Особенности неинвазивной диагностики и лечения при сочетанной инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, туберкулезом и хроническим гепатитом с

Ющук Николай Дмитриевич; Масляков Владимир Владимирович; Аристанбекова Майра Садыковна; Низовцева Светлана Анатольевна

47 Pokushalov E, Kozlov B, Romanov A et al. Long-term suppression of atrial fibrillation by botulinum toxin injection into epicardial fat pads in patients undergoing cardiac surgery: one year follow up of a randomized pilot study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:1334-41.

48 Oh S, Choi E-K, Zhang Y et al. Botulinum toxin injection in epicardial autonomic ganglia temporarily suppresses vagally mediated atrial fibrillation. Circ Arrhyth Electrophysiol. 2011;4:560-5.

49 Chao TF, Hung HM, Tsao YJ et al. Epicardial adipose tissue thickness and ablation outcome of atrial fibrillation. PLoS One. 2013;8:e74926.

50 Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N et al. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. piiSci Trans Med 2017. 2017;9:eaal2658.

Рукопись получена: 23 апреля 2019 г. Принята к публикации: 30 апреля 2019 г.

УДК 616.98.578

ОСОБЕННОСТИ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРИ СОЧЕТАННОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА, ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Саратовский медицинский университет «Реавиз», Саратов

Цель: определить эффективность лечения у ВИЧ-инфицированных больных методом эластометрии печени, провести сравнительную оценку фиброза печени инструментальными методами до и после специфического лечения.

Материалы и методы. В период с января 2017 года по октябрь 2018 года под нашим наблюдением находилось 56 больных с сочетанной инфекцией туберкулез и ВИЧ-инфекция (4Б-4В стадии), у которых имелось поражение печени, при наблюдении в противотуберкулезном диспансере, в центре СПИД города Саратова. В 56 случаях в анамнезе диагностирован вирусный гепатит С, который во всех случаях был подтвержден лабора-торно: иммуноферментным методом (ИФА) - определение антител к вирусу гепатита С), а также методом по-лимеразной цепной реакцией (ПЦР) - определение РНК. Каждый пациент был предупрежден об использовании его крови для проведения стандартных исследований, что подтверждал своей подписью в информированном согласии.

Заключение. Стадии фиброза печени F3 и F4 (цирроз печени) регистрируются в два раза чаще у пациентов, имеющих лекарственную нагрузку в виде сочетанного лечения антиретровирусными и противотуберкулёзными препаратами. Специфичность УЗИ в выявлении хронического гепатита составляет 72,3 %, что доказывает необходимость комплексного обследования, в частности, выполнения эластометрии печени пациентам при выявлении изменений эхографической картины печени с целью определения степени фиброза печени.

Ключевые слова: микобактерии туберкулеза (МБТ), ВИЧ-инфекция (вирус иммунодефицита человека), ан-тиретровирусная терапия (АРТ), иммунодефицит, Т-хелперы СД4+.

Введение. ВИЧ-инфекция и туберкулез - глобальные инфекции, имеющие эпидемический характер. Туберкулез относится к одной из повсеместно распространенной инфекции, инфи-цированность которой составляет от 19 до 43 % населения земного шара. Им ежегодно заболевают 10-12 млн человек, умирают 4-5 млн [1]. На сегодняшний день туберкулез на первом месте среди смертности от инфекционных заболеваний. ВИЧ-инфицированные лица - наиболее

высокая группа риска по отношению к развитию туберкулеза. В России у ВИЧ-инфицированных туберкулез является ведущей оппортунистической инфекцией, что характеризуется повышенной частотой диссеминированных, в том числе и внелегочных, форм заболевания. По данным литературы поражение печени при легочном туберкулезе не очень частое - от 0,4 % до 15 % [2]. В решении вопросов борьбы с туберкулезом немаловажная роль отводится своевременной диагностике заболевания. До недавнего времени прижизненная диагностика туберкулеза печени была крайне затруднена, почти неосуществима. Положение изменилось после введения в клиническую практику пункционной биопсии печени -обнаружения в пунктатах тканей элементов специфического воспаления. Однако этот метод диагностики является инвазивным, имеет свои противопоказания и не имеет широкого применения [3, 4, 5]. В последние годы всё чаще в практике применяют неинвазивные методы диагностики фиброза печени, в частности эластометрию печени, основанную на скорости распространения ультразвуковой волны в тканях печени; тем больше фиброз, тем больше скорость распространения ультразвука [6]. Определение стадии фиброза печени служило показанием для подбора рациональной противовирусной терапии и противотуберкулезного лечения, с учетом межлекарственного взаимодействия.

Цель: определить эффективность лечения у ВИЧ-инфицированных больных методом эластометрии печени, провести сравнительную оценку фиброза печени инструментальными методами до и после специфического лечения.

