Особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

|l lli^l

DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-4-0-4 УДК 575.822

Особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений

беременности

О.В. Головченко

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Российская Федерация Автор для переписки: О.В. Головченко ([email protected])

Резюме

Актуальность: Осложнения беременности имеют высокую распространенность и важное медико-социальное значение. В их формирование вовлечены генетические факторы. Цель исследования: Изучить особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности. Материалы и методы: Выборка для исследования составила 786 беременных из которых 462 женщины были с различными осложнениями беременности (изолированная ПЭ (n=190); 2) изолированная ЗРП (n=196); 3) сочетание ПЭ и ЗРП (n=76)) и 324 женщины с физиологическим течением беременности. Проведено генотипирование 13 полиморфных локусов генов факторов роста и их рецепторов (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs6214 IGF1, rs1800469 TGFfil), генов рецепторов эстрогенов и прогестерона (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR), генов наследственных тромбофилий (rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 и rs5985 F13A1). Взаимодействие полиморфных локусов, ассоциированных с изучаемыми осложнениями беременности, визуализацию и определение характера (синергизм, независимый эффект, антагонизм) и силы (доля вклада в энтропию признака) данных взаимодействий, изучали методами MB-MDR и MDR. Результаты: Риск развития изолированной ЗРП определяется тремя моделями межлокусных взаимодействий 5 полиморфизмов: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 с наиболее выраженными эффектами полиморфного локуса rs6214 IGF1. Подверженность к изолированной ПЭ определяется межлокус-ными взаимодействиями пяти локусов: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1 ключевую роль в которых играет двухлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 (входит в состав всех 3-х моделей). Формирование сочетания ЗРП и ПЭ ассоциировано с двумя моделями межгенных взаимодействий 4 полиморфизмов: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3. Три рисковые комбинации генотипов, показали наибольший уровень статистической значимости ассоциаций (р<0,005) с осложнениями беременности: TT-rs2234693 Е£К1х^А-ге6214 IGF1 - изолированная ЗРП (в = 1,86, р=0,003); AA-rs9340799 Е£Я1хГГ-ге2234693 ESR1 - изолированная ПЭ (в = 2,45, р=0,0009) и сочетание ПЭ и ЗРП (в = 2,38, р=0,002). Заключение: Риск развития осложнений беременности в значительной степени определяется генетической комбинаторикой трех полиморфных локусов rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1.

Ключевые слова: полиморфизм; ассоциации; SNPXSNP взаимодействия; преэклампсия, задержка роста плода

Для цитирования: Головченко ОВ. Особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(4):532-552. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-4-0-4

Characteristics of inter-locus interactions

in the development of isolated and combined complications of pregnancy

Oleg V. Golovchenko

Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia Corresponding author: Oleg V. Golovchenko ([email protected])

Abstract

Background: Pregnancy complications have a high prevalence and important medical and social implications. Genetic factors are involved in their development. The aim of the study: To study the characteristics of interlocus interactions in the formation of isolated and combined pregnancy complications. Materials and methods: The sample for the study consisted of 786 pregnant women, including 462 women were with various pregnancy complications (isolated preeclampsia (PE) (n=190); 2) isolated fetal growth retardation (FGR) (n=196); 3) a combination of PE and FGR (n=76)) and 324 women with a physiological course of pregnancy. Genotyping was performed for 13 polymorphic loci of growth factor genes and their receptors (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs6214 IGF1, rs1800469 TGFfil), estrogen and progesterone receptor genes (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR) and hereditary thrombophilia genes (rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 and rs5985 F13A1). The interaction of polymorphic loci associated with the studied pregnancy complications, visualization and determination of the nature (synergism, independent effect, antagonism) and strength (proportion of contribution to the entropy of the trait) of these interactions were studied using MB-MDR and MDR methods. Results: The risk of developing isolated FGR is determined by three models of interlocus interactions of 5 polymorphisms: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR and rs5985 F13A1 with the most pronounced effects of the polymorphic locus rs6214 IGF1. Susceptibility to isolated PE is determined by the interlocus interactions of five loci: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, in which the two-locus interaction rs9340799 ESR1xrs2234693 ESR1 plays a key role (it is part of all 3 models). The formation of a combination of FGR and PE is associated with two models of intergenic interactions of 4 polymorphisms: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3. Three high-risk genotype combinations of genotypes showed the highest level of statistical significance of associations (p<0.005) with pregnancy complications: TT-rs2234693 ESR1xGA-rs6214 IGF1 - isolated FGR (P = 1.86, p=0.003); AA-rs9340799 ESR1xTT-rs2234693 ESR1 - isolated PE (P = 2.45, p=0.0009) and the combination of PE and FGR (P = 2.38, p=0.002). Conclusion: The risk of pregnancy complications is largely determined by the genetic combinatorics of the three polymorphic loci rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1.

