CC BY
39
© л. И.Колесникова,
Н. А. Курашова, л. А. Гребенкина,
М. И. Долгих, Н. В. Эавьялова
Научный Центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, г. Иркутск
особенности процессов
свободнорадикального окисления липидов и гормонального статуса у женщин с гипоталамическим синдромом в различные возрастные
периоды
УДК: 618.1:616.831.4]-07
■ В работе представлены результаты исследования процессов перекисного окисления липидов — состояния антиок-сидантной защиты и гормональных показателей у женщин с гипоталамическим синдромом по сравнению со здоровыми женщинами. У женщин с гипоталамиче-ским синдромом в различные возрастные периоды установлена активация процессов перекисного окисления липи-дов и выявлено достоверное повышение пролактина, ЛГ, ТТГ, Т3 и Т4.
■ Ключевые слова: гипоталамический синдром; пероксидация липидов; антиоксидантный статус; гормоны.
Гипоталамический синдром (ГС) является одним из распространенных нейроэндокринных нарушений у женщин. Актуальность изучения данной патологии определяется, прежде всего, ее заметной распространенностью, которая колеблется от 7,1 [13] до 25 % [3, 15]. В связи с этим приобретают особое значение возрастные особенности адаптационного и дезадаптационного характера при формировании данного патологического состояния. При ГС отмечается дисбаланс в важнейших адаптационных системах, свидетельствующий об изменении регуляции гипоталамуса, функции гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-яичниковой систем, а также нарушения в системе ПОЛ-АОЗ [8, 14]. Нарушения гормональной регуляции при ГС чаще всего проявляются гиперпролактинемией, гиперкортизолеми-ей, гиперлептинемией, увеличением соотношения ЛГ/ФСГ и содержания тестостерона [2]. Важным звеном патогенеза ГС с репродуктивными нарушениями является антиоксидантная недостаточность [13], которая в целом при бесплодии на фоне гипоталамо-гипофизарной дисфункции регистрируется в 86 % случаев [17].
Результатом дисбаланса системы ПОЛ-АОЗ является окислительный стресс — важный патогенетический фактор многих заболеваний, в том числе репродуктивных, связанных с функциональными нарушениями биологических барьеров [10].
Гипоталамический синдром в свете современных представлений о болезни и типовых патологических процессах является системной реакцией организма на действие этиологических факторов, которые оказывают влияние на ней-рогормональную регуляцию и процессы липопероксидации. Известно, что данные процессы могут меняться в зависимости от длительности и интенсивности функциональной активности, направленной на восстановление и поддержание гомеостаза организма. В связи с этим широко ведутся исследования роли свободнорадикального окисления и ней-рогормональной регуляции при различных патологических нарушениях, дисбаланс соотношений которых приводит к нарушениям в кислороднотранспортной функции эритроцитов, формированию окислительного стресса, мембранной патологии и нарушению клеточного метаболизма. Все перечисленные нарушения в той или иной степени обусловливают состояние адаптивных и дезадаптивных реакций организма, определяющих стадии развития ГС.
Имеются сведения о том, что продукты СРО (гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид
и др.), образующиеся на различных этапах этой цепной реакции, отражают интенсивность процессов свободнорадикального окисления липидов и в избыточных концентрациях являются токсичными [4, 12], обладают мутагенным и тератогенным эффектами [5]. Показано также, что при гипоталамическом синдроме содержание продуктов ПОЛ в плазме крови и эритроцитах повышено, что сопровождается небольшим дефицитом а-токоферола в эритроцитах. Антиоксидантная недостаточность регистрируется у женщин, страдающих бесплодием на фоне гипоталамо-гипофизарной дисфункции [1, 17] и при воспалительных заболеваниях репродуктивной системы [18, 19].
При физиологических условиях антиокси-дантная защита предотвращает развитие в организме чрезмерной интенсификации процессов СРО, в экстремальных ситуациях емкость анти-оксидантных систем повышается за счет стрес-сорной активации, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем с повышенной продукцией биогенных аминов, глюкокортикоидов, эндогенных опиоидов, у-оксимасляной кислоты и др. [16].
О состоянии процессов свободнорадикаль-ного окисления липидов и антиоксидантной защиты при ГС имеются самые разноречивые мнения — выявлено повышение интенсивности СРО и снижение АОЗ в развитии нейрообменно-эндокринного синдрома [21]. В то же время у женщин с ГС отмечалось значительное, в 2,5 раза, повышение уровня а-токоферола по сравнению с контрольной группой, при этом суммарная АОА не отличалась от здоровых, что говорило о повышении неферментативного звена антиоксидантной защиты; уровни ДК, у МДА у пациенток с ГС не отличались от таковых в группе контроля [9].