Материалы и методы. В период с января 2017 года по октябрь 2018 года под нашим наблюдением находилось 56 больных с сочетанной инфекцией: туберкулез и ВИЧ-инфекция (4Б-4В стадии), у которых имелось поражение печени, при наблюдении в противотуберкулезном диспансере, в центре СПИД города Саратова. В 56 случаях в анамнезе диагностирован вирусный гепатит С, который во всех случаях был подтвержден лабораторно: иммуно-ферментным методом (ИФА) - определение антител к вирусу гепатита С), а также методом полимеразной цепной реакцией (ПЦР) - определение РНК ИСУ. Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате «АЬ0КА-3500» (Япония), конвексным датчиком 3,5 мГц. В стандартном отведении, в положении лежа на спине. Эластометрия печени проводилась на аппарате «Фиброскан-512» (Франция), стандартным датчиком 3,5 мГц. Метод диагностики фиброза печени, основанный на скорости распространения ультразвуковой волны в тканях печени; тем больше фиброз, тем больше скорость распространения ультразвука. Каждый пациент был предупрежден об использовании его крови для проведения стандартных исследований, что подтверждал своей подписью в информированном согласии.

Критериями включения в основные группы служили: верифицированный диагноз ВИЧ-инфекции (антитела к ВИЧ-инфекции, иммуноблотинг, ПЦР ДНК ВИЧ, ПЦР РНК ВИЧ); верифицированный диагноз хронического гепатита С (ИФА к ИСУ, ПЦР РНК ИСУ). Верифицированный диагноз туберкулеза легочно-торакальной формы, внелегочной формы (флюорография, рентгенография легких, мочеполового тракта, урография, УЗИ данные, эластометрия печени); наличие у 100 % больных этиотропной противотуберкулезной химиотерапии; пациенты, принимающие антиретровирусную терапию, и часть пациентов, не получающие антиретровирусную терапию (АРВТ); часть пациентов, получившую противовирусную терапию хронического гепатита С; пациенты-потребители инъекционных наркотиков в анамнезе (50 %); возраст от 18 до 66 лет; информированное согласие на медицинское обследование.

Критериями исключения пациентов из исследования были следующие: наличие тяжелых соматических заболеваний, сопутствующих аутоиммунных заболеваний и заболеваний со-

единительной ткани, тяжелых заболеваний эндокринной системы, онкологических заболеваний, органических заболеваний центральной нервной системы; сочетание хронического гепатита В и С; возраст младше 18 лет и старше бб лет, отсутствие информированного согласия на обследование.

У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013). Исследование одобрено комиссией по вопросам биоэтики университета.

Математическая обработка полученных в исследовании результатов осуществлялась с помощью непараметрического метода: использовали непараметрические методы: U-тест Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Для выборок выполнялся расчет среднего значения (M) и ошибки репрезентативности (m). Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Распределение основных групп больных по полу представлено на рисунке 1. Как видно на рисунке 1, по половому признаку преобладали мужчины - 44 человека, женщин было 12 человек, соотношение мужчин и женщин показало преобладание числа мужчин среди обследованных лиц.

Возраст пациентов составлял от 18 до 66 лет (средний возраст мужчин - 39,43 лет, средний возраст женщин - 38,33 лет). Существенная доля пациентов - в той или иной степени потребители инъекционных наркотиков. Всем больным проводили общий анализ крови, биохимические анализы: тимоловая проба, общий белок, билирубин, АСТ, АЛТ. Ультразвуковые обследования (УЗ) проводились на базе областного центра профилактики и борьбы со СПИД ультразвуковым аппаратом фирмы ALOKA-3500 с использованием конвексного датчика 3.5МГц. Также всем пациентам выполнена эластометрия печени на аппарате «Фиброс-кан-502» с оценкой степени фиброза в кПА по шкале METAVIR.

Всем пациентам проведена специфическая противотуберкулезная терапия с положительным эффектом. Распределение пациентов, получавших антиретровирусную терапию по ВИЧ-инфекции, представлено на рисунке 2.

■ женщины

■ мужчины

Рис. 1. Распределение основных групп больных по полу (в %)

90,00% 30,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

АРТ+ АРТ-

Рис. 2. Распределение больных, получавших антиретровирусную терапию по ВИЧ-инфекции (в %)

Как видно из данных, представленных на рисунке 2, большинство исследуемых -46 (82,1 %) человек вошли в группу, которым была назначена АРВТ, а 10 человек (17,9 %) составили другую группу, не принимавших АРВТ.

