CC BY
44Рис. 4. Больной С., 43 года. На аксиальной КТ- и совмещенной ПЭТ/КТ-проекциях в черпало-надгортанной складке справа определяется полиповидное образование размером 11x14 мм, SUVmax 11,15.
Fig. 4. A 43-year-old patient. The polypoid formation on the right arytenoepiglottic fold measuring 11x14 mm is detected on axial CT and combined PET/CT images, SUVmax 11.15.
4'
Рис. 5. Больной С., 43 года. На аксиальной КТ- и совмещенной ПЭТ/КТ-проекциях в легких с двух сторон определяются многочисленные очаговые уплотнения и участки сниженной пневматизации по типу матового стекла с метаболической активностью ФДГ, SUVmax 2,73. Fig. 5. A 43-year-old patient. Axial CT and combined PET/CT scans showing multiple focal formations and areas of reduced pneumatization by the type of frosted-glass in both lungs with metabolic activity by the uptake of 18F-FDG, SUVmax 2.73.
чия в зависимости от клинических вариантов - от 33-35 лет при эндемическом и эпидемическом до 63 лет - при классическом. В клинической картине у большинства больных наблюдались локальные боли в костях. При поражении челюсти отмечалась также повышенная подвижность зубов. В 2 случаях наблюдалась острая компрессия спинного мозга.
Авторы считают, что поражение костей может возникать при любых клинико-эпидемиологических вариантах саркомы Капоши. Причем при африканском и классическом вариантах чаще поражается периферический скелет - кости конечностей, в то время как у пациентов со СПИДом отмечается поражение осевого и/или челюстно-лицевого скелета [20].
А. Тоиг1аЫ и соавт. (2020 г.) опубликовали результаты ретроспективного исследования поражения костей при классической саркоме Капоши у 1196 пациентов, получавших лечение в период с 1996 по 2018 г. Патологическое вовлечение костей обнаружилось у 3 больных (0,25% у мужчин). Длительность заболевания составила 23, 32 и 14 лет. Медиана возраста - 81,3 года. При этом у всех пациентов были поражены кости голени [14]. Авторы также ссылаются на описание в литературе 10 случаев вовлечения костей [16, 22].
При наличии боли в костях необходимо исключать поражение костной системы, а также диссеминацию процесса. Этой цели отвечает проведение ПЭТ/КТ с 18-ФДГ. На сегодняшний день это самый крупный обзор литературы, посвященной данной проблеме.
Поражение костей, как правило, сопровождается появлением боли различной степени интенсивности, наиболее выраженной при поражении костей голени [14, 19]. Боли сопровождались нарушением функциональной активности. Возможно развитие патологического перелома со сдавле-нием спинного мозга [19, 23, 24]. Вовлечение в процесс че-
люсти может сопровождаться также головной болью, повышенной подвижностью зубов, парестезией. Другие авторы указывают на безболевое течение болезни [13].
У представленного пациента в анамнезе указаний на наличие болевого синдрома не было, т.е. наблюдался безболевой вариант течения. Поражение кости было выявлено с помощью ПЭТ/КТ, боли в костях отсутствовали.
Основными методами диагностики являются РКТ и МРТ [7, 14]. По характеру изменения в костях носят ли-тический характер с периостальной реакцией, вплоть до полного разрушения [14]. Среди методов медицинской визуализации альтернативным является МРТ с контрастированием [14, 25].
В доступной литературе имеются единичные сообщения, посвященные применению ПЭТ/КТ для оценки распространенности процесса при саркоме Капоши [7].
В приведенном случае поражение кости и других органов, включая необычные локализации, определено с помощью ПЭТ/КТ с 18-ФДГ.
Согласно полученным данным, среди всех методов медицинской визуализации, позволяющих оценить степень распространенности процесса, методом выбора следует считать ПЭТ/КТ.
Учитывая редкость поражения костной системы при саркоме Капоши, рациональная тактика лечения отсутствует. Основной лечебной опцией является системная полихимиотерапия различными лекарственными препаратами, такими так винбластин, паклитаксел, этопозид, оксалиплатин, док-сорубицин [12-14].
Вторым специальным методом лечения является лучевая терапия до суммарной очаговой дозы 20 Гр [14, 26]. Оперативные вмешательства в объеме ампутации конечностей применяются как метод отчаяния [13].
Так, A. Tourlaki и соавт. (2020 г.) описывают двух больных саркомой Капоши, которым была выполнена ампутация голени и бедра [14].
Хирургическое лечение, лучевая и системная химиотерапия имеют, к сожалению, малоутешительный успех, сопровождаясь кратковременной ремиссией [14, 19].
Заключение
Поражение костной системы у больных саркомой Капоши встречается крайне редко. При эпидемическом варианте, ассоциированном с ВИЧ-инфекцией, чаще поражаются кости осевого скелета.
