2 были сопоставимы с группой фертильных женщин. Уровень индуцированной продукции ИЛ-4 был ниже как референтного значения, так и уровня группы фертильных женщин. Уровни спонтанной продукции ФНО-а, спонтанной продукции и содержания в сыворотке ИФН-у достоверно превышали показатели в группе фертиль-ных женщин.
При корреляционном анализе наблюдалась прямая зависимость между спонтанной продукцией ФНО-а и количеством эндометриальных CD16+ NK-клеток (г=0,97; р = 0,005). Как известно продуцентами и ФНО-а, и ИФН-у являются Th-1 типа, NK-клетки 1 типа. Клетки эндометрия также способны продуцировать ФНО-а наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 [11, 20].
Не исключено, что, несмотря на нормальное содержание Т-хелперов в крови женщин с СПЯ, смещение в спектре продуцируемых цитокинов в сторону преобладания цитокинов Th-1 типа указывает на различную чувствительность к андро-генам Th-1 и Th-2 типа.
Группы фертильных женщин и пациенток с СПЯ достоверно различались по количеству в крови специфических цитотоксических лимфоцитов CD3+CD8+ (табл. 3), подобная особенность отмечена и другими авторами [17]. Возможно предположение, что имеет место миграция CD8+ Т-лимфоцитов в эндометрий, так как избыточная мононуклеарная инфильтрация эндометрия наблюдалась у 45 % обследованных нами женщин. Кроме того, цитотоксические CD8+ Т-лимфоцитов
Таблица 5
Уровень аутоантител (МЕ/мл) в крови у фертильных женщин и с СПЯ (медиана, диапазон, п — количество выполненных исследований)
Группы обследованных/ Уровни антител АФА АСА АОА АЭА
Фертильные женщины 0 (0-10) n = 11 0 (0-70) n = 10 8 (5-10) n = 8 235 (170-365) n = 11
Женщины с СПЯ 0 (0-11), n=28 0 (0-69), n=24 6* (0-13), n=21 225 (145-800), n = 16
Всего 39 34 29 27
* — различия по отношению к группе фертильных женщин, критерий Манна-Уитни АФА — антифосфолипидные антитела; АСА — антиспермальные антитела; АОА — антиовариальные антитела; АЭА — антиэндометриальные антитела
преобладают в эндометрии пролиферативного типа и составляют до 70 % [13]. Однако, по данным Гадиати Т. Г. (2000), содержание цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, как и Т-хелперов, в эндометрии женщин с СПЯ оказалось сниженным.
У обследованных нами женщин с СПЯ количество В-лимфоцитов в крови было достоверно ниже, чем в группе фертильных женщин, однако оно не выходило за пределы нормативных значений, а уровни аутоантител, патогенетически значимых в нарушениях репродуктивной функции, были сопоставимы (табл. 5). Продукция ИЛ-4 была сопоставима с показателями группы фер-тильных женщин.
Анализ представленных в таблице данных показывает, что избыточного антителообразования у женщин с СПЯ не наблюдается. Полученные нами данные не совпадают с результатами Palacio J. R. и соавт. (2006) [24].
Не исключено, что снижение количества В-клеток в крови у женщин с СПЯ опосредовано, по-видимому, влиянием андрогенов, в частности DH-T, который, согласно экспериментальным данным, угнетает пролиферацию В-лимфоцитов в костном мозге [9].
заключение
Таким образом, полученные данные показывают, что морфофункциональное состояние эндометрия женщин с СПЯ характеризуется отставанием развития и гиперпластическими процессами, нарушением экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эпителиальных и стромальных клетках, нарушением фенотипического состава эндометриальных NK-клеток с преобладанием CD16+ NK-лимфоцитов. Особенностями системного иммунитета у женщин данной группы являются пониженное содержание в крови В-клеток и цитотоксических CD8+-лимфоцитов, а также повышение продукции цитокинов Th-1 типа ФНО-а и ИНФ-у при отсутствии изменений в абсолютном и относительном количестве Т-хелперов.
Установлена тесная связь особенностей эндометрия и состояния системного и локального иммунитета у женщин с СПЯ с недостаточностью прогестерона, ациклической эстрогенемией, ги-перандрогенемией и инсулинорезистентностью.
литература
1. Гадиати, Т. Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 31 с.
2. Ниаури, Д. А. Участие свободнорадикальных процессов в возможных механизмах развития сочетанных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщины / Ниаури Д. А., Чепур С. В., Попов Э. Н., Харитонов К. П. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2005. — N 2. — С. 31-35.
3. Яманова, М. В. Молекулярно-клеточные механизмы патологии имплантации при эндокринном бесплодии: авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. — Томск, 2004. — 45 с.
4. Androgen and estrogen receptors and co-regulators levels in endometria from patients with polycystic ovarian syndrome with and without endometrial hyperplasia / Villavicencio A., Bacallao K., Avellaira C., Gabler F. [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2006. — Vol. 103, N 1. — P. 307-314.
5. Azziz, R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature / Azziz R. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, N. 3. — P. 781-785.
6. Do androgens have a direct effect on endometrial function? An in vitro study / Tuckerman E. M., Okon M. A., Li T. [et al.] // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 74, N 4. — P. 771-779.
7. Effect of medical castration on CD4+ CD25+ T cells, CD8+ T cell IFN-gamma expression, and NK cells: a physiological role for testosterone and/or its metabolites / Page S. T., Plymate S. R., Bremner W. J., Matsumoto A. M. [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 290, N 5. — P. 856-863.
