CC BY
81
молекулярная иммунология и иммуногенетика
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 удк 612.6.05.017.1.084
Чуянова А.А.1, Цепокина А.В.1, Шабалдин А.В.1, Литвинова НА.2, Зубрикова К.Ю.2, Болдырева М.Н.3
особенности ОльфАКтОРнОГО отбора ПО HLA-DRB1 среди неродственных доноров разного пола
1ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, 650000, г Кемерово; 2ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный университет», 650000, г. Кемерово; 3ФГБУ «ГНЦ - Институт иммунологии» ФМБА России, 115211, г Москва
Гены МНС детерминируют иммунные механизмы вынашивания беременности. Естественный отбор направлен на увеличение гетерозиготности потомства по MHC. Существует гипотеза, согласно которой хемосигналы играют ключевую роль в передаче информации об аллельном состоянии генов МНС потенциального брачного партнера. Проведено ольфакторное тестирование юношей и девушек запахами противоположного пола. Запахи собирали из области подмышечных впадин. У всех молодых людей был определен HLA-DRB1 генотип. Результаты исследования показали, что ольфакторные оценки противоположного пола связаны с генотипом HLA-DRB1 и фазой менструального цикла женщин. MHC-ассоциированный ольфакторный выбор преимущественно направлен против гомозигот в последующих поколениях.
Ключевые слова: ольфакторный отбор; HLA-DRB1; ассортативность.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(2): 89-94. Chuyanova A. A.1, Tsepokina A.V.1, Shabaldin A. V.1, Litvinova N. A.2, Zubrilova K.Yu.2, Boldyreva M. N.3 FEATURES OLFACTORY SCREENING FOR HLA-DRB1 AMONG UNRELATED DONORS OF DIFFERENT SEX
'«Research Institute for Complex issues of cardiovascular diseases» Siberian branch of the Russian Academy of medical Sciences, 650000, Kemerovo; 2 «Kemerovo state University», 650000, Kemerovo; 3«State research center Institute of immunology» FMBA Russia, 115211, Moscow
MHC genes determine immune mechanisms of pregnancy. Natural selection aimed at increasing offspring heterozygosity of MHC. There is a hypothesis that chemosignals play a key role in the transmission of information about the MHC state of potential marriage partner. Boys and girls evaluated odors from the opposite sex. Odors collected from the armpits. All young people were typed for their HLA-DRB1. The study showed that olfactory assessment of the opposite sex are associated with HLA-DRB1 and phase of the menstrual cycle of women. MHC- associated olfactory choice mainly directed against homozygotes in subsequent generations.
Keywords: olfactory selection; HLA-DRB1; assortative mating.
citation: Immunologiya. 2015; 36(2) 89-94:
Модельные эксперименты на инбредных и кошенных линиях мышей доказали связь половых предпочтений с главным комплексом гистосовместимости (MHC, у мышей Н-2). В частности, показано, что при свободном выборе партнера при скрещивании преимуществом обладали животные с различающимися H-2-гаплотипами [1]. Известно, что естественный отбор направлен на увеличение гетерозиготности в популяции, и MHC не является исключением. Биологический смысл такого отбора заключается в увеличении спектра MHC-ассоциированного антигенного распознавания в последующем поколении и оптимизации иммунной адаптации популяции [2].
В работе Thomas выдвинута гипотеза о возможной связи MHC у животных с индивидуальным запахом особей [3]. В экспериментах, проведенных К. Yamazaki и соавт., доказана роль запахового предпочтения при половом отборе по Н-2 у мышей [1, 4-6].
Человека традиционно относят к биологическим видам с низкой эффективностью ощущения и дифференцировки запа-
Для корреспонденции: Шабалдин Андрей Владимирович, [email protected]
For correspondence: Shabalin Andrey Vladimirovich,
хов, т. е. к микросматикам. Результаты анализа современной литературы подтверждают позицию ряда авторов, указывающих на неоправданное пренебрежение ролью хемосигналов в социальном поведении людей [7, 8]. В настоящее время запахи начинают рассматривать в качестве дополнительного сигнального фактора, формирующего сексуальные мотивации и репродуктивное поведение. Существует достаточное количество работ [9], показывающих, что на запаховое восприятие влияют такие факторы, как психофизиологическое состояние и здоровье людей [10]. Кроме того, имеются работы, указывающие на способность человека различать запахи других людей с набором аллелей и MHC-генотипов (у человека HLA), отличных от их собственных [11].
