CC BY
124
УДК 616.72-002/.007:616.8-009.7
т.г. САКОВЕЦ
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Особенности нейропатической боли при поражении суставов
Саковец Татьяна Геннадьевна — ассистент кафедры неврологии и реабилитации, тел. (843) 237-34-66, e-mail: [email protected]
Поражения суставов различной природы широко распространены в популяции, они являются наиболее частой причиной инвалидизации, однако до сих пор отсутствует ясное понимание природы суставных болей. Заболевания суставов могут быть самостоятельной нозологической формой, а также проявлением патологии других систем или же реакцией на иной патологический процесс. Тщательно спланированные исследования с использованием экспериментальных моделей артрита и соответствующих методологических подходов позволят прояснить все механизмы и аспекты формирования нейропатической боли при артрите и разработать адекватную противоболевую терапию.
Ключевые слова: нейропатическая боль, заболевания суставов, боль в суставах.
T.G. SAK0VETS
Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
Features of neuropathic pain in the affected joints
Sakovets T.G. — Assistant Lecturer of the Department of Neurology and Rehabilitation, tel. (843) 237-34-66, e-mail: [email protected]
Joint lesions of various nature are widespread in the population. Though they are the most common cause of disability, there is still no clear understanding of the nature of joint pain. Diseases of the joints can be of independent nosological form or a manifestation of other systems pathology, or a response to a pathological process. Carefully designed studies using experimental models of arthritis and related methodological approaches will clarify all aspects of the formation and mechanisms of neuropathic pain in arthritis, and help to develop an adequate anti-pain therapy.
Key words: neuropathic pain, joint diseases, joint pain.
Заболевания опорно-двигательного аппарата являются наиболее частой причиной инвалидизации в современном мире, распространенность этих заболеваний растет с угрожающей скоростью. Боль при поражении суставов широко распространена в различных популяциях, однако до сих пор отсутствует ясное понимание природы суставных болей. Все многообразие патологии суставов может быть сведено к двум формам — артриты (воспалительные поражения суставов вне зависимости от непосредственной причины — инфекций, аутоиммунных процессов) и артрозы (дистрофически-дегенера-тивные поражения). Около 80% среди всех пациентов с заболеваниями суставов составляют больные остеоартрозом.
Во время воспаления рецепторы становятся ги-перчувствительными к механическим стимулам под влиянием нейропептидов, эйкозаноидов, отмечается возбуждение протеиназ-активируемых рецепторов. Иммуноциты также оказывают влияние на формирование болей при артритах. Наиболее оче-
видной причиной нарушений функционирования суставов является хроническая или эпизодическая боль, что приводит к психологическому дистрессу и снижению качества жизни. Современные методы анталгической терапии имеют ограниченную эффективность, ряд нежелательных побочных эффектов, что тем самым исключает возможность их долгосрочного использования.
Восприятие повреждающих раздражений осуществляется ноцицепторами — сенсорными рецепторами, которые ответственны за передачу и кодирование повреждающих стимулов [1]. Из-за своей различной чувствительности к механическим, термическим и химическим стимулам ноци-цепторы представляют гетерогенную группу [2]. Стимуляция болевых рецепторов осуществляется механическими, температурными и химическими раздражителями.
Коленные суставы иннервируются сенсорными и симпатическими нервными волокнами. Постган-глионарные симпатические волокна располагаются
вблизи кровеносных сосудов суставов, где они регулируют кровоснабжение сустава, влияя на уровень вазоконстрикции. Ноцицептивные нервные волокна обладают небольшим диаметром волокна, как правило, менее 5 мкм, и являются либо неми-елинизированными (С-волокна), либо миелинизи-рованными со свободными нервными окончаниями без миелиновой облочки (Аб-волокна) (тип III и IV тип нервных волокон соответственно). Эти медленно проводящие волокна обычно имеют высокий порог активации и реагируют только на потенциально опасные механические стимулы.
В регуляции локального кровотока, проницаемости сосудов участвуют субстанция Р и кокальциге-нин (кальцитонин-ген-родственный пептид (calcitonin gene-related peptide (CGRP)), высвобождаемые некоторыми С-волокнами. Ряд немиелинизиро-ванных С-волокон в составе спинальных ганглиев дорзальных корешков активируется посредством стимуляции рецепторов специфическим раздражителем аденозинтрифосфатом, который высвобождается при воздействии на клеточные мембраны различных повреждающих факторов и способствует возникновению периферической сенситизации. Общим свойством для всех ноцицепторов является более высокий порог их активации по сравнению с механо- и терморецепторами, реагирующими на тактильные, тепловые или холодовые раздражения.