В приведенном описании ВИЧ-инфицированного пациента наблюдалось литическое поражение подвздошной кости в сочетании с диссеминированными проявлениями болезни в виде вовлечения в процесс кожи, полового члена и висцеральных органов - гортани, легких, желудочно-кишечного тракта, левого надпочечника и генерализованной лимфаде-нопатии. Такой агрессивный характер мультицентрическо-го процесса типичен для эпидемического варианта саркомы Капоши, связанного со СПИДом.
Наличие локальных болей в костях при саркоме Капоши является основанием для исключения их специфического поражения. ПЭТ/КТ при этом является основной опцией для установления степени распространенности опухолевого процесса и проведения дифференциальной диагностики.
Основной терапевтической опцией при диссеминирован-ной саркоме Капоши является лекарственная терапия.
Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Yergiyev O, Mohanty A, Curran-Melendez S, et al. Fine-needle aspiration cytology of disseminated Kaposi sarcoma of the bone in an AIDS patient. Acta Cytol. 2015;59(1):113-7. DOI:10.1159/000369855
2. Клинические рекомендации «Саркома Капоши». M.: Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», 2016 [Klinicheskie rekomendatsii "Sarkoma Kaposhi". Moscow: Obshcherossiiskaya obshchestvennaya organizatsiya "Rossiiskoe obshchestvo dermatovenerologov i kosmetologov", 2016 (in Russian)].
3. Global Cancer Observatory, 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/ factsheets/cancers/19-Kaposi-sarcoma-fact-sheet.pdf. Accessed: 22.11.2021.
4. Global Cancer Observatory, Russian Federation, 2020. Available at: https://gco. iarc.fr/today/data/factsheets/populations/643-russian-federation-fact-sheets. pdf. Accessed: 22.11.2021.
5. Niedt GW, Schinella RA. Acquired immunodeficiency syndrome: clinicopathologic study of 56 autopsies. Arch Pathol Lab Med. 1985;109(8):727-34.
6. Lemlich G,SchwamL, LebwohlM. Kaposi's sarcomaand acquired immunodeficiency syndrome: postmortem findings in twenty-four cases. J Am Acad Dermatol. 1987;16:319-25.
7. Restrepo CS, Martínez S, Lemos JA, et al. Imaging Manifestations of Kaposi Sarcoma. Radiographics. 2006;26(4):1169-85. DÜI:10.1148/rg.264055129
8. Herts BR, Megibow AJ, Birnbaum BA, et al. High-attenuation lymphadenopathy in AIDS patients: significance of findings at CT. Radiology. 1992;185:777-81.
9. Pantanowitz L, Dezube BJ. Kaposi sarcoma in unusual locations. BMC Cancer. 2008;8(1). D0I:10.1186/1471-2407-8-190
10. Meyer-Rochow GY, Lee KM, Smeeton IW, Shaw JH: Primary Kaposi sarcoma of the appendix: a rare cause of appendicitis. ANZ J Surg. 2007;77:402-3. D0I:10.1111/j.1445-2197.2007.04078.x
11. Elizalde JI, Escorsell A, García-Pugés A, et al. Isolated rectal Kaposi sarcoma (article in Spanish). Rev Esp Enferm Dig. 1993;84:399-401.
12. Bell BM, Syed A, Carmack SW, et al. Disseminated Kaposi Sarcoma with Osseous Metastases in an Hiv-Positive Patient. Baylor Univ Med Cent Proc. 2016;29(1):52-4. DOI:10.1080/08998280.2016.11929358
13. Sharma S, Kurra C, Hyska-Campbell M, et al. Kaposi Sarcoma mimicking pedal osteomyelitis in a patient with HIV. Radiol Case Reports. 2019;14(12):1495-99. DOI:10.1016/j.radcr.2019.09.025
14. Tourlaki A, Germiniasi F, Mancuso R, et al. Bone involvement in classic Kaposi's sarcoma. Eur J Dermatol. 2020;30(2):148-50. DOI:10.1684/ejd.2020.3754
15. Celik ZE, Celik M, Sen E, et al. Incidentally Detected Kaposi Sarcoma of Adrenal Gland with Anaplastic Features in an HIV Negative Patient. Case Rep Pathol. 2016;2016(11):1-5. DOI:10.1155/2016/1280201
16. Ben Tekaya A, Tekaya R, Mahmoud I, et al. Kaposi sarcoma in an HIV-negative Tunisian patient: A rare cause of metatarsalgia. Egypt Rheumatol. 2017;39(1):53-6. DOI:10.1016/j.ejr.2016.05.004
17. Ritz-Quillac L, Machet L, Machet MC, et al. Bone Involvement in a Case of Kaposi Sarcoma. Dermatology. 1999;198(1):73-4. D0I:10.1159/000018069
18. Огнерубов Н.А., Блохин А.В., Гумарева Г.Е. Саркома Капоши полового члена у ВИЧ-отрицательных пациентов: клинические случаи. Онкоурология. 2021;17(1):120-5. [Ognerubov NA, Blokhin AV, Gumareva GE. Kaposi's sarcoma of the penis in HIV-negative patients: case series. Onkourologiya = Cancer Urology. 2021;17(1):120-5 (in Russian)]. D0I:10.17650/1726-9776-2021 -17-1 -120-125
19. Katz MH, Hessol NA, Buchbinder SP, et al. Temporal trends of opportunistic infections and malignancies in homosexual men with AIDS. J Infect Dis. 1994;170(1):198-202.