Keywords: polymorphism; associations; SNP^SNP interactions; pre-eclampsia; fetal growth retardation

For citation: Golovchenko OV. Features of interlocus interactions in the formation of isolated and combined pregnancy complications. Research Results in Biomedicine. 2024;10(4):532-552. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533 -2024-10-4-0-4

Введение. Осложнения беременности (преэклампсия (ПЭ), плацентарная недостаточность (ПН), задержка роста плода (ЗРП)) продолжают оставаться одной из нерешенных научно-практических проблем в мировом акушерстве [1-8]. ПЭ осложняет 2-8% беременностей во всем мире [3, 4]. По данным официальной статистики в настоящее время (2020-2022 гг) в РФ ПЭ регистрируется у 7,6-7,9% беременных и за последние годы встречаемость ПЭ среди беременных РФ несколько возросла с 84,2 на 1000 родов в 2020 г до 85,2 на 1000 родов в 2022 г [9]. В структуре осложнений беременности значимое место занимает задержка роста плода (ЗРП) [7, 8]. Среди всех беременностей встречаемость ЗРП может достигать 8-10% [7, 10].

Анализ современной литературы свидетельствует о том, что ПЭ и ЗРП являются мультифакторными заболеваниями. Роль генетических факторов в формировании как ПЭ [11-16] так и ЗРП [10, 17-20] не вызывают сомнения и является доказанной. Вместе с этим, результаты исследований, направленных на поиск генетических детерминант ПЭ, ЗРП часто не согласуются между собой и нередко противоречивы. Это определят необходимость «дополнительных» исследований по этой теме (поиск генетических факторов риска возникновения ПЭ, ЗРП), особенно с учетом оценки сложных процессов межгенных взаимодействий, влияющих на предрасположенность к ПЭ и ЗРП. Уточнение генетических механизмов формирования ПЭ и ЗРП создаст необходимые предпосылки «генетического обоснования» профилактики ПЭ и ЗРП еще на этапе прегравидарной подготовки. Число фундаментальных научных работ в области молекулярно-генетических исследований осложнений беременности, которые нашли бы практическое применение в современном здравоохранении невелико и необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Цель исследования. Изучить особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности.

Материалы и методы исследования. Выборка, на которой выполнено настоящее исследование, составила 786 беременных: у 462 женщин были диагносцированы различные осложнения беременности (ПЭ, ЗРП);324 женщины имели физиологическое течение беременности. Критерием включения в группу с осложнениями беременности явилось наличие у женщины клинически подтвержденных ПЭ [16] и/или ЗРП [10]. Исследование проходило под обязательным контролем со стороны этического комитета НИУ БелГУ.

Из общего числа обследованных (786 беременных) были сформированы 4 группы для исследования: 1) изолированная ПЭ (n=190); 2) изолированная ЗРП (n=196); 3) сочетание ПЭ и ЗРП (n=76); 4) контрольная группа (n=324).

Обьектом генетического исследования была ДНК, выделенная из периферической венозной крови. Оценка качества полученной ДНК и определение ее концентрации осуществлялись на спектрофотометре Termo Scientific «NanoDrop 2000c».

В молекулярно-генетическое

исследование нами были включены отобранные с учетом определенных критериев полиморфные локусы трех групп генов-кандидатов - факторов роста и их рецепторов, рецепторов эстрогенов и прогестерона, факторов, участвующих в процессах коагуляции крови (факторы наследственных тромбофилий). При отборе полиморфных локусов генов-кандидатов учитывались следующие критерии: а) ассоциации с осложнениями беременности (ПЭ, ЗРП и др.) по данным ранее проведенных генетических ассоциативных исследований; б) значимый регуляторный

(эпигенетический) потенциал; в) ассоциации с экспрессией генов; г) частота полиморфного варианта не менее 5%.

Для оценки регуляторного потенциала рассматриваемых в работе полиморфных локусов, их связи с транскрипцией генов, а также распространенности полиморфных вариантов в различных популяциях и в том числе европейских, использовалась он-лайн база данных HaploReg (дата доступа: 15.01.2023 -

http://archive.broadinstitute.ors/mammals/haplo reg/).

Для настоящего исследования (согласно выше обозначенных критериев) были отобраны 13 полиморфных локусов ряда генов, в том числе генов факторов роста и рецепторов факторов роста (rs833061 VEGFA, rs6214 IGF1, rs4444903

EGF,rs2981582 FGFR2,rs 1800469 TGFßl), генов рецепторов эстрогенов и прогестерона (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR), генов наследственных тромбофилий (rsl 126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 и rs5985 F13A1). Следует отметить, что все 13 включенных в исследование полиморфных локусов, имеют значимый регуляторный потенциал, в том числе три из них (rs1042838, rs5918 и rs5985) приводят к несинонимичным заменам аминокислот в кодируемых полипептидах (F13A1,PGR,ITGB3), 8 локусов имеют связи с генной экспрессией, 3 локуса (rs2981582,rs5985,rs 1800469) по данным полногеномных исследований (GWAS) связаны с такими заболеваниями и признаками как конечная стадия гемокоагуляции, рак молочной железы и др.) и минорные аллели всех рассматриваемых полиморфизмов встречаются с частотой более 10% среди европейского населения.