Исследуя пути инфицирования, удалось установить, что большая часть когорты больных инфицировалась вирусными гепатитами парэнтеральным путем при внутривенном потреблении инъекционных наркотиков - 50 (89,3 %) человек, а примерно каждый десятый был заражен половым путем - 6 (10,7%) человек (рис. 3).

90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% ¿0,00% 10,00% 0,00%

внутривенный головой

Рис. 3. Распределение ВИЧ-инфицированных больных по путям инфицирования (в %)

При анализе по генотипам вируса гепатита С, было установлено, что большая часть пациентов - 40 (72,7 %) человек являлась носителем генотипа 1, каждый четвертый пациент с генотипом 3 - 14 (25,5 %) человек, и лишь у 2 (1,8 %) пациентов был выделен генотип 2 (рис. 4).

По стадиям фиброза печени по шкале METAVIR: наибольшая часть пациентов с F0 -18 (32,1 %) человек, с начальными стадиями фиброза F1 - 13 (23,2 %) больных, F2 -11 (19,6 %) человек, с продвинутой стадией фиброза F3 - 7 (12,5 %), и в стадии цирроза печени, т.е. F4 - 7 (12,5 %).

■ Генотип 1

■ Генотип 3

■ Генотип 2

Рис. 4. Распределение больных по генотипам вируса гепатита С (в %)

Результаты и обсуждение. При анализе развития стадий фиброза у пациентов, принимающих АРВТ, и не получающих АРВТ, отмечается тенденция к росту продвинутых стадий фиброза печени - Б3 у больных, имеющих лекарственную нагрузку в виде сочетанного лечения антиретровирусными и противотуберкулёзными препаратами. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по стадиям фиброза у пациентов, принимающих АРВТ, и не получающих АРВТ

Стадия фиброза печени ТБ+/ АРВТ+ ТБ+/ АРВТ-

N. % N %

18 39,1 1 10

10 21,7 4 40

Б2 8 17,4 3 30

Б3 5 10,9 2 20

Б4 5 10,9 0 -

Итого 46 100 10 100

У всех 56 пациентов с коинфекцией был диагностирован легочной формы туберкулез, среди них у 2-х пациентов был диагностирован сочетанной формы туберкулез: мочеполовой и легочный, у 1-го больного туберкулезный остеомиелит позвоночника, у 1-го пациента -септический некроз головки правой бедренной кости с формированием свищевого хода, туберкулезный абсцесс кишечника с формированием инфильтрата был выявлен у 1 -го больного. Все формы туберкулеза были верифицированы в послеоперационном периоде при морфологическом исследовании интраоперационного биоптата материала.

Сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза обусловливает особый подход к назначению как противотуберкулезной терапии (ПТТ), так и АРВТ. Лечение больных с сочетанной патологией ВИЧ/ТБ довольно сложно, поскольку пациенту необходимо принимать большое количество лекарственных средств (4-6 противотуберкулезных и 3-4 антиретровирусных препарата), между которыми существуют межлекарственные взаимодействия, что, несомненно, отражается на состоянии печени. Кроме того, пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ/ТБ может страдать другими вторичными и сопутствующими заболеваниями (церебральным ток-соплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией, пневмоцистной пневмонией, хроническими вирусными гепатитами). В нашем исследовании все 56 пациентов являлись больными хронического гепатита С. После завершения противотуберкулезной химиотерапии, купирования

активного процесса и достижения абацилирования, следом была назначена антиретровирус-ная терапия, целью которой является максимальное подавление размножения ВИЧ с достижением иммунного ответа, ростом иммунных клеток CD4+.

Следующим этапом лечения явилось назначение 11 пациентам противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С двойной терапией пегилированной формой интерферона в сочетании с рибавирином в течение 48 недель независимо от генотипа вируса. При включении в группу лечения учитывалось содержание лимфоцитов CD4 не менее 500 клеток в мл крови. Средняя нагрузка по РНК ВГС составила 4,3*107 копий/мл крови ^т156 копий/мл-max 4,3*109 копий/мл]. Перед началом лечения гепатита С методом эластометрии определили стадию заболевания печени, т.е. фиброз печени. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Стадии фиброза печени перед началом лечения гепатита С и после окончания ПВТ

Стадия фиброза печени Перед ПВТ По окончании ПВТ

N % N %

0 0 2 18,1

1 9,0 3 27,3

Б2 3 27,3 3 27,3

Б3 3 27,3 3 27,3

Б4 4 36,4 0 -

Итого 11 100 11 100

Как видно из данных, представленных в таблице 2, начальной стадии фиброза F0 - не зарегистрировано у пациентов на момент начала терапии, в стадии фиброза F1 - 1 (9 %) пациент, F2 - 3 (27,3 %) человека, в продвинутой стадии фиброза F3 - 3 (27,3 %) человека, максимальное число пациентов - 4 (36,4 %) человека имели цирроз печени, т.е. F4. При контрольном исследовании печени выявлена регрессия фиброза: увеличилось число пациентов с фиброзом печени F0, F1; цирроз печени не диагностирован у пациентов.