20. Caponetti G, Dezube BJ, Restrepo CS, Pantanowitz L. Kaposi sarcoma of the musculoskeletal system: A review of 66 patients. Cancer. 2007;109(6):1040-52. D0I:10.1002/cncr.22500
21. Thanos L, Mylona S, Kalioras V, et al. Osseous Kaposi sarcoma in an HIV-positive patient. Skeletal Radiol. 2004;33:241-3. D0I:10.1007/s00256-003-0732-z
22. Abid H, Shimi M, El Ibrahimi A, et al. Classic Kaposi sarcoma with massive bone destruction: rare form (a case report). Sch J Med Case Rep. 2015;3:540-2.
23. Aprosio N, Batzenschlager A, Hamid M, et al. Kaposi disease with mesenteric localization (article in French). Presse Med. 1984;13:504.
24. Pantanowitz L, Dezube BJ. Bone lesions in Kaposi sarcoma. AIDS Read. 2007;17:204.
25. Restrepo CS, Martínez S, Lemos JA, et al. Imaging manifestations of Kaposi sarcoma. Radiographics. 2006;26:1169-85.
26. Krishna G. Osseous Kaposi Sarcoma. JAMA J Am Med Assoc. 2003;289(9):1106-06. D0I:10.1001 /ja ma.289.9.1106
Статья поступила в редакцию / The article received: 14.08.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 10.12.2021
omnidoctor.ru
|«1=>'Д1ЖД1Ц ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с ИБР2-позитивным раком молочной железы II-III стадии, получающих современные режимы лекарственной терапии с двойной анти-ИБР2-блокадой (оригинальное исследование)
Д.А. Морозов1, И.В. Колядина*12, И.В. Поддубная1, И.П. Ганьшина3, С.В. Хохлова2, В.В. Кометова2, В.В. Родионов2
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н Блохина» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
Обоснование. Проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с двойной анти-ИЕК2-блокадой стало приоритетным в лечении больных с НЕР2-положительным (HER2+) раком молочной железы (РМЖ) II-III стадии. Однако остается открытым вопрос о кордантности различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ, а также значимости выделения факторов-предикторов достижения полного патоморфологического ответа (pCR) при HER2+ РМЖ.
Цель. Оценить кордантность различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ у больных HER2+ РМЖ и выделить факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа (pCR).
Материалы и методы. В исследование включены 49 женщин с HER2+ РМЖ II-III стадии, которым проведена НАХТ с ан-ти-HER2-блокадой с последующим хирургическим лечением и морфологическим анализом полученных результатов. Медиана возраста больных составила 47 лет; размер опухоли >T2 имели 91,8% больных, N+ статус - 71,4%; степень злокачественности опухоли G3 - 73,5%, люминальный и нелюминальный подтип HER2+ - 44,9 и 55,1% пациенток соответственно. Уровень Ki67>30% отмечен в 93,9% случаев, уровень TILs в опухоли <10, 10-20 и >20% - в 38,1, 9,5 и 52,4% случаев соответственно. В качестве режимов НАХТ пациентки получили комбинации антрациклинов и таксанов либо безантрациклино-вый режим доцетаксел + карбоплатин; 87,8% больных получили на неоадъювантном этапе двойную таргетную блокаду -трастузумаб + пертузумаб, а 12,2% - трастузумаб. После окончания НАХТ всем больным выполнена радикальная операция (мастэктомия или органосохраняющая) с оценкой патоморфологического ответа, остаточной патоморфологической стадии ypTN и остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB.
Результаты. Частота достижения полного патоморфологического ответа (tpCR/RCB-0/ypT0N0) при HER2+ РМЖ составила 61,2%; значимыми факторами-предикторами достижения tpCR были всего три фактора: наличие первично-операбельного РМЖ (стадии T1-3N0-1) - доля tpCR составила 71,4%, уровень TI Ls в опухоли >20% - доля tpCR достигла 95,5%; применение трастузумаба + пертузумаба на неоадъювантном этапе - доля tpCR составила 65,1%. Остаточная опухоль была представлена классами RCB-I, RCB-II и RCB-III в 10,2, 24,5 и 4,1%. Класс RCB-I включал подавляющее число больных с наличием остаточной опухоли размером не более 1,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (80% случаев); класс RCB-II был представлен наличием остаточной опухоли не более 2,0 см в сочетании с отсутствием или наличием остаточных метастазов в 1-3 лимфоузлах (83,4%); класс RCB-III имели пациентки с наличием резидуальной опухоли более 2,0 см и поражения регионарных лимфоузлов, соответствующие Ж-2-статусу, в 100% случаев (р<0,0001).