В работе использовался амплификатор CFX-96-Real-Time System, тест системы/наборы для генотипирования SNP, изготовленные на базе Синтол (Москва) и Тест-Ген (Ульяновск). Исследование проведено на кафедре медико-биологических дисциплин НИУ БелГУ методом дискриминации аллелей по протоколам производителей с контро-

лем качества генотипирования (использовались положительные и отрицательные контрольные образцы) [21].

Все экспериментальные данные (распределение генотипов) оценивались на предмет их соответствия закону Харди-Вайнберга (HWE) [22]. При проведении этого анализа вводили поправку Бонферрони, где учитывали число анализируемых полиморфных ло-кусов (n=13, рьо^=0,05/13=0,0038). Таким образом, статистически значимым считали отклонение наблюдаемого распределения генотипов от теоретически ожидаемого при равновесии HWE при p<0,0038. Так же при проведении популяционно-генетического анализа нами выполнен расчет частот минорных аллелей по рассматриваемым полиморфизмам.

Взаимодействие полиморфных локу-сов, ассоциированных с изучаемыми осложнениями беременности, визуализацию и определение характера (синергизм/независимый эффект/антагонизм) и силы (вклад в энтропию признака/заболевания) данных взаимодействий, изучали методами MB-MDR и MDR [23]. По результатам проведенного анализа межлокусных взаимодействий (данное исследование выполнялось в программе MB-MDR среды R) отбирались наиболее значимые модели (характеризуются наибольшими значениями статистик Вальда) трех разных уровней - 2, 3 и 4 локусные взаимодействия. В качестве ковариат рассматривались количественные переменные - возраст беременной и индекс массы тела женщины до беременности. При этом проводилась коррекция на множественные сравнения - были выполнены пермутационные перестановки (осуществлялось 1000 пермутаций). Статистически значимыми считались различия на уровне pperm<0,05. Пермутационное тестирование проводилось в программе MB-MDR в среде R.

Для полиморфных локусов rs9340799 и rs2234693, показавших наиболее выраженные ассоциации при межлокусных взаимодействиях с осложнениями беременности (изолированная ПЭ, сочетание ПЭ и ЗРП) и SNPs, сильно сцепленных (r2>0,6) с ними проведен анализ функционального значения.

Для этого были использованы мировые онлайн ресурсы (базы данных) по функциональной геномике такие как Иар1оКе§, ОТЕх-рог!а1. Определение сильно сцепленных бирб с изучаемыми нами полиморфными локу-сами проводилось в программе Иар1оЯе§ (у4.1). Использовались оценки неравновесия по сцеплению между бырб по европейской популяции из проекта 1000 Геномов при заданном пороговом значении г2>0,6.

Результаты и их обсуждение. В начале данного исследования нами проведен популяционно-генетический анализ распределения рассматриваемых молекулярно-ге-нетических маркеров и их соответствие ожидаемым параметрам при выполнении равновесия Харди-Вайнберга (ИШБ) во всех изучаемых 4 группах беременных с целью оценки качества генетических данных, полученных экспериментально. Соответствие между наблюдаемым и ожидаемым согласно HWE распределением генотипов свидетельствует о «корректности» проведенного экспериментального генетического исследования (полученные генетические данные можно использовать при анализе ассоциаций), тогда как выявленные несоответствия между наблюдаемым и ожидаемым согласно HWE распределением генотипов указывают на необходимость «дополнительных» исследований, которые бы подтвердили «корректность» проведенного экспериментального генетического исследования (проведение повторного генотипирования и др.). Данный «подготовительный этап» анализа первичных генетических данных является обязательным и позволяет избежать получение в результате ассоциативного анализа ложнопо-ложительных/ложноотрицательных результатов, что безусловно повышает качество проводимого нами генетико-эпидемиологи-ческого исследования.

Результаты проведенного популяци-онно-генетического анализа показали, что практически для всех рассмотренных нами БКРб во всех изучаемых группах беременных (изолированная ПЭ, изолированная ЗРП, сочетание ПЭ и ЗРП, контрольная группа) полученное нами в результате проведенного