Критерием эффективности лечения является эрадикации вируса гепатита С, которая определяется лабораторно путем идентификации РНК HCV методом ПЦР Отсутствие РНК HCV в крови по окончании противовирусной терапии так называемый устойчивый вирусологический ответ на ПВТ (УВО) отмечен у 9 (81 %) человек. У 1 пациента отмечен частичный ответ, т.е. уровень РНК ВГС снизился более чем на 2 loglo МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но РНК ВГС определялся и на 12-й, и на 24-й неделе терапии. Еще у 1-го больного отсутствовал ответ на лечение, т.е. после 12-й недели терапии уровень РНК снизился менее чем на 2 loglo МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного уровня. В первом случае отсутствия ответа фиброз печени прогрессировал с 4,4 кПа до 5,3 кПа, во втором случае, наоборот, фиброз печени регрессировал с F3 до F2, т.е. с 11,9 кПа до 7,6 кПа. Через 6 месяцев после завершения лечения УВО 24, т.е. неопределяемый уровень РНК ВГС в крови через 24 недели после окончания терапии достигнут у 10 человек (90,9 %). Рецидив заболевания зарегистрирован у 1 (9,1 %) пациента, хотя в этом случае был отмечен регресс фиброза с 10,9 кПа до 10,4 кПа. По окончании противовирусной терапии методом эластометрии был факт регресса фиброза печени. Анализ биохимических показателей крови существенных отклонений не показал, АЛТ и АСТ не превышали 3 норм. Лабораторное исследование позволяет своевременно выявить и устранить побочные эффекты. К сожалению, противотуберку-

лезные и антиретровирусные препараты часто имеют перекрестный профиль токсичности, в частности, гепатотоксичные реакции, что, в свою очередь, будет оказывать профибротиче-ский эффект на печень. Мониторинг фиброза печени следует проводить не только при назначении противовирусной терапии гепатита С, но и при проведении противотуберкулезной, антиретровирусной терапии. Учитывая нежелательные явления лекарственных препаратов, следует рационально проводить подбор лекарственных средств пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез/хронический гепатит С. Выводы:

1. Тяжесть фиброза обусловлена, прежде всего, течением туберкулеза, ВИЧ-инфекции, наличием длительно существующего хронического гепатита С в анамнезе, что в совокупности приводит к прециррозу (F3) и циррозу (F4) печени.

2. Стадии фиброза печени F3 и F4 (цирроз печени) регистрируются в два раза чаще у пациентов, имеющих лекарственную нагрузку в виде сочетанного лечения антиретровирусны-ми и противотуберкулёзными препаратами.

3. Эластометрия печени - неинвазивный метод даёт возможность использовать в широкой клинической практике как скрининг-тест фиброза печени, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4. Эластометрия может применяться в мониторинге проводимой противовирусной терапии как дополнительный метод, с помощью которого динамически регистрировать прогресс или регресс фиброза.

5. Учитывая высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией и снижение иммунитета у пациентов, возрастает роль сочетанного инструментального исследования УЗИ + эластометрия печени для ранней диагностики патологии и своевременной ее коррекции с целью поддержания здоровья ВИЧ-инфицированных пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 ЮНЭЙДС/Информационный бюллетень за 2015 год. URL:http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/ 20150901_FactSheet_2015_ru.pd

2 Global Tuberculosis Report 2015. Geneva World Health Organization, 2015. URL:http://www.who.int/tb/ publications/ru/

3 Равиольоне М.К., Коробицын А.А. Ликвидация туберкулеза - новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. - 2016. - № 11. - С. 7-15.

4 Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и мире. - М., 2015. - 312 с.

5 Зимина В.Н., Кошечкин В.А., Кравченко А.В. Туберкулез и ВИЧ-инфекция у взрослых. - М.: Гэотар, 2014. -224 с.

6 Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Рос. мед. журн. -2007. - Т. 9. - № 1. - С. 11-15.

7 Павлов Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: Как сделать правильный выбор? // Рос. мед. вести. - 2008. -Т. 12. - № 1. - С. 31-37.

8 Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Иванников Е.В., Аристанбекова М.С. Эластометрия в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС // Инфекционные болезни: новости. Мнения. Обучения. - 2014. - № 2. - С. 84-88.

Рукопись получена: 14 мая 2019 г. Принята к публикации: 23 мая 2019 г.

NON-INVASIVE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH HIV INFECTION, TUBERCULOSIS, AND CHRONIC HEPATITIS C