Заключение. Современные режимы НАХТ с двойной анти-HER2-блокадой (трастузумаб + пертузумаб) высокоэффективны: частота достижения tpCR составляет 61,2%, а при наличии высокого уровня TI Ls достигает 95,5%. Остаточная опухоль в большинстве случаев была представлена классом RCB-I или RCB-II, всего у 4% пациенток имелась массивная остаточная опухолевая нагрузка (класс RCB-III).
Ключевые слова: HER2-положительный рак молочной железы II-III стадии, неоадъювантная химиотерапия, двойная ан-ти-HER2-блокада (трастузумаб + пертузумаб), pCR, RCB, остаточная патоморфологическая стадия ypTN, TILs, факторы-предикторы достижения pCR
Для цитирования: Морозов Д.А., Колядина И.В., Поддубная И.В., Ганьшина И.П., Хохлова С.В., Кометова В.В., Родионов В.В. Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с HER2-позитивный раком молочной железы II-III стадии, получающих современные режимы лекарственной терапии с двойной анти-HER2-блокадой (оригинальное исследование). Современная Онкология. 2021;23(4):603-609. DOI: 10.26442/18151434.2021.4.201297
Информация об авторах / Information about the authors
*Колядина Ирина Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ФГБУ «НМИЦ онкологииим. Н.Н. Блохина», вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1124-6802
Морозов Дмитрий Александрович - аспирант каф. онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]
*Irina V. Kolyadina - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1124-6802A
Dmitriy A. Morozov - Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]
ORIGINAL ARTICLE
Features of response to modern neoadjuvant chemotherapy with dual anti-HER2 blockade (trastuzumab and pertuzumab) in the patients with HER2-positive breast cancer stage 11—III
Dmitriy A. Morozov1, Irina V. Kolyadina*12, Irina V. Poddubnaya1, Inna P. Ganshina3, Svetlana V. Khokhlova2, Vlada V. Kоmetova2, Valery V. Rodionov2
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
2Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia;
3Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
Abstract
Background. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) with dual anti-HER2 blockade has become a priority in the treatment of patients with HER2+ breast cancer (BC) stages 11—III. However, the question of the accordance of various systems for assessing tumor response to NACT, as well as identifying predictor factors for achieving a complete pathomorphological response (pCR) in HER2+ BC remains open.
Aim. To assess the accordance of various systems for assessing tumor response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) in patients with HER2+ BC and to identify predictor factors for achieving pCR and residual cancer burden.
Materials and methods. The study included 49 women with HER2+ BC stage II-III, who underwent NACT with anti-HER2 blockade, followed by surgical treatment and morphological analysis of the results. The median age of the patients was 47 years; 91.8% had tumor size >T2, N+ status - 71.4%; tumor grade G3 - 73.5%, luminal and non-luminal HER2+ subtype - 44.9 and 55.1% of patients, respectively. Ki67>30% was observed in 93.9% of cases, the level of TILs in the tumor was <10%, 10-20% and >20% - in 38.1, 9.5 and 52.4% of cases, respectively. The patients received combinations of anthracyclines and taxanes or the anthracycline-free regimen of docetaxel + carboplatin; 87.8% of patients received a dual blockade of trastuzumab + pertuzumab, and 12.2% - trastuzumab. After the end of NACT, all patients underwent a radical surgery (mastectomy or breast-conserving) with an assessment of the pathomorphological response, the pathomorphological stage of ypTN, and the residual cancer burden according to the RCB system.
Results. The rate of complete pathomorphological response (tpCR/RCB-0/ypT0N0) in HER2+ BC was 61.2%; significant predictors of achieving tpCR were only 3 factors: primary operable BC stages (T1-3N0-1) - the rate of tpCR was 71.4%, the level of TILs>20% -the proportion of tpCR reached 95.5%, and the dual anti-HER2 therapy (trastuzumab + pertuzumab) - tpCR was 65.1%. Residual tumor was presented by classes RCB-I, RCB-II, RCB-III in 10.2, 24.5, 4.1%. The RCB-I class included of patients with a residual tumor less than 1.0 cm in the absence of regional lymph node involvement (80% of cases); class RCB-II was represented by the presence of a residual tumor less than 2.0 cm in combination with the absence or presence of residual metastases in 1-3 lymph nodes (83.4%), and class RCB-III was presented the residual tumors >2.0 cm and N1-2 status in 100% of cases (p<0.0001). Conclusion. Modern NACT with dual anti-HER2 blockade (trastuzumab + pertuzumab) are highly effective - the rate of tpCR is 61.2%, and in the presence of high TILs>20% reaches 95.5%. Residual tumor in most cases was presented by class RCB-I or RCB-II, only 4% of patients had massive residual tumor load (class RCB-III).