У крыс и кошек 80% всех афферентных нервных волокон коленного сустава являются ноцицептив-ными [3], что указывает на важность способности ощущать избыточные и потенциально опасные движения в суставах. Болевые рецепторы расположены по всему суставу, включая капсулу, связки, мениски, надкостницу и субхондральную зону кости [4]. Большинство дистальных отделов III и IV типов афферентных волокон лишено миелиновой оболочки и периневрия, считается, что эти части ноцицеп-тивных рецепторов отвечают за восприятие боли. При проведении электронной микроскопии выявляются нервные волокна III и IV типа с формой терми-налей в виде «песочных часов» и множественные зоны в форме «луковицы», что характерно для зон перцепции. Именно в «шароподобных» структурах на терминалях свободных нервных окончаний формируется болевая перцепция суставов. Вопрос о том, как ноцицептивная информация конвертируется в электрический сигнал, распространяющийся по чувствительным нервам в центральную нервную систему, (ЦНС) до сих пор остается неясным. Отсутствие миелиновой оболочки на сенсорных «свободных» нервных окончаниях означает, что аксолемма этих волокон, вероятно, подвергается значительному растяжению во время движений сустава. Недавнее выявление механозависимых ионных каналов III и IV типов афферентных нервных волокон коленного сустава определяет механизм, ответственный за механотрансдукцию в суставах [5]. В основе современной теории лежит понятие о том, что движение сустава генерирует напряжение сдвига на аксолемме «свободных» нервных окончаний, что приводит к открытию ионных механозависимых каналов. В результате возникает деполяризация нервных окончаний и генерация потенциалов действия, которые последовательно передаются в ЦНС, где они декодируются. Если отмечаются потенциально опасные движения сустава, частота генерации импульсов в афферентном нерве резко возрастает и ЦНС интерпретирует эту ноцицептивную активность как боль. Формирование многокомпонентного
болевого ощущения обеспечивается сложно организованной ноцицептивной системой, включающей в себя сеть периферических ноцицептивных нейронов и ноцицептивных нейронов, расположенных во многих структурах центральной нервной системы.
В период воспаления основные изменения происходят в пластичности периферической и центральной нервной системы, когда снижается порог болевой чувствительности, что приводит к аллодинии и гипералгезии. Боль при артрите формируется при стимуляции так называемых молчащих ноцицепив-ных рецепторов. Эти афферентные нервные волокна находятся в неактивном состоянии в непораженных суставах, однако после повреждения суставных тканей и/или индукции воспаления эти болевые рецепторы активируются и начинают передавать ноцицептивную информацию в ЦНС. Эта дополнительная импульсация периферических «молчащих» ноцицептивных рецепторов является одним из факторов, способствующих формированию болевого синдрома при артритах.
Дополнительным процессом, который способствует возникновению боли при артритах, является периферическая сенситизация, при которой активация ноцицепивных рецепторов изменяется и афферентные нервы становятся гиперчувствительны-ми как к обычным, так и избыточным потенциально опасным движениям в суставе.
В экспериментальных работах показано, что индукция острого синовита при внутрисуставной инъекции каолина и каррагинана снижает порог болевой чувствительности III и IV типов афферентов коленного сустава. Частота генерации потенциалов действия этих механосенсорных нервов резко усиливается во время как гиперфлексии, так и гиперэкстензии в коленном суставе.
Считается, что это увеличение в проводимости и гипервозбудимость нейронов интерпретируются ЦНС как боль в суставах. Этот процесс является нейрофизиологической основой для возникновения аллодинии и гипералгезии при остром воспалении суставов. Снижение механического порога возбуждения и повышенная импульсация по афферентным нервным волокнам были выявлены в экспериментальной модели острого остеоартита [6], а также при индуцированном адъювантом хроническом артрите.
Также описано сохранение нейрональной гиперактивности при отсутствии различной механической стимуляции в экспериментальной модели артрита, что согласуется с теорией пробуждения «молчащих» ноцицептивных рецепторов. Спонтанная им-пульсация сенсорных нервных волокон ассоциируется с болью в суставах у пациентов с артритом. Периферическая сенситизация афферентых нервов суставов является источником боли при артрите.
Таким образом, более глубокое изучение механизмов и медиаторов, отвечающих за генерацию и поддержание сенситизации нервов суставов, необходимо для разработки новых лекарственных препаратов, способствующих нивелированию болевого синдрома при артритах.