молекулярно-генетического исследования эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии HWE. Для двух полиморфных локусов в двух группах беременных наблюдалось некоторое отклонение в наблюдаемом распределении генотипов в сравнении с ожидаемым согласно равновесия HWE: среди беременных с изолированной ПЭ по полиморфизму ге5985 гена F13A1 зарегистрировано увеличение доли гомозигот и снижение соответственно доли гетерозиготных индивидуумов (№=0,332, №=0,408 р=0,008), а в группе беременных с изолированной ЗРП по полиморфному локусу rs4444903 гена EGF, наоборот, выявлено повышение удельного веса гетерозиготных индивидуумов и уменьшение доли гомозигот (Ho=0,577, №=0,500 р=0,044) в сравнении с ожидаемым распределением генотипов согласно равновесия HWE. Следует отметить, что включение в анализ поправки Бонферрони (введена для коррекции на множественные сравнения согласно количеству рассматриваемых полиморфных локусов (п=13, рьо^=0,05/13=0,0038)) отклонения в распределении генотипов по двум вышеуказанным полиморфизмам (ге5985 гена F13A1 и rs4444903 гена EGF) среди беременных с ПЭ и беременных с ЗРП оказались статистически не значимым (р>0,0038) и следовательно, можно заключить, что все рассматриваемые нами полиморфные локусы во всех изучаемых 4 группах беременных прошли тест на соответствие HWE и могут быть использованы на дальнейших этапах нашей работы при изучении ассоциаций.

На следующем этапе работы мы провели анализ взаимодействий полиморфных локусов, с целью установления межгенных взаимодействий, определяющих подверженность к осложнениям беременности (изолированное ЗРП, изолированная ПЭ, сочетание ПЭ и ЗРП), а также определения конкретных комбинаций генотипов, связанных с риском развития различных осложнений беременности. Для этого мы использовали методы МВ-МБЯ и МОК Полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2 и рисунках 1 -3.

Межгенные взаимодействия, ассоциированные с развитием осложнений беременности

Таблица l Table 1

Перечень полиморфизмов, включенных в модели Рисковые модели Протективные модели P Pperm

n ß W n ß W

Изолированная ЗРП

2 локуса:ге2234693 ESR^^U IGF1 1 1,85 8,63 1 -1,03 3,17 0,003 0,018

3 локуса:ге484389 PGRхrs6214 IGF1хrs4444903 EGF - - - 3 -2,23 11,89 0,0006 0,012

4 локуса:ге5985 F13A1хrs2234693 ESR1хrs484389 PGRхrs6214 IGF1 2 1,98 6,76 4 -1,89 19,02 0,00001 0,001

Изолированная ПЭ

2 локуса:ге9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 3 2,10 24,82 3 -1,27 21,57 0,0000006 <0,001

3 локуса:ге9340799 ESR1 хт2234693 ESR1хrs4444903 EGF 1 2,10 4,09 5 -1,26 19,66 0,000009 <0,001

4 локуса:ге9340799 ESR1 хт2234693 ESR1хrs2981582 FGFR2х rs833061 VEGFA 1 1,94 3,46 4 -1,85 25,03 0,0000006 <0,001

Сочетание ПЭ и ЗРП

2 локуса:ге9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 1 2,38 9,27 2 -1,11 7,24 0,002 0,033

3 локуса:ге5918 ITGB3хrs2234693 ESR1хrs484389 PGR 2 1,50 9,59 - - - 0,002 0,042

Примечание: результаты получены методом MB-MDR (проводилась коррекция на ковариаты); в - коэффициент логистической регрессии; W - статистики Вальда; P -уровень статистической значимости; Pperm - уровень статистической значимости после проведенного пермутационного тестирования.

Note: results obtained by MB-MDR method (correction for covariates was performed); в - logistic regression coefficient; W - Wald statistics; P - statistical significance level; Pperm -statistical significance level after permutation testing performed.

Так же, парное межлокусное взаимодействие rs2234693 ESR1xrs6214 IGF1 является основой 2-х из 3-х моделей, вовлеченных в формирование изолированной ЗРП. Нами установлены (в рамках вышеуказанных моделей) 3 «протективные» комбинации генотипов (показатели Р=-1,22 - -2,39) и одна «рисковая» двухлокусная комбинациях -TT-rs2234693 ЕЖ1хОА-ге6214 IGF1 (Р=1,86), влияющих на формирование изолированной ЗРП (Табл. 2).

Таблица 2

Данные о распределении комбинаций генотипов, ассоциированных с развитием осложнений беременности

Table 2

Data on the distribution of genotype combinations associated with the development _of pregnancy complications ___

Генотипическая комбинация Частота комбинации, % (n) ß P Эффект

осложн. беремен. контроль

Изолированная ЗРП

TT-rs2234693 ESR1xGA-rs6214 IGF1 16,33 (32) 11,42 (37) 1,86 0,003 рисковый

TC-rs484389 PGRxGG-rs6214 IGFlxAG- rs4444903 EGF 1,53 (3) 3,39 (11) -2,32 0,031 протективный

GG-rs5985 F13A1xCT-rs2234693 ESRlx TC-rs484389 PGRxGG-rs6214 IGF1 2,55 (5) 3,39 (11) -2,39 0,027 протективный