Keywords: HER2+ breast cancer stage II-III, neoadjuvant chemotherapy, dual anti-HER2 blockade (trastuzumab + pertuzumab), pCR, RCB, residual pathomorphological stage ypTN, TILs, predictor factors for achieving pCR
For citation: Morozov DA, Kolyadina IV, Poddubnaya IV, Ganshina IP, Khokhlova SV, Kometova VV, Rodionov VV. Features of response to modern neoadjuvant chemotherapy with dual anti-HER2 blockade (trastuzumab and pertuzumab) in the patients with HER2-positive breast cancer stage II-III. Journal of Modern Oncology. 2021;23(4):603-609. DOI: 10.26442/18151434.2021.4.201297
Информация об авторах / Information about the authors
Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0995-1801
Ганьшина Инна Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр., врач-онколог химиотерапевтического отд-ния №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0105-9376
Хохлова Светлана Викторовна - д-р мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова». E-mail: [email protected]
КометоваВлада Владимировна - канд. мед. наук, зав. отд-нием онкопатологии ФГБУ «НМИЦ им. акад. В.И. Кулакова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-9666-6875
Родионов Валерий Витальевич - д-р мед. наук, зав. отд-нием патологии молочной железы ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова», проф. каф. онкологии и лучевой диагностики ФГБОУ ВО УлГУ. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-0096-7126
Irina V. Poddubnaya - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Russian Medical Academy of ContinuousProfessional Education. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0995-1801
Inna P. Ganshina - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-0105-9376
Svetlana V. Khokhlova - D. Sci. (Med.), Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. E-mail: [email protected]
Vlada V. ^metova - Cand. Sci. (Med.), Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-9666-6875
Valery V. Rodionov - D. Sci. (Med.), Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics,
Gynecology and Perinatology, Ulyanovsk State University.
E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-0096-7126
Введение
Современная неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с анти-HER2-блокадой в настоящий момент является «золотым стандартом» лечения HER2-положительного (HER2+) рака молочной железы (РМЖ) II-III стадии [1-3]. Проведение лекарственного этапа в качестве инициирующего имеет стратегические преимущества: позволяет редуцировать ло-корегионарное лечение при первично-операбельных стадиях и достичь операбельного статуса при местно-распростра-ненном РМЖ, оценить ответ опухоли на НАХТ и провести селекцию пациентов в группу благоприятного прогноза (при достижении полного патоморфологического ответа - pCR) и группу высокого риска рецидива (при наличии остаточной опухоли) [4-6]. Пациенты с HER2+ РМЖ являются идеальными кандидатами для предоперационной лекарственной терапии ввиду высокой вероятности достижения полного регресса после НАХТ, но только при условии применения анти-HER2-блокады на предоперационном этапе [7-9]. По данным крупных рандомизированных исследований, включение в неоадъювантные режимы комбинации трасту-зумаба и пертузумаба позволило существенно увеличить частоту достижения pCR - до 60-65% [10-16]. Остается открытым вопрос о кордантности различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ, а также выделении факторов-предикторов достижения полного лекарственного патоморфоза и наличия остаточной опухолевой нагрузки, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования - оценить кордантность различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ у больных HER2+ РМЖ и выделить факторы-предикторы достижения tpCR.
Материалы и методы
В анализ включены 49 женщин с HER2+ РМЖ II-III стадии, которым проведено комплексное лечение по поводу основного заболевания в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» и ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с 2017 по 2020 г. В данную часть исследования включена оценка НАХТ с анти-HER2-блокадой с последующим хирургическим лечением и морфологическим анализом полученных результатов. Медиана возраста больных составила 47 лет (от 24 до 69 лет); в возрасте до 50 лет было 57,2% пациенток, в менопаузальном статусе - 63,3%.
При оценке клинической стадии до начала НАХТ отмечено, что у больных преобладали стадии IIA и IIB (по 34,7% соответственно), доля случаев III стадии РМЖ (IIIA, IIIB, IIIC) составила 30,6%. В 91,8% случаев размер опухоли до начала НАХТ превышал 2,0 см (>T2), морфологически подтвержденное поражение регионарных лимфоузлов было отмечено у 71,4% больных. Таким образом, первично-операбельные стадии (T1-3N0-1) были отмечены у 71,4% пациенток, в то время как местно-распространенный рак (T4; N2-3) имели 28,4% женщин.