Факторы, которые изменяют суставную механочувствительность и реализуют ноцицепцию, можно разделить на два типа: механические факторы и медиаторы воспаления.
После травмы или инфекционного процесса в суставах часто наблюдается естественный воспалительный ответ, который затрагивает в основном синовиальную оболочку(синовит). Воспалительные
медиаторы, высвобождаемые внутри сустава нейронами, иммуноцитами, синовиоцитами и сосудистым эндотелием, способствуют дальнейшей рековалес-ценции. Эти же медиаторы воспаления также воздействуют на сенсорные нервные волокна сустава, что приводит к их возбуждению или сенситизации. В экспериментальной медицине локальное воздействие различных воспалительных медиаторов на ткани здорового сустава вызывает учащение им-пульсации суставных афферентов, возникает симптоматика, аналогичная клиническим проявлениям артрита. В настоящее время ведется идентификация воспалительных агентов, которые вызывают нейропатические болевые ощущения, и результаты этих исследований будет иметь большое значение в выявлении перспективных терапевтических мишеней при поражении суставов.
Нейропептиды представляют собой семейство химических медиаторов, которые высвобождаются из терминалей нервов автономной нервной системы и медленнопроводящих афферентов суставов. Высвобождаемые локально из аксонов сенсорных нейронов нейропептиды участвуют в нейрогенном воспалении. Среди многочисленных высокомолекулярных соединений наибольшее значение в активации ноцицептивных нейронов принадлежит субстанции Р, нейрокинину А, кальцитонин-ген-родственному пептиду и вазоактивному кишечному пептиду (vasoactive intestinalpeptide — VIP), их уровень увеличивается при артрите.
Нейропептид FQ nociceptin/orphanin (N/OFQ) также известен как модулятор механочувствительности при суставной боли. N/OFQ (опиоидо-подобный нейропептид), обнаруживающийся в ЦНС и периферической нервной системе (ПНС), контролирует центральные механизмы боли. Воздействие на активность сенсорных нейронов коленных суставов N/OFQ характеризуется определенным дуализмом, который обусловливается количеством N/OFQ, степенью мобильности коленных суставов и наличием процессов воспаления в суставных тканях [7]. В экспериментальных моделях при совершении ротации коленных суставов в полном объеме в случае острого воспаления обычная концентрация N/OFQ приводит к сенситизации афферентов суставов, однако во время избыточной ротации коленных суставов высокий уровень N/oFq определяет де-сенситизирующее действие на механосенситивные нервные волокна.
Эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены, липоксины, тромбоксаны и эндоканнабиноиды) — это метаболиты арахидоновой кислоты. Наиболее изучена роль простагландинов в воспалительном процессе и ноцицепции при поражении суставов. Простагландины образуются в ходе ряда физикохимических реакций с участием различных ферментов, при этом арахидоновая кислота окисляется под влиянием циклооксигеназы. В качестве промежуточных продуктов биосинтеза простагланди-нов образуются эндопероксиды простагландинов. Тканеспецифические синтазы и изомеразы превращают эти химически неустойчивые промежуточные вещества в простагландины, тромбоксаны и проста-циклины.
В проекции болевых зон выявляется высокая активность циклооксигеназы, которая представлена в виде двух изоформ (Ц0Г-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 присутствует практически во всех тканях организма, в тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан. ЦОГ-2 обли-
гатно присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия ЦОГ-2 индуцируется определенными стимулами, например, она увеличивается при воспалении. В суставах ЦОГ-2 обычно не экспрессируется, однако обнаруживается в значительных количествах в синовиальной оболочке, макрофагах и эндотелиальных клетках пациентов с ревматоидным артритом.
Эндоканнабиноид анандамид ферментативно синтезируются из свободной арахидоновой кислоты и этаноламина, образуясь в процессе гидролиза N-арахидонилфосфатидилэтаноламина при участии фосфолипазы D. Анандамид представляет собой неселективный лиганд, который связывается с CB1 и CB2 каннабиноидными рецепторами, сопряженными с G-белками. CBl-рецепторы локализуются главным образом в ЦНС и ПНС, в то время как СВ2-рецепторы связаны с иммуноцитами. СВ1-рецепторы модулируют высвобождение возбуждающих и тормозных медиаторов, определяя модуляцию и восприятие боли.