GG-rs5985 F13A1xCT-rs2234693 ESRlx TC-rs484389 PGRxGA-rs6214 IGF1 3,06 (6) 7,41 (24) -1,22 0,048 протективный

Изолированная ПЭ

AA-rs9340799 ESR1хCC-rs2234693 ESR1 2,63 (5) 5,86 (19) -1,89 0,0005 протективный

AA-rs9340799 ESRIxTT-rs2234693 ESRI 21,05 (40) 14,81 (48) 2,45 0,0009 рисковый

GG-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 0,52 (1) 1,85 (6) -2,66 0,014 протективный

AA-rs9340799 ESR1хCC-rs2234693 ESR1хAG-rs4444903 EGF 1,05 (2) 1,85 (6) -1,83 0,031 протективный

AA-rs9340799 ESRIxTT-rs2234693 ESRIxAG-rs4444903 EGF 8,95 (17) 8,33 (27) 2,10 0,043 рисковый

AG-rs9340799 ESR1хCT-rs2234693 ESR1хCC-rs2981582 FGFR2хCC-rs833061 VEGFA 1,05 (2) 5,56 (18) -1,97 0,017 протективный

AA-rs9340799 ESR1хCC-rs2234693 ESR1 хCT-rs2981582 FGF^CT-rs833061 VEGFA 0,52 (1) 2,78 (9) -2,92 0,006 протективный

Сочетание ПЭ и ЗРП

AA-rs9340799 ESR1xTT-rs2234693 ESR1 19,74 (15) 14,81 (48) 2,38 0,002 рисковый

TT-rs5918 ITGB3xTT-rs2234693 ESR1xTC-rs484389 PGR 13,16 (10) 4,01 (13) 1,93 0,016 рисковый

Примечание: результаты получены методом МВ-МБЯ (проводилась коррекция на ковариаты); в - коэффициент логистической регрессии; Р - уровень значимости; комбинации генотипов рисковой направленности выделены жирным.

Note: results obtained by MB-MDR method (correction for covariates was performed); p - logistic regression coefficient; P - significance level; combinations of risky genotypes are highlighted in bold.

Согласно полученных нами данных, риск развития изолированной ЗРП определяется тремя моделями межлокусных взаимодействий (0,001<pperm>0,018) 5 полиморфизмов: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 (Табл. 1). При этом полиморфный локус rs6214 IGF1 играет ключевую роль в этих моделях - он входит в состав всех 3-х моделей, определяющих риск развития изолированной ЗРП.

Развитие изолированной ПЭ так же связано с тремя наиболее значимыми моделями межгенных взаимодействий (pperm<0,001), первостепенное значение в которых (входит в состав всех 3-х моделей) имеет двухлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 (Табл. 1). В целом подверженность к изолированной ПЭ определяется межлокусными взаимодействиями пяти локусов: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1. С развитием изолированной ПЭ ассоциированы 5 комбинаций генотипов протективной направленности (в = -1,83 - 2,92) и две комбинации рисковой направленности -AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 (в = 2,45) и AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1хAG-rs4444903 EGF (в = 2,10) (Табл. 2).

Формирование сочетания ЗРП и ПЭ ассоциировано с двумя моделями межгенных взаимодействий (0,033<pperm>0,042) в которых «задействовано» 4 полиморфизма: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3 (Табл. 1). Две комбинации генотипов, показавших статистически значимые ассоциации с развитием сочетания ЗРП и ПЭ - AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 и TT-rs5918 ITGB3хTT-rs2234693 ESR1хTC-rs484389 PGR, оказывают рисковое влияние на возникновение данного осложнения беременности (в = 2,38 и в = 1,93 соответственно) (Табл. 2).

Важно подчеркнуть, что комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 в рамках двухлокусного взаимодействия rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 является рисковой как для формирования изолированной ПЭ (в = 2,45), так и для развития сочетания ПЭ и ЗРП (в = 2,38), что может указывать на универсальное значение этой комбинации генотипов в развитии ПЭ в целом. Около 20-21% женщин с данными осложнениями беременности имеют эту генотипическую комбинацию,

тогда как в контрольной группе процент таких женщин не достигает уровня 15%.

Для изучения силы и направленности межлокусных взаимодействий, определяющих подверженность к изолированным и сочетанным осложнениям беременности мы построили дендрограммы и графы для соответствующих локусов. Итак, в формирование изолированной ЗРП (самостоятельно, в составе гаплотипов (ранее полученные данные [24, 25] и межлокусных взаимодействий (данные настоящего исследования)) согласно полученных нами данных вовлечены 6 локусов - rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 (денд-рограмма и граф взаимодействия этих локусов представлены на рис. 1). Нами обнаружены выраженные эпистатические взаимодействия синергетической направленности (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет) между rs2234693 ESR1 и rs9340799 ESR1 (вклад в энтропию признака - 0,71%), rs2234693 ESR1 и rs5985 F13A1 (вклад в энтропию признака - 0,45%).