Учитывая преобладание пациенток молодого возраста в подгруппе больных HER2+ РМЖ, медико-генетическое консультирование для определения значимых герминальных мутаций генов BRCA1/2 и CHEK2 выполнено в 29 случаях; у 2 больных выявлены патогенные мутации гена CHEK2; не отмечено ни одного наблюдения мутаций генов BRCA1/2.
Анализируемые клинические характеристики наглядно представлены в табл. 1.
Морфологическая характеристика опухолей в подгруппе HER2+ РМЖ наглядно представлена в табл. 2. Доминировал инфильтративный протоковый рак (93,9%), в 73,5% случаев отмечена 3-я степень злокачественности опухоли. Лю-минальный подтип имели 44,9% пациенток; в 55,1% случаев диагностирован нелюминальный вариант HER2+ РМЖ. Уровень пролиферативной активности в опухоли был высок (медиана - 60%; 93,9% пациенток имели карциномы с Ki67>30%). Обращает на себя внимание высокий уровень TILs в подгруппе больных с HER2+ РМЖ: TILs<10% отмечен в 38,1% случаев, а у более чем 1/2 (52,4%) женщин уровень TILs в опухоли превышал 20%.
Таблица 1. Клиническая характеристика подгруппы HER2+ РМЖ Table 1. Clinical characteristics of the HER2+ breast cancer (BC) subgroup
Характеристика больных Число больных (n=49) %
Возраст
Медиана 47 лет
Разброс 24- -69
<40 лет 14 28,6
40-50 лет 14 28,6
50-60 лет 11 22,4
Старше 60 лет 10 20,4
Менструальный статус
Пременопауза 31 63,3
Менопауза 18 36,7
Размер опухоли - Т
T1 4 8,2
T2 32 65,3
T3 5 10,2
T4 8 16,3
Статус лимфоузлов - N
N0 14 28,6
N1 25 51
N2 5 10,2
N3 5 10,2
Клиническая стадия до НАХТ
IIA 17 34,7
IIB 17 34,7
IIIA 2 4,1
IIIB 8 16,3
IIIC 5 10,2
Операбельный статус
Первично-операбельные стадии (T1-3N0-1) 35 71,4
Местно-распространенные стадии (T4, N2-3) 14 28,6
Значимые терминальные мутации
Не выявлены 27 93,1
Выявлены (только CHEK2) 2 6,9
Все пациентки получали НАХТ в соответствии с Клиническими рекомендациями Минздрава России и рекомендациями Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [3]. В качестве режимов НАХТ использованы комбинации антрациклинов и таксанов либо безантрациклиновый режим ТС; во всех случаях проведена анти-HER2-терапия (трастузумаб ± пертузумаб). Комбинации антрациклинов и таксанов преобладали: в 53,1% использован режим 4*АС-4*Т (доцетаксел или паклитаксел, каждые 3 нед) и в 12,2% - режим 4*АС-12*Р (еженедельные введения паклитаксела в дозе 80 мг/м2); безантрациклиновый режим - 6 циклов ТС (доцетаксел 75 мг/м2 + карбопла-тин АиС 6) - применялся у 1/3 женщин. Следует отметить, что подавляющее число больных (87,8%) получили на нео-адъювантном этапе двойную таргетную блокаду трастузу-маб + пертузумаб, которая проводилась параллельно с так-санами; анти-HER2-терапия трастузумабом применялась в режимах НАХТ у 12,2% пациенток (табл. 3).
Всем пациенткам с узловой формой РМЖ перед началом НАХТ была проведена маркировка первичной опухоли ±
Таблица 2. Морфологическая характеристика подгруппы HER2+ РМЖ Table 2. Morphological characteristics of the HER2+ BC subgroup
Морфологический фактор Число больных %
Гистологический тип инвазивного РМЖ
Протоковый (НСТ) 46 93,9
Дольковый 1 2
Другие типы 2 4,1
Степень злокачественности - G
G2 13 26,5
G3 36 73,5
Статус ER/PR
Нелюминальный 27 55,1
Люминальный 22 44,9
Уровень Ki67
Медиана 60%
Границы 19-95%
<30% 3 6,1
>30% 46 93,9
Уровень TILs
<10% 16 38,1
10-20% 4 9,5
>20% 22 52,4
I Примечание. НСТ - неспецифический тип.
Таблица 3. Характеристика лечения подгруппы HER2+ РМЖ Table 3. Treatment characteristics of the HER2+ BC subgroup
Методы лечения Число больных %
Режим НАХТ
4хАС-4хТ 26 53,1
4хАС-12хР 6 12,2
6хТС 17 34,7
Анти-HER2-терапия в составе НАХТ
Трастузумаб + пертузумаб 43 87,8
Трастузумаб 6 12,2
Объем операции на молочной железе
Радикальная мастэктомия 17 34,7
Радикальная мастэктомия с первичной реконструкцией 19 28,8
Органосохраняющее лечение 13 26,5
Объем регионарного лечения
Регионарная лимфодиссекция 36 73,5
Биопсия сигнальных лимфатических узлов 13 26,5
регионарных метастазов с помощью рентгеноконтрастных титановых маркеров для мониторинга эффективности лечения, в качестве ориентира при выполнении последующей операции и морфологической оценки ответа на лечение. После окончания НАХТ пациенткам проведено комплексное обследование молочных желез (клинический осмотр, маммография, УЗИ молочных желез и регионарных зон, по показаниям - магнитно-резонансная томография) и оценен клинический ответ на проведенную лекарственную терапию.
