Особенности синтеза n-арилбензамидинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.7

Е.В. Куваева1, Е.В. Федорова2, И.П. Яковлев3, Е.Н. Кириллова4, Г.В. Ксенофонтова5, В.И. Захаров6

ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА №АРИЛБЕНЗАМИДИНОВ

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14.

Л-арилбензамидины получены взаимодействием бензонитрила с соответствующими ариламинами в присутствии безводного хлорида алюминия, Строение последних и условия проведения реакции существенно влияют на выход целевого продукта, а иногда на и возможность его получения,

Ключевые слова: Л-арилбензамидины, Л^Л-диарилбензамидины, спектры ЯМР Ч 13С, 151\1-Н8дС, ДМСО-с1б.

Амидины обладают высокой биологической активностью. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например, нафтизина, галазолина, фентола-мина, хлордиазепоксида. Амидиновые основания часто используются как дезинфицирующие средства. Многие из амидиний арилсульфонатов используются в химиотерапии [1-4]. Известные методы получения амидинов [5-9] не носят систематического характера, а результаты изучения их строения, на наш взгляд, нельзя считать строго обоснованными, что является несомненным пробелом в изучении этой интересной группы органических соединений, тем более, что многие из них являются исходными соединениями в синтезе гетероциклов.

Л-арилбензамидины (3а-К) были получены взаимодействием ариламинов (2а-К) с бензонитрилом (1а) в присутствии безводного хлорида алюминия (схема 1) [10].

+

1 а

АСІ3

R

2 а-к

^2

|

3 а-к

R

R=H (а), а-2 (б), а-3 (в), а-4 (г), Шз-2 (д), Шз-3 (е), Шз-4 (ж), N02-3 (з), N02-4 (и), ОСНз-4 (к)

Схема 1

Оказалось, что строение анилинов влияет не только на выход амидинов, но иногда и на возможность их получения. Так, наличие нитрогруппы в о-положении анилина настолько понижает его реакционную способность, что ожидаемый амидин получить не удается.

Минимальная температура, при которой возможно получение монозамещенных Л-арилбензамидинов (3а-к) составляет 150°С. Максимальные выходы продуктов были получены при температуре 180°С. Увеличение температуры свыше 200°С приводит к получению смеси моно-и дизамещенных амидинов (схема 2).

■СэЫ

11

2 (а,г,ж,и,к)

.ЫИ2 АІСІ3, >2000С

С /=

N

V11

3 (а,г,ж,и,к)

С \

N /_

4 (а,г,ж,к)

Я=Н (а), С1-4 (г), СНз-4 (ж), N02-4 (и), ОСН3-4 (к)

Схема 2

Так, если реакцию бензонитрила (1а) с ариламинами (2а, г, ж, К) проводить при t = 230°С соотношение полученных 1\1-арилбензамидинов (3а, г, ж, к) и Л,гЛ-диарилбензамидинов (4а, г, ж, К) составляет 80 % и 20 % соответственно. Повышение температуры до 250°С приводит к увеличению выхода Л-Л^диарилбензамидинов до 50 %, а увеличение температуры реакционной массы свыше 270°С приводит к осмолению реакционной массы.

Смесь амидинов была разделена на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат - 9:1).

Низкая нуклеофильность 4-нитроанилина (2и) не позволила нам получить Л,^-ди(4-нитрофенил)бенз-амидина. Л-Арилбензамидины (3а-К) представляют собой твердые бесцветные или красно-коричневые кристаллические вещества, труднорастворимые в воде и этиловом спирте, хорошо растворимые в бензоле.

Потенциально они могут существовать в двух таутомерных формах (А, Б).

А

Б

и

к

и

ЫН

2

1800С

1 Куваева Елена Владимировна, ассистент каф. органической химии, [email protected]

2 Федорова Елена Владимировна, канд. хим. наук, зам. декана ФПТЛ, доцент каф. органической химии, [email protected]

3 Яковлев Игорь Павлович, д-р хим. наук, профессор, проректор по научной работе, зав. каф. органической химии, [email protected]

4 Кириллова Евгения Никитична, канд. хим. наук, первый проректор - проректор по учебной работе, доцент каф. органической химии [email protected]

5 Ксенофонтова Галина Владимировна, канд. хим. наук, доцент каф. органической химии, [email protected]

6 Захаров Валентин Иванович, канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ФГУП "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии

человека», 188663, Ленинградская область, Всеволожский р-н, Кузьмоловский п, ст. Капитолово, корп. 93, [email protected]

Дата поступления - 16 февраля 2012 года

Авторы работ [11, 12] отдают предпочтение тау-томеру Б, однако, без достаточных, на наш взгляд, оснований. Для превращения таутомера Б в таутомер А используется катализатор сложного строения [12].