В развитие изолированной ПЭ, как показали результаты нашей работы, вовлечены так же 6 локусов - rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs1042838 PGR (данные настоящего исследования и ранее полученные результаты [26]) (денд-рограмма и граф взаимодействия этих локу-сов представлены на рисунке 2). Наиболее значимые (имеют наибольшие значения показателей энтропии) синергетические взаимодействия (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет) при формировании изолированной ПЭ нами зарегистрированы для двух пар локусов - rs2234693 ESR1 и rs9340799 ESR1 (вклад в энтропию признака - 0,97%), rs1042838 PGR и rs4444903 EGF (вклад в энтропию признака - 0,90%).

А

Б

Рис. 1. Дендрограмма (А) и граф (Б) взаимодействий полиморфных локусов, показавших значимые ассоциации с изолированной ЗРП (получены методом MDR) Примечание: граф характеризует силу и направленность влияния полиморфных локусов и их сочетаний на развитие изолированной ЗРП (% энтропии). При обозначении полиморфизма указан rs SNP. Красный и оранжевый цвет линии указывают на выраженный и умеренный синергизм, коричневый - независимый эффект, зеленый и синий - умеренный и выраженный антагонизм соответственно.

Fig. 1. Dendrogram (A) and graph (B) of interactions of polymorphic loci showing significant associations with isolated PD (obtained by MDR method) Note: the graph characterises the strength and directionality of the influence of polymorphic loci and their combinations on the development of isolated PRA (% entropy). When denoting polymorphism, rs SNP is indicated. Red and orange line colour indicate pronounced and moderate synergism, brown - independent effect, green and blue - moderate and pronounced antagonism, respectively.

А

Б

Рис. 2. Дендрограмма (А) и граф (Б) взаимодействий полиморфных локусов, показавших значимые ассоциации с изолированной ПЭ (получены методом MDR) Примечание: граф характеризует силу и направленность влияния полиморфных локусов и их сочетаний на развитие изолированной ЗРП (% энтропии). При обозначении полиморфизма указан rs SNP. Красный и оранжевый цвет линии указывают на выраженный и умеренный синергизм, коричневый - независимый эффект, зеленый и синий - умеренный и выраженный антагонизм соответственно.

Fig. 2. Dendrogram (A) and graph (B) of interactions of polymorphic loci showing significant associations with isolated PE (obtained by MDR method) Note: the graph characterises the strength and directionality of the influence of polymorphic loci and their combinations on the development of isolated PRA (% entropy). When denoting polymorphism, rs SNP is indicated. Red and orange line colour indicate pronounced and moderate synergism, brown - independent effect, green and blue - moderate and pronounced antagonism, respectively.

rs5918

rs3798577

rs9340799

rs484389

rs2234693

А

Рис. 3. Дендрограмма (А) и граф (Б) взаимодействий полиморфных локусов, показавших значимые ассоциации с сочетанием ЗРП и ПЭ (получены методом MDR) Примечание: граф характеризует силу и направленность влияния полиморфных локусов и их сочетаний на развитие изолированной ЗРП (% энтропии). При обозначении полиморфизма указан rs SNP. Красный и оранжевый цвет линии указывают на выраженный и умеренный синергизм, коричневый - независимый эффект, зеленый и синий - умеренный и выраженный антагонизм соответственно.

Fig. 3. Dendrogram (A) and graph (B) of interactions of polymorphic loci showing significant associations with the combination of PD and PE (obtained by MDR method) Note: the graph characterises the strength and directionality of the influence of polymorphic loci and their combinations on the development of isolated PRA (% entropy). When denoting polymorphism, rs SNP is indicated. Red and orange line colour indicate pronounced and moderate synergism, brown - independent effect, green and blue - moderate and pronounced antagonism, respectively.

Возникновение сочетания ЗРП и ПЭ, согласно материалам данной работы, определяется 5 локусами - rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3 (материалы настоящего исследования и ранее полученные данные [27]) (дендрограмма и граф взаимодействия этих локусов представлены на рисунке 3). Интересно, что взаимодействия между локусами rs9340799 ESR1 и rs3798577 ESR1 имеют выраженную антагонистическую направленность (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в синий цвет) и отличаются наибольшим вкладом в энтропию признака (развитие сочетания ЗРП и ПЭ), который составляет -0,73%. Три полиморфизма - rs2234693 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, наиболее значимо взаимодействуют между собой в рамках трех парных взаимодействий синергетической направленности (на графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет): rs2234693 ESR1 и rs484389 PGR (показатель энтропии 0,57%), rs2234693 ESR1 и rs3798577 ESR1 (показатель энтропии 0,56%), rs3798577 ESR1 и rs484389 PGR (показатель энтропии 0,53%).