После окончания неоадъювантного этапа все пациентки были прооперированы в радикальном объеме: радикальная мастэктомия без первичной реконструкции выполнена 34,7% пациенток, с первичной реконструкцией - 28,8%, ор-ганосохраняющее лечение проведено 26,5% женщин. Объем регионарного лечения включал регионарную лимфо-диссекцию - у 73,5% женщин; в 26,5% случаев у больных с cNO-статусом выполнена биопсия сигнальных лимфатических узлов. Характеристика проведенного лечения наглядно представлена в табл. 3.
Оценка патоморфологического ответа опухоли на проведенную неоадъювантную системную терапию у всех больных включала оценку остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB с использованием онлайн-каль-кулятора (http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index. cfm?pagename=jsconvert3), а также оценку остаточной па-томорфологической стадии по системе ypTN. Полный па-томорфологический ответ (tpCR) трактовался как отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе и лимфоузлах, что соответствовало морфологической стадии уpT0N0 и классу RCB-0 (нет остаточной опухолевой нагрузки). Оценена кордантность различных систем оценки пато-морфологического ответа опухоли на НАХТ. Определены факторы-предикторы достижения полного патоморфоло-гического ответа опухоли на НАХТ с анти-HER2-блокадой при HER2+ РМЖ II-III стадии. Статистический анализ полученных данных проведен с использованием международной статистической программы SPSS (V22.0 for Windows), непараметрические данные анализировались с использова-
нием теста х2 или точного критерия Фишера, различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты
Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли на НАХТ
При оценке клинических и рентгенологических данных после окончания НАХТ отмечено, что в 57,1% случаев достигнут полный ответ на НАХТ, в 42,9% - частичный, стабилизации или прогрессирования заболевания не отмечено ни в одном случае. По данным патоморфологического исследования полный патоморфологический ответ в первичной опухоли и лимфоузлах (tpCR/RCB-0/ypT0N0) отмечен в 61,2% случаев, у 38,8% больных отмечено наличие остаточной опухоли (рис. 1). Таким образом, частота полных ответов на проведенное лекарственное лечение практически совпала при оценке клинико-рентгенологических и морфологических данных.
Среди 19 пациенток с резидуальной карциномой распределение классов RCB-I, RCB-II, RCB-III составило 10,2, 24,5, 4,1%. Таким образом, у большинства пациенток с HER2+ РМЖ отмечен полный ответ на проведенную НАХТ, а остаточная опухоль в большинстве случаев была представлена классом RCB-I или RCB-II, всего у 4% пациенток имелась массивная остаточная опухолевая нагрузка - класс RCB-III (рис. 2).
При анализе соответствия клинико-морфологического ответа на лечение и данных морфологического исследования отмечено, что HER2+ РМЖ был весьма предсказуемым и в 85,7% случаев оценка клинико-рентгенологического ответа после НАХТ в молочной железе перед операцией совпала с гистологическим заключением после исследования операционного материала. Несовпадение ответов было у 14,3% пациенток, причем в 10,2% случаев имела место недооценка ответа (по данным клинико-рентгенологического ответа отмечена остаточная опухоль, в то время как при морфологическом исследовании подтвержден tpCR) и всего в 4,1% произошла переоценка ответа (отсутствие опухоли при обследовании перед операцией и наличие резидуальной опухолевой ткани в операционном материале); рис. 3.
Оценка статуса регионарных лимфоузлов после НАХТ у больных HER2+ РМЖ также была предсказуемой в 91,8% случаев (заключения кордантны), в то время как у 8,2% пациенток отмечена недооценка поражения лимфоузлов (сШ-статус при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах по данным морфологического исследования); рис. 4.
Рис. 1. Оценка клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа опухоли на лечение при HER2+ РМЖ.
Fig. 1. Evaluation of clinical, radiological and pathomorphological tumor response to treatment in HER2+ BC.
Клинико-рентгенологический ответ на НАХТ
Морфологический ответ на НАХТ
tpCR
Остаточная опухоль
Рис. 2. Оценка класса остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB у больных HER2+ РМЖ после НАХТ. Fig. 2. Assessment of the residual cancer according to the RCB class in patients with HER2+ BC after NACT.