Результаты изучения взаимоотношений процессов свободнорадикального окисления ли-пидов, антиоксидантной защиты организма и нейроэндокринной регуляции могут служить своеобразной моделью становления патологической системы у женщин с ГС. Изучение их соотношений важно для понимания патогенетических механизмов формирования, ранней диагностики, прогнозирования развития ГС на различных стадиях нарушений и, возможно, могут стать основой успешной профилактики формирующейся патологии.
Материалы и методы
Проведено обследование 121 женщины, 78 из которых (1-я группа) имели клинические проявления ГС с длительностью заболевания от 3 до
16 лет (7,93+0,41). В контрольную группу (2-ю) включены 43 соматически здоровые женщины без репродуктивных нарушений. Возраст всех женщин составил от 17 до 30 лет (24,86+0,74 и 23,07+0,41 в группах, соответственно).
Диагноз ГС был установлен при наличии у пациентки не менее трех из перечисленных симпто-мокомплексов: нейроэндокринные нарушения (избыточная масса тела или ожирение с ИМТ более 30 кг/м2), трофические (стрии), мотивационные, вегетативно-сосудистые, терморегуляционные, нарушения сна, неврологические и психоэмоциональные изменения, нарушения водно-солевого и углеводного обмена, лакторея, предменструальный синдром, нарушение менструального цикла и репродуктивной функции. Оценка степени ожирения вычислялась по ИМТ (G. Brey, 1978) как отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат: ИМТ = [(масса тела (кг)/рост (м)]2. Начало заболевания всех пациенток связано с перенесенным гипоталамиче-ским синдромом пубертатного периода.
Во всех группах, включая контрольную, проводилось эпидемиологическое обследование с применением анкетирования с учетом биологических, социальных и анамнестических данных, а также общеклиническое, инструментальное и лабораторное исследования. Получение информированного согласия на участие в проводимом исследовании являлось обязательной процедурой при включении пациенток в одну из групп.
Материалом исследования служили сыворотка крови и гемолизат эритроцитов. Интенсивность ПОЛ оценивали по содержанию его продуктов — диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КДиСТ), а также по показателю ненасыщенности липидов — двойных связей (ДВ СВ) [7]. Содержание ТБК-активных продуктов — малонового диальдегида (МДА) — определяли флуориметрическим методом [6]. Об активности системы АОЗ судили по общей антиокислительной активности (АОА) [11], а также по содержанию ее компонентов (а-токоферола, ретинола [20], супероксиддисмутазы (СОД) [22]. Измерения проводили на спектрофотофлуори-метре SHIMADZU RF-5000 (Япония).
Гормональное обследование включало в себя определение значений пролактина, ЛГ, тироксина и трийодтиронина методами иммуноферментно-го анализа с использованием анализатора «Cobos EIL» (Швейцария), тест-систем «Диа-Плюс» — «Рош-Москва» и радиоиммунологического анализатора «Иммунотест» (Россия), наборов реагентов CIS-BIO International (Франция).
Рис. 1. Параметры гормональной регуляции и свободнорадикального окисления липидов (в %) у женщин с ГС в возрасте до 20 лет по отношению к контролю (* — р < 0,05)
В исследовании использовались вычислительные процедуры методов математической статистики, реализованные в лицензионном интегрированном статистическом пакете комплексной обработки данных STATISTICA 6.1 Stat-Soft 1пс, США (правообладатель лицензии — НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН) и критерия для оценки статистически значимых различий, применяемых в медико-биологических исследованиях (Р < 0,05).
Результаты исследования
В результате проведенного исследования нами было выявлено, что в возрасте до 20 лет у девушек с ГС имеет место увеличение продуктов ПОЛ — ДК и МДА (в 1,9 раза и в 2,4 раза, соответственно, по сравнению с контрольной группой, р < 0,05). В гормональной системе установлено статистически значимое повышение ПРЛ в 1,9 раз (р < 0,05), ЛГ в 2,1 раза (р < 0,05), Т3 в 4,4 раза (р < 0,05) и Т4 в 1,6 раза (р < 0,05) по сравнению с группой соматически здоровых женщин. В возрасте 20-25 лет женщин с ГС установлено статистически значимое увеличение МДА в 1,5 раза (рис. 1).