са!

Я—С

РИ

£

$1(СНз)зч

N N са!= ((СНз)з81)2^УЬ N N

КН 1,3-Н-вЫй

N42

Я—С

^НЯ'

КЯ'

РИ

(СНз)з81‘

•/

^1(СНз)з N N ТЬ-^81(СНз)з)2 N N

Ч81(СНз)з

РИ

РИ

Строение Л-арилбензамидинов (3а-К) нами доказано методами ЯМР :Н, 13С, ИК и УФ спектроскопии.

В И К спектрах обсуждаемых а миди нов присутствуют две полосы поглощения в области 1610-1620 и 34103500 см-1 характерные для связи С=Ы и группы ЫН соответственно.

Спектры ЯМР 1Н Л-арилбензамидинов (3а-к) в ДМСО-яб характеризуются наличием резонансных сигналов протонов ароматических колец (~6.6-8.1 м.д.), сигнала в области ~2.1-2.3 м.д. (СНз-Аг) в спектре соединений (3д-ж), протонов группы ОСНз при 3.3 м.д. (3к), а также уширенного сигнала в области ~6.0-6.7 м.д. (1ЧН2).

На рисунке 1 представлен спектр ЯМР 1Н Л-4-метилфенилбензамидина (3ж) в ДМСО-яб. Наличие одного уширенного сигнала при 6.2 м.д. с интегральной интенсивностью ~2Н позволяет говорить о том, что это соединение в растворе ДМСО^б имеет преобладающую тауто-мерную форму А.

В УФ спектрах спиртовых растворах соединений (3а-к) наблюдаются две или три полосы поглощения в районе 206-333 нм.

Индивидуальность Л-арилбензамидинов (3а-к) установлена методом ТСХ.

Значения температур плавления, элементного анализа и физико-химические свойства приведены таблицах 1 и 2.

5, м.д.

Рисунок 2. Спектр15N-HSQC раствора Л-4-метилфенилбензамидина (3 ж) в ДМСО-с1б

ЛЛ^-диарилбензамидины (4а, г, ж, К) представляют собой твердые бесцветные кристаллические вещества, труднорастворимые в воде и этиловом спирте. Индивидуальность Л^Л-диарилбензамидинов (4а, г, ж, К) установлена методом ТСХ.

Строение Л^-диарилбензамидинов (4а, г, ж, К) доказано спектроскопией ЯМР 1Н, 13С.

Спектры ЯМР 1Н Л^-диарилбензамидинов (4а, г, ж, К) в ДМСО^б характеризуются наличием резонансных сигналов протонов ароматических колец (~6.4-8.0 м.д.), сигналов в области ~2.1-2.5 м.д. (СН3-Аг) в спектре соединения (4ж), протонов группы ОСНз при 3.3-3.4 м.д. (4к), а также сигнала в области ~9.0-9.2 м.д. (ЫН).

На рисунке 3 представлен спектр ЯМР 1Н Л,Л1-ди-(4-метилфенил)бензамидина (4ж) в ДМСО^б.

и/

Рисунок .1 Спектр ЯМР 1Н раствора Л-4-метилфенилбензамидина (3 ж) в ДМСО-С

Данные двумерной корреляционной спектроскопии 15Ы-НБрС также свидетельствуют о том, что соединения (3а-К) существуют в основном в таутомерной форме А. В спектре 15Ы-НБрС Л-4-метилфенилбензамидина (3ж) виден всего один корреляционный пик между сигналом атома азота 15Ы и сигналом связанных с этим атомом протонов в соответствующих спектрах ЯМР 1Н.

В спектрах ЯМР 13С соединений (3а-К) помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области ~122-152 м.д. и сигналов углерода метильных групп (~17.02 и 55.59 м.д.) в слабом поле при ~153-155 м.д. наблюдается сигнал углерода группы -С=Ы(-Ы).

Таким образом, приведенные спектральные данные доказывают, что полученные Л-арилбензамидины (3а-К) существуют в преобладающей таутомерной форме А.

Рисунок 3. Спектр ЯМР 1Н раствора Л,Л^-ди-(4-метилфенил)бензамидина (4 ж) в ДМСО-С6.

В спектрах ЯМР 13С соединений (4а, г, ж, К) помимо сигналов атомов углерода в бензольных циклах в области ~116-148 м.д. и сигналов углерода метильных групп (~20 и 56 м.д.) в слабом поле при ~153-155 м.д. наблюдает сигнал углерода группы -С=Ы(-Ы).

Значения температур плавления, элементного анализа и физико-химические свойства представлены в таблицах 3 и 4.