Распределение классов RCB у больных HER2+ РМЖ
61,2%
24,5% 4,1%
RCB-0 RCB-I RCB-II RCB-III
Рис. 3. Совпадение клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа опухоли в молочной железе на НАХТ у больных HER2+ РМЖ. Fig. 3. Coincidence of clinical, radiological and pathomorphological tumor response in the breast to NACT in patients with HER2+ BC.
Переоценка ответа, cT-/pT+ Недооценка ответа, cT+/pT-Оценка ответа совпала
85,7%
Рис. 4. Совпадение статуса лимфоузлов по данным клинико-рентгенологического обследования и морфологического исследования у больных HER2+ РМЖ после НАХТ. Fig. 4. Coincidence of lymph node status according to clinical, radiological and morphological assessment in patients with HER2+ BC after NACT.
■ Недооценка статуса лимфоузлов, cN-/pN+ Оценка ответа совпала
91,8%
Соответствие класса ЯСБ и остаточной патоморфологической стадии урЫТ при НЕЯ2+ РМЖ
Учитывая, что tpCR соответствует классу RCB-0 и остаточной патоморфологической стадии урТ0Ш, в данный этап анализа были включены только пациентки с резиду-альной опухолью в молочной железе и/или лимфоузлах (38,8% больных).
При сравнении классов остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB и остаточной патоморфологической стадии ypTN при HER2+ РМЖ получены данные о важных особенностях: класс RCB-I включал подавляющее число больных с наличием остаточной опухоли размером не более 1,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (80% случаев); класс RCB-П был представлен наличием остаточной опухоли не более 2,0 см в сочетании с отсутствием или наличием остаточных метастазов в 1-3 лимфоузлах (83,4%), а класс RCB-Ш имели пациентки с наличием резидуальной опухоли более 2,0 см и поражения регионарных лимфоузлов, соответствующие статусу N1-2, в 100% случаев (/><0,0001). Ни в одном случае не отмечено наличие крупных остаточных карцином (>5,0 см) или остаточных регионарных лимфоузлов, соответствующих Ш-поражению (табл. 4).
Таким образом, в подгруппе больных HER2+ РМЖ отмечено, что с увеличением размера остаточной опухоли и числа пораженных лимфоузлов нарастает класс остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB: карциномы размером урТ1 соответствовали классам RCB-I и RCB-II, а опухоли размером более 2,0 см (урТ2) - классу RCB-Ш. Аналогичная ситуация отмечена и при анализе статуса резидуальных лимфоузлов: статус лимфоузлов N0 отмечен в 100% случаев при RCB-I и в 41,7% - при RCB-П, в то время как все пациентки с классом остаточной опухоли RCB-Ш имели пораженные лимфоузлы (N1- 50%, N2 -50%).
Факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа ^рСЯ, ЯСБ-0, урТ0Ы0) после НАХТ при НЕЯ2+ РМЖ 11-111 стадии
Оценена роль ключевых клинических и морфологических факторов как предикторов достижения полного патоморфо-логического ответа при HER2+ РМЖ. В анализ включены такие клинические характеристики, как возраст больных, менструальный статус, размер опухоли и статус лимфоузлов, стадия заболевания, носительство значимых терминальных мутаций, полученная НАХТ, а также анти-HER2-тера-пия. Проанализирована предикторная роль для достижения tpCR таких морфологических характеристик, как статус рецепторов эстрогенов, степень злокачественности опухоли, уровень Ю67 и Т^.
Нами не отмечено значимого влияния на частоту достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ таких факторов, как возраст больных (/>=0,819), менструальный статус (/>=0,219), размер опухоли Т (/>=0,216), статус регионарных лимфоузлов (/>=0,389), носительство значимых герминальных мутаций (/>=0,252), степень злокачественности опухоли (/>=0,175), гистологический подтип опухоли (/>=0,417), а также уровень Ю67 (/>=0,155). Следует отметить, что частота достижения полного патоморфологи-ческого ответа на НАХТ была идентична и высока у больных с люминальным и нелюминальным HER2+ подтипом РМЖ - 63% vs 59,1% (/=0,782).
Однако отмечена значимая ассоциация ряда факторов с достижением tpCR при HER2+ РМЖ. Так, частота достижения tpCR была максимальной (71,4%) у больных с первично-операбельными стадиями (Т1-3Ш-1) по сравнению с местно-распространенными (Т4;№-3) - 35,7% (/=0,02). Вторым значимым фактором оказался уровень Т^ в опухоли: при уровне >20% тотальное число пациенток (95,5%) достигали полного регресса на неоадъювантном лечении, в то время как при уровне Т1^<10% и 10-20% частота достижения tpCR не превышала 25% (/><0,0001), табл. 5.
Интересно отметить, что режим НАХТ не ассоциировался с достижением tpCR в отличие от режима анти-HER2-бло-кады, полученной пациентками на предоперационном этапе. Так, уровень полного патоморфологического ответа опухо-