О значительных гормональных перестройках в группе девушек с ГС до 20 лет свидетельствует установленное статистически значимое повышение ПРЛ, ЛГ, Т3 и Т4 , что обусловливает характерную клиническую картину: вегетативную дисфункцию, нарушения менструального цикла, ожирение, интенсивно окрашенные стрии и др. Поскольку функция щитовидной железы находится под контролем передней доли гипофиза, и непосредственно ТТГ, то его измененный уровень в сыворотке крови свидетельствует о функциональном патологическом состоянии щитовидной железы, что подтверж-дется высокими значениями показателей Т3 и
Т4. Именно гормональные перестройки влекут за собой интенсификацию метаболических процессов, в частности активацию процессов перекисного окисления липидов. Выявленное увеличение продуктов ПОЛ — ДК и МДА подтверждает активацию липопероксидации, которая, по всей вероятности, служит проявлением компенсаторно-приспособительных реакций организма, направленных на обеспечение адекватных метаболических процессов (изменения активности мембраносвязанных ферментов, ионного транспорта, энергетического статуса клетки, генерации биологически активных соединений и др.). Накопление в организме продуктов липопероксидации приводит к тому, что происходит повышение проницаемости и повреждение мембран, а также подавление деления и регенерации клеток.
В возрасте 20-25 лет у женщин с ГС установлено статистически значимое увеличение МДА в 1,5 раза, что, вероятно, характеризует активацию процессов ПОЛ без компенсаторного ответа системы антиоксидантной защиты (рис. 2). Высокий уровень МДА в крови больных также может свидетельствовать не только об интенсивном метаболизме первичных продуктов ПОЛ, что хорошо известно в клинике многих заболеваний, но, возможно, и о замедленном выведении этих токсичных веществ из организма. В гормональной системе в данной возрастной группе значимых различий не было. Также некоторыми исследователями отмечается, что как низкое, так и высокое содержание МДА является неблагоприятным показателем гомеостаза и отражает снижение обменных процессов в мембранах клеток.
У женщин с гипоталамическим синдромом в более поздние возрастные сроки (25-30 лет) характер различий изменился, о чем свидетельству-
Рис. 2. Параметры гормональной регуляции и свободнорадикального окисления липидов (в %) у женщин с ГС в возрасте 20-25 лет по отношению к контролю (* — р < 0,05)
Рис. 3. Параметры гормональной регуляции и свободнорадикального окисления липидов (в %) у женщин с ГС в возрасте 25-30 лет по отношению к контролю (* — р < 0,05).
ют повышенные концентрации в крови субстратов с сопряженными двойными связями, КДиСТ, МДА (рис. 3). Данное повышение первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов может быть обусловлено изменениями в системе ан-тиоксидантной защиты. Но так как концентрация витаминов значимо не изменилась, можно предположить, что в данной группе у больных женщин с овариальными нарушениями именно пролактин исполняет роль антиоксиданта. Изменения в гормональной системе характеризуются повышением показателей ПРЛ и ЛГ (рис. 3). Увеличение концентрации пролактина указывает на изменение в функциональной активности его секреции, которая происходит практически во всех тканях организма. В дальнейшем его повышенные концентрации могут привести к многообразным изменениям в репродукции и лактации, водно-солевом обмене и обмене веществ в целом.
Отмеченные изменения в гормональной системе женщин 25-30 лет с гипоталамическим синдромом с повышенными значениями ПРЛ и ЛГ могут быть связаны с установленным синдромом поликистозных яичников в данной группе больных.
Таким образом, у женщин в различных возрастных группах при ГС определена значимость изменений гормональной регуляции, процессов свободнорадикального окисления липидов, в том числе системы антиоксидантной защиты, что поможет установить прогностические критерии развития тех или иных осложнений при формировании ГС. Полученные результаты могут быть использованы в комплексе диагностических тестов при лечении женщин с гипоталамическим синдромом в различных возрастных периодах, а заблаговременная коррекция гормонально-метаболических нарушений при ГС может рас-
сматриваться как существенный резерв для снижения частоты акушерских и перинатальных
осложнений.
Литература
1. Активность антиоксидантной системы крови у беременных после оперативного лечения синдрома поликистоз-ных яичников / Орлов В. И. [и др. ] // Материалы 4 Российского форума «Мать и дитя», 21-25 октября 2002 г. Ч. 1. — М., 2002. — С. 455-456.
2. АртымукН. Е. Лептин и репродуктивная система женщин с гипоталамическим синдромом // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 4. — С. 36-39.
3. Артюкова О. В., КоколинаВ. Ф. Гипоталамический синдром пубертатного периода // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 1997. — № 2. — С. 45-49.
4. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция) // Проблемы эндокринологии. — 2000. — Т. 46, № 6. — С. 29-34.
5. Величковский Б. Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2001. — № 6. — С. 45-52.
6. Гаврилов В. Б., Гаврилова А. Р., Мажуль Л. М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбиту-ровой кислотой // Вопр. мед. хим. — 1987. — № 1. — С. 118-122.
7. Гаврилов В. Б., Мишкорудная М. И. Спектрофотометриче-ское определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабораторное дело. — 1983. — № 3. — С. 33-36.
8. Гогаева Е. В. Ожирение и нарушения менструальной функции // Гинекология. — 2001. — Т. 3, № 5. — С. 174176.