В суставах высокие дозы анандамида вызывают возбуждение полимодальных сенсорных нервов, что указывает на проболевой эффект эндоканна-биноидов. Проноцицептивный эффект, возможно, обусловлен неселективным действием анандамида, который воздействует на оба типа рецепторов CB, возбуждая их. Некоторые авторы предполагают, что низкие дозы анандамида, вероятно, могут вызывать антиноцицептивный эффект. В настоящее время ведутся эксперименты по уточнению роли селективного воздействия CB1- и СВ2-агонистов на механочувствительность суставов при стимуляции этих двух подтипов рецепторов.
По способу активации все обнаруженные к настоящему времени ионные каналы можно разделить на различные группы [8]. Некоторые каналы активируются при достижении определенного потенциала на клеточной мембране (потенциал-активируемые K-, Na-, Ca-каналы) или при изменении конфигурации клеточной мембраны с формированием потенциалов действия. Ряд ионных каналов открываются в тех случаях, когда химические вещества активируют рецепторные связывающие центры на молекуле канала.
В развитии нейропатической боли участвуют различные лиганды ионных каналов. Множество различных типов ионных каналов отмечается на тер-миналях болевых рецепторов, и их активация прямо или косвенно необходима для обработки ноци-цептивных сигналов. Открытие вольтаж-зависимых натриевых каналов определяет деполяризацию афферентных нервных окончаний и распространение потенциалов действия по ноцицептивным нервным волокнам. Натриевые каналы, как правило, блокируются тетродотоксином, однако значительное количество натриевых каналов, присутствующих на тонких нейронах, устойчивы к тетродотоксину, и их основной функцией являются модуляции ноцицеп-тивной нейротрансмиссии.
Хроническое воспаление с сопутствующим болевым синдромом сопровождается увеличением количества натриевых каналов и, соответственно, частоты генерации импульсов по нервным волокнам различных тканей.
Кальциевые каналы также вовлечены в проведение ноцицептивных импульсов [9]. Другие химические соединения, которые способствуют сенсити-зации в суставах: брадикинин, гистамин, аденозин и оксид азота. Продолжается изучение новых по-
тенциальных агентов, реализующих болевые ощущения, нейробиологии ноцицепции для выявления лекарственных средств, купирующих алгические суставные проявления.
Последние достижения в области молекулярной технологии и развитие эффективных фармакологических методов исследования позволяют изучить особенности формирования боли при артрите. Тем не менее недостаточно изучен механизм персисти-рования хронической боли, неясно, почему в некоторых случаях эпизодическая боль при артрите носит явный ноцицептивный характер, в то время
как у других пациентов отмечается хроническая суставная боль с нейропатическими характеристиками. В настоящее время не исследована причина, лежащая в основе отсутствия прямой корреляции между степенью воспаления и поражения сустава, уровнем боли.
Тщательно спланированные исследования с использованием экспериментальных моделей артрита и соответствующих методологических подходов позволят прояснить все механизмы и аспекты формирования нейропатической боли при артрите для адекватного подбора анталгической терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение: клинические рекомендации. — 2011. — 79 с.
2. Кукушкин М.Л. Нейрофизиология боли и обезболивания // Боль, суставы, позвоночник. — 2011. — № 2.
3. Hildebrand C., Oqvist G., Brax L. et al. Anatomy of the rat knee joint and composition of a major articular nerve // Anat. Rec. — 1991. — Vol. 229. — P. 545-555.
4. Mach D.B., Rogers S.D., Sabino M.C. et al. Origins of skeletal pain: sensory and sympathetic innervation of the mouse femur // Neurosci. — 2002. — Vol. 113. — P. 155-166.
5. Heppelmann B., McDougall J.J. Inhibitory effect of amiloride and gadolinium on fine afferent nerves in the rat knee: evidence of mecha-
nogated ion channels in joints // Exp. Brain. Res. — 2005. — Vol. 167. — P. 114-118.
6. Schuelert N., McDougall J.J. Electrophysiological evidence that the vasoactive intestinal peptide receptor antagonist VIP (6-28) reduces nociception in an animal model of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14. — P. 1155-1162.
7. McDougall J.J. Peripheral modulation of rat knee joint afferent mechanosensitivity by nociceptin/orphanin FQ / J.J. McDougall, M. Pawlak, U. Hanesch et al. // Neurosci. Lett. — 2000. — Vol. 288. — P. 123-126.
8. http://kpfu.ru/docs/ion channel.
9. Yaksh T.L. Calcium channels as therapeutic targets in neuropathic pain / T.L. Yaksh // J. Pain. — 2006. — Vol. 7. — P. 13-S30.