Итак, резюмируя результаты, полученные в данном разделе работы, можно отметить, что в формирование изолированных и сочетанных осложнений беременности вовлечены межлокусные взаимодействия ряда рассматриваемых генов кандидатов. Среди изученных 13 полиморфизмов 5 локусов в составе моделей межгенных взаимодействий определяют подверженность к изолированной ЗРП (rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1), несколько иные 5 локусов в рамках межгенных взаимодействий вовлечены в формирование изолированной ПЭ (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1) и межло-кусные взаимодействия 4 полиморфизмов ассоциированы с риском развития сочетания ЗРП и ПЭ (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3).

Исходя из вышеприведенных данных можно сделать вывод, что, во-первых, общей генетической детерминантой развития изо-

лированных форм ЗРП и ПЭ (в рамках межгенных взаимодействий) является локус rs4444903 EGF, общей генетической детер-минантой для развития изолированной ЗРП и сочетания ЗРП и ПЭ является локус rs484389 PGR, общей генетической детерминантой для возникновения изолированной ПЭ и сочетания ЗРП и ПЭ служит полиморфизм rs9340799 ESR1. Весьма важным является тот факт, что полимофный вариант rs2234693 ESR1 в рамках межгенных взаимодействий является общим генетическим фактором для возникновения всех трех рассматриваемых форм осложнений беременности - изолированной ЗРП, изолированной ПЭ, сочетания ЗРП и ПЭ.

Во-вторых, парное межлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 является общим генетическим фактором риска развития как изолированной ПЭ, так и сочетания ЗРП и ПЭ.

В-третьих, пять установленных в нашей работе различных комбинаций генотипов, имеющих рисковое значение для возникновения рассматриваемых форм осложнений беременности, могут иметь важное практическое значение для выделения среди женщин при прегравидарной подготовке и на ранних сроках беременности группы риска по возникновению осложнений беременности, среди которых наиболее перспективными могут быть три рисковые комбинации генотипов, имеющие наибольший уровень статистической значимости ассоциаций (р<0,005) с осложнениями беременности: TT-rs2234693 ESR1хGA-rs6214 IGF1 - изолированная ЗРП (в = 1,86, р=0,003); AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 - изолированная ПЭ (в = 2,45, р=0,0009) и сочетание ПЭ и ЗРП (в = 2,38, р=0,002).

Согласно полученных нами данных, важную роль в развитии ПЭ имеют полиморфные локусы rs9340799 и rs2234693 гена ESR1: комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 является значимым фактором риска возникновения как изолированной ПЭ, так и сочетания ПЭ и ЗРП. Анализ регуляторного потенциала 26 SNPs, сильно сцепленных с полиморфными локусами rs2234693 и rs9340799

гена ESR1 (Табл. 4 и 5), показал, что большинство из них проявляют значимые эпигенетические эффекты. Полиморфизм rs2077647 расположен в экзоне гена ESR1 и приводит к синонимичной замене в кодируемом белке. Полиморфный локус rs2077647 локализуется в эволюционно консервативном регионе. Наиболее выраженный регу-ляторный потенциал демонстрируют полиморфные локусы rs2077647, rs62442056, rs9479130 (Табл. 3 и 4). Так, полиморфный локус rs9479130, сцепленный с rs2234693 and rs9340799 гена ESR1 (r2=1,00 and r2=0,61 соответственно) расположен в области гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 24 тканях, регионе двух регуляторных мотивов

ДНК (2БТБ33, АР-1) и регионе связывания с тремя регуляторными белками (ТСБ12, ЖБЕ, 81ШАХ20). Также локус ^2077647 (сцеплен с гб2234693) находится в регионе промоторов в 24 различных тканях, сайтах гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 7 тканях, области 4 регуляторных мотивов ДНК (2пА43, ЯР58, ЬШ-1, 2Гр410),регионе связывания с регуляторным белком ИАЕ2Е1. БОТ гб62442056 (сцеплен с ге9340799) локализуется в регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 29 тканях, регионе пяти регу-ляторных мотивов ДНК (СЕБРБ, Боха, БохИ, ТСБ12, ИБАС2) и регионе связывания с тремя регуляторными белками (ЖБЕ, ТСБ12, 81ШАК20).

Таблица 3

Регуляторный потенциал полиморфных локусов, сильно сцепленных (r2>0,6)

с rs2234693 гена ESR1

Table 3

Regulatory potential of polymorphic loci strongly linked (r2>0.6) to rs2234693

of the ESR1 gene

Позиция оцеплен SNP Г2 D' Сцепленный SNP Консер. регион Промотор Энханеер Гиперчув-етвитель-ноеть к ДНКазе Регулятор-ные белки Мотивы ДНК