9. Даржаев З. Ю. Вторичный поликистоз яичников при ней-роэндокринной форме гипоталамического синдрома (вопросы патогенеза и диагностики: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Иркутск, 2000. — 32 с.
10. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты / Зенков Н. К. [и др. ]. — М.: Наука/Интерпериодика, 2001. — 343 с.
11. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г. И. Клебанов [и др.] // Лабораторное дело. — 1988. — № 5. — С. 59-62.
12. Перекисное окисление и стресс / Барабой В. А. [и др. ]. — СПб.: Наука,1992. — 148 с.
13. СутуринаЛ. В. Гипоталамический синдром: основные звенья патогенеза, диагностика, патогенетическая терапия и прогноз: автореф. дис.. д-ра. мед. наук. — Иркутск, 2002. — 45 с.
14. Сутурина Л. В., Колесникова Л. И. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных на-
рушений у больных с гипоталамическими синдромами. — Новосибирск: Наука, 2001. — 134 с.
15. Терещенко И. В. Лечение, профилактика и прогноз пубертатно-юношеского гипоталамического дис-питуитаризма: автореф. дис.. д-ра. мед. наук. — Пермь,1996. — 87 с.
16. Тиреоидные гормоны и мелатонин как средства антиоксидантной терапии / Диже Г. П. [и др. ] // Анестезиология и реаниматология. — 2001. — № 4. — С. 43-46.
17. Ткаченко Л. В. Новый подход к патогенетической терапии женского бесплодия при гипоталамо-гипофизарной дисфункции // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. — М.,1999. — С. 318-319.
18. Хамадьянова А. У. Роль антиоксидантной недостаточности в патогенезе хронического рецидивирующего саль-пингоофорита // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса, 12-16 мая 2003 г. — М., 2003. — С. 101-102.
19. Хемилюминисцентное исследование перекисного и анти-оксидантного гомеостаза у больных с острым воспалением органов малого таза / Степанькова Е. А. [и др. ] // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса, 12-16 мая 2003 г. — М., 2003. — С. 100.
20. Черняускене Р. Ч., Варшкявичене З. З., Грибаускас П. С. Одновременное определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови // Лабораторное дело. — 1984. — №6. — С. 362-365.
21. Эгамбердыева Л. Д. Роль перекисного окисления липидов антиоксидантной защиты при нейроэндокринных нарушениях и альгодисменорее: автореф. дис. ...канд. мед. наук. — Казань,1998. — 18 с.
22. Misra H. P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase // J. Biol. Chem. — 1972. — Vol. 247. — P. 31703175.
Статья представлена А. В. Арутюняном, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
SPECIFIC FEATURES OF FREE RADICAL PEROXIDATION PROCESSES AND HORMONES STATUS IN THE WOMEN WITH HYPOTHALAMIC SYNDROME IN DIFFERENT AGE-RELATED PERIODS
Kolesnikova L. I., Kurashova N. A., Grebenkina L. A., Dolgikh M. I., Zavjalova N. V.
■ Summary: The research presents the study results of lipid peroxidation — antioxidant protection and hormones rates processes in women with hypothalamic syndrome in comparison with the control group. Activation of lipid peroxidation processes
and reliable increase of prolactin, luteinizing hormone, thyroid-stimulating hormone, triiodothyronine, thyroxine was identified in the women with hypothalamic syndrome in different age-related periods.
■ Key words: hypothalamic syndrome; lipid peroxidation; antioxidant state; hormones.
■ Адреса авторов для переписки-
Колесникова Любовь Ильинична — директор, член.-корр. РАМН, профессор.
УРАМН НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН. 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16. E-mail: [email protected]
Курашова Надежда Александровна — н. с. лаборатории патофизиологии репродукции, к. б. н.
УРАМН НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН. 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16. E-mail: [email protected]
Гребенкина Людмила Анатольевна — с. н. с. лаборатории патофизиологии репродукции, к. б. н.
УРАМН НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН. 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16. E-mail: [email protected]
Долгих Мария Игоревна — н. с. лаборатории патофизиологии репродукции, к. б. н.
УРАМН НЦ проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН. 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16. E-mail: [email protected]
Kolesnikova Lubov Iljinichna — MD, professor, a Fellow member of the RAMS, director.
Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human Reproduction, SB RAMS. E-mail: [email protected]
Kurashova Nadezhda Aleksandrovna — the scientific employee of
laboratory phatophysiologies reproductions.
Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human
Reproduction, SB RAMS.
E-mail: [email protected]
Lyudmila Anatolevna Grebenkina — the scientific employee of
laboratory phatophysiologies reproductions.
Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human
Reproduction, SB RAMS.
E-mail: [email protected]
Dolgikh Mariya Viktorovna — the scientific employee of laboratory phatophysiologies reproductions.
Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human Reproduction, SB RAMS. E-mail: [email protected]