8. Effects of testosterone, 17beta-estradiol, and downstream estrogens on cytokine secretion from human leukocytes in the presence and absence of cortisol. / Janele D., Lang T., Capellino S. [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2006. — Vol. 1069. — P. 168-182.
9. Estren promotes androgen phenotypes in primary lymphoid organs and submandibular glands / Islander U., Hasseus B., Erlandsson M. C. [et al.] // BMC Immunol. — 2005. — Vol. 6. — P. 16.
10. Evaluation of steroid receptors, coregulators, and molecules associated with uterine receptivity in secretory endometria from untreated women with polycystic ovary syndrome / Quezada S., Avellaira C., Johnson M. C. [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. —Vol. 85, N. 4. — P. 1017-1026.
11. Female steroid hormones regulate production of proinflammatory molecules in uterine leukocytes / Hunt J. S., Miller L., Roby K. F. [et al.] // J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 35, N 2. — P. 87-99.
12. Giudice, LC. Endometrium in PCOS: Implantation and predisposition to endocrine CA / Giudice LC. // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 20, N 2. — P. 235-244.
13. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical immunohistochemical studies / Bulmer J. N., Morrison L., Longfellow M., Ritson A. [et al.] // Hum. Reprod. — 1991. — Vol. 6. — P. 791-798.
14. In vitro modulation of the circulating lymphocyte subsets and monocytes by androgen / Yao G., Ling J., Han X. [et al.] // Int. Immunopharmacol. — 2003. — Vol. 3, N. 13-14. — P. 1853-1860.
15. King, A. Immunocytochemical characterization of the unusual large granular lymphocytes in the human endometrium throughout the menstrual cycle / King A., Wellings V., Gardner L., Loke Y. W. // Hum. Immunol. — 1989. — Vol. 24. — P.195-205.
16. King A. Uterine leukocytes and decidualization / King A. // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6. — P. 28-36.
17. Lymphocytes subset in hyperandrogenic women with polycystic ovarian disease / Turi A., Di Prospero F., Mazzarini A. [et al.] // Acta. Eur. Fertil. — 1988. — Vol. 19, N 3. — P.155-157.
18. Menstrual cycle hormones induce changes in functional interactions between lymphocytes and decidual vascular endothelial cells / van den Heuvel M. J., Horrocks J., Bashar S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90, N 5. — P.2835-2842.
19. Moffett-King, A. Natural killer cells and pregnancy / Moffett-King A. // Nature Reviews Immunology. — 2002. — Vol. 2. — P.656-663.
20. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion / von Wolff M., Thaler C. J., Strowitzki T. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6, N 7. — P. 627-634.
21. Sentman, C. L. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone / Sentman C. L., Meadows S. K., Wira C. R., Eriksson M. // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173, N. 11. — P. 6760-6766.
22. Steroid receptor coactivator expression throughout the menstrual cycle in normal and abnormal endometrium /
Gregory C. W., Wilson E. M., Apparao K. B., Lininger R. A. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87, N 6. — P. 2960-2966.
23. The androgen metabolite, 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol, is a potent modulator of estrogen receptor-beta1-mediated gene transcription in neuronal cells / Pak T. R., Chung W. C., Lund T. D. [et al.] // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146, N 1. — P. 147-155.
24. The presence of antibodies to oxidative modified proteins in serum from polycystic ovary syndrome patients / Palacio J. R., Iborra A., Ulcova-Gallova Z. [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2006. — Vol. 144, N. 2. — P. 217-222.
25. Trafficking of peripheral blood CD56(bright) cells to the decidualizing uterus-new tricks for old dogmas?/ van den Heuvel M., Peralta C., Bashar S. [et al.] // J. Reprod. Immunol. — 2005. — Vol. 67, N 1-2. — P. 21-34.
26. Verma S. Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15 / Verma S., Hiby S. E., Loke Y. W., King A. // Biol. Reprod. — 2000. — Vol. 62, N 4. — P. 959-968.
27. Yao, G. A comparison of modulation of proliferation of thymocyte by testosterone, dehydroisoandrosterone and androstenedione in vitro / Yao G., Shang X. J. // Arch. Androl. — 2005. — Vol. 51, N. 4. — P. 257-265.
28. Yovel, G. The effects of sex, menstrual cycle, and oral contraceptives on the number and activity of natural killer cells / Yovel G., Shakhar K., Ben-Eliyahu S. // Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 81. — P. 254-262.
Статья представлена С. А. Сельковым, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
THE PECULIARITY OF IMMUNITY AND ENDOMETRIUM IMMUNOMORPHOLOGY AMONG CHILDBEARING AGE WOMAN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
E. A. Mikhnina, E. K. Komarov, N. I. Davydova, V. N. Ellinidi, N. M. Kalinina, O. A. Dobrotvortseva
■ Summary: Have been studied morpho-functional properties of endometrium, status of local and systemic immunity in women with polycystic ovarian syndrome. The changes in expression of sex steroid receptors in glandular and stromal cells, of phenotypic composition of endometrial NK-cells were found out. Have been revealed decreased blood concentration of B-cells and cytotoxic CD-8+ lymphocytes, and increased production of cytokines Th-1 type FNO-a and INF-y in the absence changes of absolute and relative T-helpers concentration.
■ Key words: the polycystic ovarian syndrome; the endometrium; sex steroid receptors; NK-cells; the systemic immunity.