С. Wedekind [9] в экспериментах по эмоциональной оценке запахов, выполненных на студентах, выявил, что степень положительного восприятия «реципиента-испытателя» запахов от разных «доноров» запаха отрицательно коррелирует со степенью схожести их по антигенам главного комплекса гистосовместимости [11]. В последующих работах этого автора (1997) показано, что ольфакторные оценки зависят от комбинации HLA-генотипов доноров и реципиентов запаха [12].
Значимый вклад в исследования, посвященные ассорта-тивности по HLA, вносят работы С. Ober. Исследуя закры-
тую секту хаттеритов, где нет табу на инцест, автор связал увеличение гетерозиготности потомства по HLA-генам с неслучайным выбором полового партнера [13]. В то же время автор в этой работе не исследовал роль хемосигналов в HLA-ассоциированном выборе.
Таким образом, вопрос о влиянии хемосигналов на отбор, направленный на увеличение гетерозиготности потомства по HLA-генам в открытой популяции, остается актуальным.
С учетом этого целью настоящего исследования стало изучение связи иммуногенетического фактора с формированием субъективных ольфакторных оценок в контексте репродуктивного поведения.
Материалы и методы. Сбор материала для ольфакторно-го тестирования провели на базе Кемеровского государственного университета. Донорами и реципиентами запаха являлись юноши (n = 64) в возрасте 17-20 лет и девушки (n = 34) в возрасте 19-21 год. Все испытуемые принимали участие в экспериментах добровольно. Согласно данным ежегодного медицинского осмотра, всех их можно отнести к категории условно здоровых людей. Для определения физиологического состояния участниц эксперимента в момент исследования учитывали фазу менструального цикла. Рецептивной фазой считали середину менструального цикла ± 3 дня.
Сбор образцов пота. Образцы пота из подмышечной впадины собирали с 10 до 12 ч местного времени. При выборе области тела для сбора пота исходили из современных представлений о ведущей роли подмышечной впадины в формировании хемосигналов у человека [14]. За 3 сут до взятия запаховых образцов испытуемых просили воздержаться от употребления пищи, содержащей чеснок, острые соусы и другие сильно пахнущие специи, а также не пользоваться парфюмерией, дезодорантами и ароматизированными гелями для душа. Утром перед посещением лаборатории для сбора образцов пота испытуемые принимали душ и надевали чистое белье.
При сборе проб использовали протоколы, описанные в работах других авторов [15]. Испытуемым выдавали чистые белые хлопчатобумажные футболки (T-short), у которых в области подмышечных впадин были пришиты фильтровальные диски площадью около 15 см2. Сотрудник, обеспечивающий эту часть эксперимента, пришивал диски хлопчатобумажными нитками, будучи в разовых полиэтиленовых перчатках (фирма Grifón), белом халате и двухслойной медицинской маске. Затем футболку помещали в чистый герметично закрытый пакет. Испытуемые сами вскрывали пакеты и надевали футболки так, чтобы фильтровальные диски плотно прилегали к телу. Каждому пакету с футболкой был присвоен соответствующий номер, который в дальнейшем соответствовал номеру донора. В течение 60 мин юноши и девушки находились в этих футболках, затем их снимали и помещали в индивидуальные пакеты.
Перед вскрытием каждого пакета экспериментатор обрабатывал перчатки, пинцет и ножницы 96% спиртом, ждал высыхания, затем вскрывал пакет. При срезании он держал фильтровальные диски пинцетом и, не прикасаясь к диску руками, помещал его в чистый сухой стеклянный флакон (20 мл), который плотно закрывал обернутой в алюминиевую фольгу резиновой пробкой. Флаконы хранили в холодильнике при -20°С. Все работы с запаховыми пробами выполняли в разовых полиэтиленовых перчатках и медицинских масках. За 3 дня до этих работ экспериментаторы не пользовались парфюмерией, дезодорантами и ароматизированными гелями для душа.
Субъективная оценказапаховых проб. Пробы с образцами пота, извлеченные из холодильника, доводили до комнатной температуры (22-24°С). Во время оценки запахов участников исследования (реципиент) экспериментатор оставался от него на дистанции не менее 1,5 м. Вскрытие флакона с фильтровальными дисками осуществлял сам реципиент, который подносил открытый флакон к носу на расстояние около 1 см и оценивал исходящий из флакона запах. Все манипуляции с образцами запаха реципиенты проводили в одноразовых по-
Рис. 1. Детекция продуктов амплификации гена HLA-DRB1* в 3% агарозном геле.
лиэтиленовых перчатках (фирма Grifón). При оценке запаха реципиент отвечал на задаваемые экспериментатором вопросы тестовой анкеты (всегда в одной и той же последовательности): 1) ощущаете ли вы запах - да или нет; 2) оцените силу запаха по 5-балльной шкале - от слабого (1) до очень сильного (5); 3) оцените привлекательность запаха по 10-балльной шкале - от очень неприятного (-5) до очень приятного (+5). Время тестирования одной пробы составляло не более 15 с.