№ Вычислено, % Формула Найдено,% Тпл.

соед. С Н N C H N

3а 65,0 13,3 21,7 C7H17N2 64,8 13,5 21,7 116-118 Г61

36 67,6 4,8 12,1 и ~ZL I и 67,2 5,0 12,4 116-119

3в 67,6 4,8 12,1 C13H11N2CI 67,4 4,6 12,3 119-121 Г71

3г 67,6 4,8 12,1 CI2 N12 I С1 67,8 4,8 12,1 114-116 Г91

3д 80,0 6,7 13,3 C14H14N2 79,5 6,5 13,0 102-104 [61

3е 80,0 6,7 13,3 C14H14N2 80,1 6,7 13,3 110-113

3ж 80,0 6,7 13,3 C14H14N2 79,7 6,5 13,1 101-103 Г61

3з 64,7 4,6 17,4 0 z 1 С1 64,3 4,5 17,6 135-137

3и 64,7 4,6 17,4 C13H11N3O2 64,4 4,5 17,4 165-167 Г91

3к 74,2 6,2 12,4 O2 N2 х 14 С1 73,8 6,8 12,1 86-88 Г81

Таблица 2. Данные спектров ЯМР на ядрах 1Н и13С для полученных соединений (3а-к)

№ Спектр ПМР, 5, м.д. Спектр ЯМР 13С, 5, м.д

соед. R ArH NH2 ОСН3 CH3 -C=N(- ArC CH3- CH3O

3а H 6,86-7,98, 10Н, м 6,02, 2Н, с - - 154,14 122,05-136,33 - -

36 CI-2 6,91-7,99, 9 Н, м 6,18, 2Н, с - - 154,4 120,50-149,70 - -

3в CI-3 6,77-7,96, 9Н, м 6,28, 2Н, с - - 153,86 114.07-150,71 - -

3г CI-4 6,80-7,95, 9Н, м 6,22, 2Н, с - - 154,66 114,07-136,17 - -

3д -2 X C 6,71-7,99,9Н, м 5,88, 2Н, с - 2,10, 3Н, с 153,4 121,31-149,57 17,54 -

3е -3 X C 6,63-7,96,9Н, м 5,99, 2Н, с - 2,30, 3Н, с 153,38 121,30-149,57 17.98 -

3ж CH3-4 6,75-7,97,9Н, м 6, 20, 2Н, с - 2,28, 3Н, с 154,05 120,9-135,44 16,98 -

3з NO2-3 7,25- 7,97, 9Н, м 6,60, 2Н, с - - 154,9 116,62-151,78 - -

3и NO2-4 6,76-8,14, 9Н, м 6,73, 2Н, с - - 155,45 123,94-137,42 - -

3к OCH3-4 6,80- 7,94,9Н, м 6,04, 2Н, с 3,30, 3Н, с - 154,67 115.03-143,86 - 55,59

Таблица 3. Температуры плавления и данные элементного анализа

№ соед. Вычислено, % Формула Найдено, % Тпл.

С Н N C H N

4а 83,9 5,9 10,3 СЛ^ 83,5 6,2 10,6 136-139

4г 67,1 4,1 8,2 C19H14N2CI2 66,9 4,4 8,5 144-147

4ж 84,0 6,7 9,3 C21H20N2 84,3 6,4 9,0 131-134

4к 75,0 5,9 8,3 O22 Z X C2 74,4 5,4 8,6 114-117

Таблица 4. Данные спектров ЯМР на ядрах 1Н и13С для полученных соединений (4а, г, ж, к)

№ соед. R Спектр ПМР, 5, м.д. Спектр ЯМР 13С, ), м.д.

ArH NH ОСН3 CH3 ^=N(-N) ArC CH3- CH3O-

4а H 6,53-7,83, 15Н, м 9,12, 1Н, с - - 147,56 118,53-138,45 - -

4г CI-4 6,61-7,93, 13Н, м 9,15, 1Н, с - - 148,33 119,05-138,54 - -

4ж -4 X C 6,43-7,76, 13Н, м 9,03, 1Н, с - 2,12 2Н, с 2,25, 2Н, с 148,07 119.07-138,71 20,26 20,43 -

4к ОСН3-4 6,45-7,95, 13Н, м 8,99, 1Н, с 3,73 2Н, с 3,85 2Н,с - 148,45 118,33-138,95 - 55,59 56,02

Экспериментальная часть.