Проведение молекулярно-генетического титрования HLA-DRB^-гена. Источником геномной ДНК служил буккальный эпителий внутренней поверхности щеки. ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции. Для типирования HLA-DRBP-гена использовали тест-систему HLA-ДНК-ТЕХ («ДНК-Технология», Россия), которая позволяет проводить ти-пирование 13 вариантов групп аллелей этого гена: DRB1*01,
*03, *04, *07, *08, *09, *10, *11, *12, *13, *14, *15, *16. Амплификацию проводили на амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология», Россия) по протоколам производителя тест-системы. Детекцию продуктов амплификации проводили при помощи электрофореза в 3% агарозном геле. По результатам HLA-типирования генотип каждого из образцов был установлен как гомозиготный (в случае определения одного из вариантов гена DRB1) или гетерозиготный (в случае определения двух вариантов гена DRB1). Выявляли 14 аллелей (рис. 1).
Статистическая обработка данных. Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows фирмы StatSoft, Inc. (США). Каждую субъективную оценку, выставленную участниками ольфакторного тестирования, рассматривали как отдельный случай. Выборки субъективных оценок привлекательности запаха соответствовали нормальному распределению, что позволило применить однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. При сравнении двух средних применяли /-критерий Стьюдента. При изучении взаимозависимости показателей рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона. Двухфакторный и многофакторный дисперсионный анализ использовали для оценки влияния факторов на субъективные оценки запаха (F-критерий). Результаты представлены в виде средних значений ± ошибка средней (SE). Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%.
Результаты. Каждый образец запаха юношей получил в среднем 30 субъективных оценок, а каждый образец девушек - в среднем 23. Разное количество обусловлено неодинаковым числом молодых людей и девушек, участвовавших в исследовании, за исключением из анализа тех случаев, когда реципиент не ощущал запаха анализируемой пробы. Количество проб, не воспринятых разными участниками исследования, было неодинаковым.
Субъективное восприятие запахов. В настоящем исследовании каждую запаховую пробу оценивали несколько реципиентов, поэтому для оценки степени субъективности реципиентов в анализе запаховых проб провели дисперсионный анализ, используя в качестве группирующего фактора
Таблица 1
Характер распределения субъективных оценок запаха, выставленных девушками и юношами в зависимости от индивидуального номера донора
Фактор оценивания Девушки Юноши
запаха F P F P
Сила F2,8 = 2,28 < 0,001 F14,4 = 1,93 0,001
Привлекательность F7,3 = 1,67 0,004 F2,9 = 3,36 < 0,001
Примечание. Здесь и в табл. 2: Г - критерий Фишера, оценивает соотношение межгрупповой и внутригрупповой дисперсии, подстрочный индекс отражает степень свободы.
идентификационный номер донора запаха. Влияние номера донора на такие качественные показатели, как сила и привлекательность запаха, оказались статистически значимым как для женской, так и для мужской выборки (табл. 1), что свидетельствует о несовпадении субъективных оценок генетически разнородными реципиентами запаха одного и того же донора запаха.
Исходя из полученного результата, возникла возможность выявить факторы, влияющие на женский и мужской ольфакторный выбор. Для этого дополнительно провели дисперсионный анализ, где независимыми переменными были такие оценочные критерии, как сила запаха, гомо- или гете-розиготность HLA-DRBl-генотипов реципиента и донора запаха, совпадения по HLA-DRBl-аллелям специфичности и гомо-гетерозиготности генотипов донора и реципиента запаха, фаза менструального цикла девушек, а группирующей зависимой переменной была привлекательность запаха донора, отдельно юношей и девушек. В табл. 2 представлены факторы, формирующие субъективную оценку привлекательности запаха противоположного пола.
Из табл. 2 видно, что привлекательность запаха зависела от субъективной оценки его силы.
Как для девушек, так и для юношей субъективная оценка привлекательности запаха донора противоположного пола имела обратно пропорциональную зависимость от субъективной оценки силы запаха (r = -0,12; p < 0,05 и r=-0,17; p < 0,05 соответственно), т. е. более интенсивный запах воспринимался как менее привлекательный.
Влияние фазы менструального цикла на субъективные оценки запаха. Как видно из табл. 2, привлекательность за-
Таблица 2
Влияние физиологических и иммуногенетических факторов на балл привлекательности запаха противоположного пола
Запаховые образцы
Фактор юноши (n = 1176) девушки (n = 691)
F1,7 P F1,5 P
Сила запаха 5,5 < 0,001 8,3 <0,001
Генотип реципиента запаха 0,41 0,5 5,8 0,02
Генотип донора запаха 5 0,01 4,7 0,03
Фаза менструального цикла девушек 4,35 0,04 0,3 0,6
Совпадения по HLA-DRB1-аллелям 0,38 0,5 0,4 0,5
Совпадения по аллелям * генотип реципиента 6,1 0,01 0,02 0,9
Совпадения по аллелям * генотип донора 4,54 0,03 0,2 0,7
É 0,0 о
g -°'2 Ё
0 -0,4
1
I -0,6
с
J -0,8
Доноры | Реципиенты
Гомозиготы Гетерозиготы
Рис. 2. Субъективная оценка (в баллах) девушками привлекательности запахов, собранных у юношей, в зависимости от HLA-DRB1-генотипа.
* - р < 0,01 (/-тест Стьюдента) при сравнении оценок, которые были даны гомозиготным и гетерозиготным юношам. Первое сравнение анализирует влияние генотипа юношей, являющихся донорами запаха на их привлекательность для девушек; второе - генотип девушек-реципиентов на их оценку мужского запаха.
пахов юношей зависела от фазы менструального цикла девушек, реципиентов запаха. Девушки, находясь в рецептивной фазе менструального цикла, выставляли более высокие оценки привлекательности запахам юношей (0,05 ± 0,25; п = 550), чем в нерецептивной фазе (-0,37 ± 0,22; п = 626), эти различия были статистически достоверными (Т = 2,8; р = 0,006). Субъективное восприятие юношей привлекательности запаха девушек в нерецептивную (-0,28 ± 2,1; п = 184) и в рецептивную (-0,38 ± 2,3; п = 142) фазы менструального цикла не различались (Т = 0,5, р = 0,57, /-тест Стьюдента).
Иммуногенетический вклад в формирование субъективных оценок. На субъективные оценки привлекательности запаха противоположного пола оказывала влияние гомо-гетерозиготность по НЬА-ВКБ1-генам как донора, так и реципиента запаха (см. табл. 2).
Результаты дополнительных исследований показали, что девушки достоверно выше оценивали пробы запаха, собранные у юношей-гетерозигот (-0,21 ± 0,08; п = 624), чем у юношей-гомозигот (-0,56 ± 0,1; п= 445) (Т = 2,7; р = 0,007) по НЬА-ВКБ1-генам (рис. 2, первое сравнение).
Генотип девушек реципиентов не влиял на их субъективные оценки запахов, собранных у юношей. Оценки мужских запахов гомозиготными (-0,49 ± 0,07; п=328) и гетерозиготными (-0,38 ± 0,12; п = 819) девушками статистических различий между собой не имели (Т = 0,7; р = 0,46; см. рис. 2, второе сравнение).
Согласно результатам трехфакторного дисперсионного анализа гетерозиготные и гомозиготные по НЬА-ВКБ1-гену девушки давали разные оценки привлекательности запахам
0,6-,
Ö 0,4-
0
1 0,2-
л
0,0 (D
I -0,2-I -0,4-
I -0.6 H
LQ
-0,8-1
Нерецептивная Рецептивная **
Гомозиготы Гетерозиготы
Рис. 3. Восприятие (в баллах) запахов юношей гетерозиготными и гомозиготными по HLA-DRB1 гену девушками в различные фазы менструального цикла.
* - р < 0,05 (/-тест Стьюдента) при сравнении оценок, выставленных ОЯБЬтетеро- и гомозиготами.
5 0,4-1 и
£ 0,2л
5 о,о-
(О
о -0,2-¡2
|-0,4-с -0,6-ш -0,8 -1
Доноры
Реципиенты
Гомозиготы Гетерозиготы
Рис. 4. Субъективная оценка (в баллах) привлекательности запахов девушек юношами в зависимости от гомо-гетерозиготности HLA-DRB1-генотипа.
* -р < 0,05; ** -р < 0,01 (?-тест Стьюдента) при сравнении гетерозигот и гомозигот. В первом случае анализируется генотип девушек, являющихся донорами запаха, во втором - генотип юношей, являющихся реципиентами запаха.
юношей в различные фазы менструального цикла (Р = 6,89; р = 0,01). Причем в нерецептивной фазе гетерозиготные девушки достоверно выше оценивали запаховые образцы юношей по шкале привлекательности. В рецептивную фазу этот феномен отсутствовал (рис. 3).