Спектры ЯМР :Н, С, 15N-HSQC растворов веществ в ДМСО-06 записывали на спектрометре Bruker AM-400 (400 МГц). ИК спектры кристаллических веществ в таблетках KBr снимали на ИК Фурье-спектрометре «ФСМ-1201». Электронные спектры растворов веществ в 96 %-ном этаноле получали на спектрофотометре СФ-2000 в кварцевых кюветах (толщина поглощающего слоя 1 см, концентрация вещества в растворах 10"4-10"5 моль/л).

Индивидуальность полученных соединений и протекание реакций контролировали с помощью ТСХ на пластинах Silufol UV-254 и Sorbifil, детекция в УФ свете или парами йода. Температуры плавления веществ определяли капиллярным методом и не корректировали.

Л-Арилбензамидин (3а). К смеси 0.34 моль анилина (2а) и 0.33 моль бензонитрила (1а), при перемешивании в течение 20 мин. добавляли 0.34 моль безводного AlCl3. Смесь нагревали 30 мин. до 180°С и в расправленном состоянии медленно выливали в 1.2 %-ный раствор HCl. Далее добавляли 10.0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывали. Фильтрат приливали к 15.5 %-ному раствору NaOH. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из бензола.

Соединения 3б-к получали аналогично. Температуры плавления, элементный анализ и физикохимические свойства приведены в таблице 1 и 2.

ЛЛ-Диарилбензамидин (4а). К смеси 0.34 моль анилина (2а) и 0.33 моль бензонитрила (1а), при перемешивании в течение 20 мин. добавляли 0.34 моль безводного AlCl3. Смесь нагревали 45 мин. до 250°С и в расправленном состоянии медленно выливали в 1.2 %-ный раствор HCl. Далее добавляли 10.0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывали. Фильтрат приливали к 15.5 %-ному раствору NaOH. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и выделяли на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат - 9:1), перекристаллизо-вывали из бензола. Соединения 4г,ж,к получали аналогично. Температуры плавления, элементный анализ и физико-химические свойства приведены в таблице 3 и 4.

Заключение

1. Разработаны новые технологичные методы получения Л-арилбензамидинов.

2. Взаимодействия бензонитрила с ариламинами является термодинамически контролируемой реакцией. N-Арилбензамидины образуются при 180°С с максимальным выходом продуктов (77-97 %). При температуры свыше 200°С приводит к образованию побочного продукта N^'-диарилбензамидинов.

3. По данным ЯМР :Н, 13С и 15N-HSQC спектрам и квантово-химическим расчетам синтезированные N-

арилбензамидины существуют в преобладающей N-арилимино таутомерноной форме.

Литература

1. Manufacture of amidines. Pat. 2451779. Great

Britan № 752569; application 4.06.1947; publication

19.10.1948.

2. Fulton J.D. Pentamidine uptake and resistance in pathogenic protozoa. // Ann. Tropical Med. Parasitol. 1942. V. 36. P. 131.

3. Shriner R.L. The chemistry of the amidines. // Chem. Rev. 1944. V. 35. P. 360.

4. Evans D.G. Antibacterial Action of Some Aromatic Amines, Amidines. // Lancet. 1944. P. 523.

5. Губен И. Методы органической химии. М.: ГХИ, 1949. 487 с.

6. ZhouL., Zhang Y. Facile Synthesis of Amidines via the Intermolecular Reductive Coupling of Nitriles with Nitro Compounds Induced by Samarium (II) Iodide. // J. Chem Research. 1998. P. 596-597.

7. Jian-xie Chen, Wen-ying, Ji-lin Zhu, Ju Gao, Wei-xing Chen, Tsi-vu Kao. Low-Valent Titanium Induced Reductive Coupling of Nitriles with Nitro Compounds. // Synthesis. 1993. P. 87-88.

8. Wigienda T., Gust R. Structure- Activity Relationship Study To Understand the Estrogen Receptor-Dependent Gene Activation of Aryl- and Alkyl-Substituted 1 H-Imidazoles. // J. Med. Chem. 2007. V. 50. P. 1475-1484.

9. Panayiotis A. Kontentis, Styliana I. Mirallai. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzoni-triles and anilines in the presence of AlCh. // Tetrahedron. 2010. V. 66. P. 5134-5139.

10. Платэ А. Синтезы органических препаратов. Сборник 8. М.: ИИЛ, 1958. 62 c.

11. Zhou L., Zhang Y. Low-Valent Titanium Induced Reductive Coupling of Nitriles with Nitro Compounds. // Synth. Commun. 1998. V. 28. P. 3249.

12. Wang J., Xu F., Cai Т., Shen Q. Addition of Amines to Nitriles Catalyzed by Ytterbium Amides: An Efficient One-Step Synthesis of Monosubstituted N-Arylamidines. // Org. Lett. 2008. V. 20. P. 445-448.