Балл привлекательности запаха, выставленный молодыми людьми мужского пола гетерозиготным девушкам независимо от фазы менструального цикла (-0,17 ± 0,1; п = 214), был достоверно выше, чем гомозиготным (-0,6 ± 0,2; п = 102) (Т = 2,47; р = 0,01) (рис. 4, первое сравнение).
Существенный вклад в чувствительность к запахам, собранным у девушек, вносил НЬА-ВКБ1-генотип юношей-реципиентов (Т = 3,1; р = 0,002). Так, юноши-гомозиготы выставляли запаховым пробам доноров женского пола более высокие баллы привлекательности (0,17 ± 0,08; п = 43), чем юноши-гетерозиготы (-0,46 ± 0,1; п = 270). Данные представлены на рис. 4 (второе сравнение).
Совпадения по аллелям. В табл. 2 представлены данные, указывающие на то, что такой фактор, как совпадение по аллелям НЬА-ВКБ1 реципиента и донора запаха, не оказывал статистически значимого влияния. При более детальном анализе выявили, что когда девушки тестировали образцы запаха, собранные у гомозиготных юношей, вышеуказанный фактор оказывал значимое влияние на субъективную оценку запаха. Гомозиготные юноши, не имевшие совпадений по аллелям-специфичностям НЬА-ВКБ1 с реципиенткой запаха, пахли более приятно (-0,46 ± 0,2; п = 353) в сравнении с теми же гомозиготными юношами, имевшими общие аллели-специфичности НЬА-ВКБ1 с девушками-реципиентками (-1,06 ± 0,9; п = 84) (Т = 2,4, р = 0,02). Баллы привлекательности запахов гетерози-
готных юношей, совпадавших и не совпадавших по аллелям-специфичностям НЬА-ВКБ1 с реципиентками, не имели статистически значимых различий (рис. 5).
Наличие совпадений по аллелям-специфичностям НЬА-ВКБ1 определяло также оценку в случае гомозиготности самих реципиенток запаха. Гомозиготные девушки выставляли более низкие баллы привлекательности запаховым образцам юношей, совпадающих с ними по аллелям-специфичностям НЬА-ВКБ1 (-0,9 ± 0,5; п = 48), чем юношей, не имеющих с ними общих аллелей-специфичностей (-0,3 ± 0,4; п = 248) (Т = 2,28, р = 0,02) (рис. 6).
Как уже было отражено в табл. 2, фактор наличия/отсутствия общих аллелей-специфичностей НЬА-ВКБ1 у юношей-реципиентов и девушек-доноров запаха не имел статистического влияния на субъективную ольфакторную оценку.
Обсуждение. У человека, как и у многих млекопитающих, успешное вынашивание потомства во многом зависит от иммуногенетических отношений матери и плода [16], чем и определяется репродуктивная значимость компле-ментарности родительских геномов [17]. С позиции гипотезы о связи ольфакторного выбора потенциального партнера с естественным отбором по МНС [18] результаты, полученные в настоящем исследовании о несовпадении субъективных оценок запаха одного и того же донора генетически разными реципиентами, подтверждают высказанные ранее предположения.
Известно, что концентрация половых гормонов влияет на когнитивное, эмоциональное и невербальное поведение через активацию лимбической системы [19, 20], это относится и к обонянию. Еще в прошлом столетии показано, что стероидные гормоны не только действуют на периферическом уровне, влияя на особенности хеморецепции, но и выполняют модулирующую роль в механизмах переработки обонятельной информации [21]. В данном исследовании фаза менструального цикла влияла на субъективное восприятие привлекательности запаха противоположного пола, что можно соотнести с влиянием половых гормонов на хемокомму-никационные взаимодействия людей. Так, девушки, находившиеся в рецептивной фазе менструального цикла, оценивали запахи молодых людей как более интенсивные и более привлекательные.
К тому же гормональный фон девушки влиял на интенсивность запаха ее тела. Образцы запахов, собранные у девушек в рецептивную фазу менструального цикла, юноши воспринимали как более интенсивные по сравнению с образцами, собранными у нерецептивных девушек.
Показано, что с позиции женского восприятия гетерозиготные юноши пахнут более приятно, чем гомозиготные. Эти данные указывают на роль хемокоммуникаций в направленном отборе против гомозигот. Результаты исследований, посвященных роли МНС в адаптации попу-
| 0,0
° -0,2
I -0,4
1 -0,6 ш
5 -0,8
1-1,0 ■
§-1.2-я --1,4
Гетерозиготы | Гомозиготы |
Нет совпадений Есть совпадения
Рис. 5.Субъективные оценки (в баллах) девушек запаховых проб юношей противоположного пола с различными генотипами при наличии и отсутствии совпадений с ними по HLA-DRB1-аллелям. * - р < 0,05 (?-тест Стьюдента) при сравнении оценок, которые были даны гетерозиготным и гомозиготным юношам. Указаны генотипы доноров запаха.
? 0,0 о
§ -0,2 л
<в -0,4 л
ш -0,6
5 -0,8
О.
с -1,0 ш -1,2
Гетерозиготы | Гомозиготы |
Нет совпадений Есть совпадения
Рис. 6. Субъективные оценки (в баллах) ольфакторной привлекательности противоположного пола девушками с различными генотипами при наличии и отсутствии совпадений по HLA-DRB1-аллелям с донорами запахов.
* - р < 0,05 (?-тест Стьюдента) при сравнении оценок, которые были
даны гетерозиготными и гомозиготными девушками. Указаны генотипы реципиентов запаха.
ляций млекопитающих, показали, что в популяции свободно живущих макак-резусов самцы, гетерозиготные по MHC-DQBl-гену класса II, имели значительно более многочисленное потомство, чем гомозиготные [22]. В нашем исследовании гетерозиготные и гомозиготные девушки, находясь в рецептивной фазе менструального цикла, не различались в своих оценках привлекательности мужского запаха, в то время как в нерецептивной фазе менструального цикла гетерозиготные девушки давали более высокие баллы привлекательности запаховым образцам гетерозиготных юношей, чем гомозиготных. Наличие дифференциации ольфакторного выбора в зависимости от фазы менструального цикла у реципиенток и от гетеро- и гомозиготности у доноров показывает влияние женских половых гормонов и иммуногенетического статуса на рецепцию феромональных одорантов. Явление, связанное с отменой ольфакторной дифференциации по гомо- и гете-розиготности в рецептивную фазу менструального цикла, доказывает факт повышенной рецепции феромональных одорантов под действием половых гормонов.
Результаты проведенного исследования показали, что фактор совпадения по аллелям влиял на субъективные оценки гомозиготных девушек, когда они тестировали запахи юношей. Так, гомозиготные девушки давали низкие оценки привлекательности мужского запаха, если его донор совпадал по аллелям и HLA-DRBl-генотипу с реципиенткой. Данный феномен можно объяснить MHC-ассортативностью, показанной на млекопитающих и человеке. J. Brown и соавт. [21] показали, что самки домовой мыши предпочитают спариваться с самцами другого Н-2-гаплотипа и, следовательно, давать гетерозиготное потомство, обладающее рядом преимуществ перед гомозиготами. Преимущества МНС-гетерозиготного спаривания продемонстрированы в нескольких исследованиях на млекопитающих [16, 22].
Балл привлекательности запаха, выставленный молодыми людьми мужского пола гетерозиготным девушкам, был выше, чем гомозиготным, хотя юноши с гомозиготным HLA-DRBl-генотипом оценивали запаховые пробы (доноров женского пола) более высокими баллами привлекательности, чем юноши с гетерозиготными HLA-DRBl-генотипами. Надо отметить, что фаза менструального цикла и совпадение по аллелям HLA-DRB1 и генотипам не влияла на особенности мужского ольфакторного выбора. Доказанным является факт, что у млекопитающих при поиске полового партнера доминирует выбор, сделанный особями женского пола [24]. Если распространить этот биологический закон и на человеческие популяции, то вполне объяснима более высокая дифференциация женского HLA-DRB^-ассоциированного ольфактор-ного выбора над мужским.
Таким образом, по результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1. Ольфакторные предпочтения связаны с HLA-DRB1-генотипом, и этот феномен можно определить как MHc-ассоциированный ольфакторный выбор.
2. MHC-ассоциированный ольфакторный выбор партнера преимущественно определяется лицами женского пола.
3. Рецептивная фаза менструального цикла отменяет MHC-ассоциированный ольфакторный выбор.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Bard J., Lacy E., Boyse E.A. HLA-B transgenic mice roduce a unique odor type. Behav. Genet. 1990; (20): 755.
2. Doherty P.C., Zinkernagel R.M. Enhanced immunological surveillance in mice heterozygous at the H-2 gene complex. Nature. 1975; 256: 50-2.
3. Beauchamp G.K., Yamazaki K. HLA and mate selection in humans: commentary. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 494-6.
4. Wysocki C.J., Yamazaki K., Curran M., Wysocki L.M., Beau-champ G.K. Mice (Mus musculus) lacking a vomeronasal organ can discriminate MHC-determined odortypes. Horm. Behav. 2004; 46(3): 241-6.
5. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Egorov I.K., Bard J., Boyse E.A. Sensory distinction between H-2b and H-2 bm1 mutant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983; 80: 5685-8.
6. Yamazaki K., Yamaguchi M., Baranoski L., Bard J., Boyse E.A., Thomas L. Recognition among mice evidanse from the use of Y-mase dofferentially scented by congenic mice of different his-tocompatibility complex. J. Exp. Med. 1979; 150: 755.
7. Grammer K., Fink B., Neave N. Review: human pheromones and sexual attraction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 118: 135-42.
8. Bhutta M.F. Sex and the nose: human pheromonal responses. J. Roy. Soc. Med. 2007; 100(6): 268-74.
9. Wedekind C., Seebeck T., Bettens F., Paepke A. MHC-dependent mate preference in humans. Proc. Roy. Soc. Lond. B.1995; 260: 245-9.
10. Wedekind C., Furi S. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? Proc. Roy. Soc. Lond. B. 1997; 264: 1471-9.
11. Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch H., Kostyu D., Elias S. HLA and mate choice in humans. Hum. Genet. 1997; 61: 497-504.
12. Wysocki C.J., Preti С. Facts, fanacies, fears, and frustrations with toman pheromones. Anat. Rec. А. Discov. Мо1. СеН. Еуо1 Bio1. 2004; 281 (1): 1201-11.
13. Мошкин М.П., Герлинская Л.А., Колосова И.Е., Литвинова Н.А., Саваль Л.А., Березина М.Г. Изменение запаха у студентов мужского пола в стрессирующей ситуации. Российский физиологический журнал им. ИМ. Сеченова. 2006; 92(10): 1250-9.
14. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.L. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus оп progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. Reproduction. 2001; 121 (3): 409-17.
15. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison Т., Odem R.R., Branch D.W., Scott I.R. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Мо1. Hum. 2001; 7 (12): 1167-72.
16. Roberts S.C., Little A.C. Good genes, complementary genes and human mate preference. Genetica. 2008; 132: 309-21.
17. Hines M. Sex-related variation in human behavior and the brain. Trends Cogn. Sci. 2010; 14 (10): 448-56.
18. Wingen van G.A., Ossewaarde L., Backstrom T. et al. Gonadal hormone regulation of the emotion circuitry in humans. Neuroscience. 2011; 191: 38-45.
19. Новиков С.Н. Феромоны и размножение млекопитающих. Л.: Наука; 1988.
20. Sauermann P., Nurnberg F., Bercovitch B. et al. Increased reproductive success of MHC class II heterozygous males among free-raning rhesus macaques. Hum. Genet. 2001; 108(3): 249-54.
21. Brown J.L., Eklund A. Kin recognition and the major histocompatibility complex: an integrative review. Am. Nat. 1994; 143: 435-61.
22. Thornhill R., Gangestad S.W., Miller R. et al. Major histocom-patibility complex genes, symmetry, and body scent attractiveness in men and women. Behav. Ecol. 2003; 14: 668-78.
23. Kirkpatrick M. Sexual selection and the evolution of female choice. Evolution. 1982; 36(1): 1-12.
Поступила 01.10.14
REFERENCES
1. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Bard J., Lacy E., Boyse E.A. HLA-B transgenic mice roduce a unique odor type. Behav. Genet. 1990; (20): 755.
2. Doherty P.C., Zinkernagel R.M. Enhanced immunological surveillance in mice heterozygous at the H-2 gene complex. Nature. 1975; 256: 50-2.
3. Beauchamp G.K., Yamazaki K. HLA and mate selection in humans: commentary. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 494-6.
4. Wysocki C.J., Yamazaki K., Curran M., Wysocki L.M., Beau-champ G.K. Mice (Mus musculus) lacking a vomeronasal organ can discriminate MHC-determined odortypes. Horm. Behav. 2004; 46(3): 241-6.
5. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Egorov I.K., Bard J., Boyse E.A. Sensory distinction between H-2b and H-2 bm1 mutant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983; 80: 5685-8.
6. Yamazaki K., Yamaguchi M., Baranoski L., Bard J., Boyse E.A., Thomas L. Recognition among mice evidanse from the use of Y-mase dofferentially scented by congenic mice of different his-tocompatibility complex. J. Exp. Med. 1979; 150: 755.
иммунология № 2, 2015
7. Grammer K., Fink B., Neave N. Review: human pheromones and sexual attraction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 118: 135-42.
8. Bhutta M.F. Sex and the nose: human pheromonal responses. J. Roy. Soc. Med. 2007; 100(6): 268-74.
9. Wedekind C., Seebeck T., Bettens F., Paepke A. MHC-dependent mate preference in humans. Proc. Roy. Soc. Lond. B.1995; 260: 245-9.
10. Wedekind C., Furi S. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? Proc. Roy. Soc. Lond. B. 1997; 264: 1471-9.
11. Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch H., Kostyu D., Elias S. HLA and mate choice in humans. Hum. Genet. 1997; 61: 497-504.
12. Wysocki C.J., Preti C. Facts, fanacies, fears, and frustrations with human pheromones. Anat. Rec. A. Discov. Mol. CeH. Eyol. Biol. 2004; 281 (1): 1201-11.
13. Moshkin M.P., Gerlinskaja L.A., Kolosova I.E., Litvinova N.A., Saval' L.A., Berezina M.G. Izmenenie zapaha u studentov muzhs-kogo pola v stressirujushhej situacii. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2006; 92(10): 1250-9. (in Russian)
14. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.L. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus on progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. Reproduction. 2001; 121 (3): 409-17.
15. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch
D.W., Scott I.R. et al. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. 2001; 7 (12): 1167-72.
16. Roberts S.C., Little A.C. Good genes, complementary genes and human mate preference. Genetica. 2008; 132: 309-21.
17. Hines M. Sex-related variation in human behavior and the brain. Trends Cogn. Sci. 2010; 14 (10): 448-56.
18. Wingen van G.A., Ossewaarde L., Backstrom T. et al. Gonadal hormone regulation of the emotion circuitry in humans. Neuroscience. 2011; 191: 38-45.
19. Novikov S.N. Pheromones and Reproduction in Mammals [Fer-omony i razmnozhenie mlekopitayushchikh]. Leningrad: Nauka; 1988. (in Russian)
20. Sauermann P., Nurnberg F., Bercovitch B. et al. Increased reproductive success of MHC class II heterozygous males among free-raning rhesus macaques. Hum. Genet. 2001; 108(3): 249-54.
21. Brown J.L., Eklund A. Kin recognition and the major histocompatibility complex: an integrative review. Am. Nat. 1994; 143: 435-61.
22. Thornhill R., Gangestad S.W., Miller R. et al. Major histocom-patibility complex genes, symmetry, and body scent attractiveness in men and women. Behav. Ecol. 2003; 14: 668-78.
23. Kirkpatrick M. Sexual selection and the evolution of female choice. Evolution. 1982; 36(1): 1-12.
Received 01.10.14
регуляция иммунитета
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 615.276.2/.4+615.371].03:616.9-022-084
Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Махмудов Ф.Р., Мордвинцева Э.Ю., Сергеев О.В.
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ КАК СРЕДСТВО ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФгБУ ФНИЦЭМ им. Н.Ф. гамалеи Минздрава России, Москва, 123098, Россия
Для усиления иммуногенности вакцин их используют в сочетании с иммуномодуляторами (ИМ). В качестве последних в наших экспериментальных клинических исследованиях при клещевом энцефалите (КЭ) и герпетической инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПг-1 и ВПг-2), использовали выпускаемые в России препараты ридостин (ЗАО «Вектор-медика»), гиаферон («Витафарма», Москва), полирибонат (НИКТИ БАВ гНЦ ВБ «Вектор», Бердск), тимозин (ООО НПП «Фарма-клон»). Результаты экспериментальных исследований на примере КЭ у мышей показали достоверную защиту при экспериментальной профилактике ридостином и полири-бонатом в сочетании со специфической инактивированной вакциной производства НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов РАН. При этом на беспородных мышах, зараженных 10 ЛД50 вируса КЭ, отмечали достоверное увеличение процента защиты животных и их средней продолжительности жизни. Сочетанное использование специфической вакцины и ИМ ридостина рекомендовано для экстренной профилактики КЭ в очагах инфекции. При хронической герпетической инфекции специфическую вакцину «Витагерпавак» в сочетании с ИМ гиафероном применяли у 28 больных с целью профилактики рецидивов заболевания. Предложенная схема комбинированного лечения позволила получить положительный противирецидивный эффект в 96% случаев при часто рецидивирующем гениталь-ном герпесе. Применение только вакцины снижало эффективность до 84%. Эта разница, как и разница показателей значительного улучшения (39,3 и 28% соответственно), статистически высокодостоверна. Вакцина «Витагерпавак» рекомендована в 2010 г. Минздравом России для профилактики рецидивов инфекции, обусловленных ВПг-1 и ВПг-2.
Ключевые слова: вирус простого герпеса; вирус клещевого энцефалита; рецидив; вирусемия; вакцина; имму-номодулятор; цитокин; клеточный иммунитет; антитела.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(2): 95-98.
Для корреспонденции: Баринский Игорь Феликсович, [email protected] For correspondence: Barinskiy Igor Feliksovich, [email protected]