151807942 0,76 0,91 rs2077647 24 ткани 7 тканей HAE2F1 4 мотива

151834828 0,77 -0,99 rs3003926 6 мотивов

151834829 0,76 -0,99 rs3020312 BDP1,Maf

151835062 0,85 -0,98 rs827423 6 мотивов

151835593 0,85 -0,98 rs827422 Надпочеч. плода 8 мотивов

151835987 0,84 -0,98 rs827421

151836746 0,96 0,99 rs6902771 Gm397, Nkx2

151838491 0,98 0,99 rs9383593 Sin3Ak-20

151838765 0,98 0,99 rs3853250

151839931 1 1 rs9397448 4 мотива

151841092 0,99 1 rs4870056 AFP1, ZEB1

151842200 1 1 rs2234693 6 мотивов

151842246 0,61 1 rs9340799 Ets,Hand1

151843104 1 1 rs7774230 Жировая тк. Мышцы, кожа Gfilb, TATA

151843413 1 1 rs7739085 Жировая тк. 6 мотивов

151845666 0,99 1 rs9322332 6 мотивов

151847321 1 1 rs9479130 24 ткани NRSF, TCF12, SIN3,AK20 AP-1, ZBTB33

151847839 0,68 0,97 rs11968025 Pou2f2, Pou3f1, STAT

151849112 0,99 0,99 rs3853252

Таблица 4

Регуляторный потенциал полиморфных локусов, сильно сцепленных (r2>0,6)

с rs9340799 гена ESR1

Table 4

Regulatory potential of polymorphic loci strongly linked (r2>0.6) to rs9340799

of the

ESR1 gene

Позиция сцеплен SNP Г2 D' Сцепленный SNP Консер. регион Промотор Энхансер Гиперчув-ствитель-ность к ДНКазе Регулятор-ные белки Мотивы ДНК

151787904 0,72 0,89 rs1285058 KAP1, Pax-4

151788487 0,81 0,91 rs145387702 4 мотива

151809783 0,77 0,97 rs532010 4 ткани Кожа, яичники Sox

151818833 0,69 0,85 rs3853249 4 мотива

151834592 0,7 -0,86 rs827424

151839621 0,94 1 rs3853251 10 мотивов

151839931 0,61 1 rs9397448 4 мотива

151841092 0,61 1 rs4870056 AFP1, ZEB1

151841182 0,94 1 rs9322331

151842200 0,61 1 rs2234693 6 мотивов

151842246 1 1 rs9340799 Ets, Hand1

151843104 0,61 1 rs7774230 Жировая тк. Мышцы, кожа Gfi1b, TATA

151843413 0,61 1 rs7739085 Жировая тк. 6 мотивов

151845666 0,6 0,99 rs9322332 6 мотивов

151846176 0,94 1 rs3936674 4 мотива

151847311 0,94 1 rs62442056 29 тканей NRSF, SIN3AK20, TCF12 5 мотивов

151847321 0,61 1 rs9479130 24 ткани NRSF,TCF1 2, SIN3AK20 AP-1, ZBTB33

151849112 0,6 0,99 rs3853252

151850763 0,8 0,92 rs4870057 Трофобл., кожа AP-4, Rad21

С использованием данных проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) установлена связь полиморфизма rs2234693 и

16 SNPs, сильно сцепленных с с полиморфными локусами ге2234693 и ге9340799 гена Е8Ш с уровнем экспрессии гена Е8Я1 в щитовидной железе (Табл. 5).

Таблица 5

Связь с экспрессией генов полиморфных локусов, сильно сцепленных (r2>0,6)

с rs2234693 и rs9340799 ESR1

Table 5

Correlation with gene expression of polymorphic loci strongly linked (r2>0.6) to rs2234693

and rs9340799 of ESR1

Изучаемый SNP Сцепленный SNP r2 D Ген p ß Орган

rs2234693 rs3003926 0,77 -0,99 ESR1 0,000056 -0,13 Thyroid

rs2234693 rs3020312 0,76 -0,99 ESR1 0,000056 -0,13 Thyroid

rs2234693 rs827423 0,85 -0,98 ESR1 0,000056 -0,13 Thyroid

rs2234693 rs827422 0,85 -0,98 ESR1 0,000056 -0,13 Thyroid

rs2234693 rs827421 0,84 -0,98 ESR1 0,000053 -0,13 Thyroid

rs2234693 rs6902771 0,96 0,99 ESR1 0,000015 0,14 Thyroid

rs2234693 rs9383593 0,98 0,99 ESR1 0,000027 0,13 Thyroid

rs2234693 rs3853250 0,98 0,99 ESR1 0,000027 0,13 Thyroid

rs2234693 rs9397448 1 1 ESR1 0,00003 0,13 Thyroid

rs2234693 rs4870056 0,99 1 ESR1 0,000055 0,13 Thyroid

rs2234693 rs2234693 1 1 ESR1 0,000035 0,13 Thyroid

rs2234693 rs7774230 1 1 ESR1 0,000035 0,13 Thyroid

rs2234693 rs7739085 1 1 ESR1 0,000049 0,13 Thyroid

rs2234693 rs9322332 0,99 1 ESR1 0,000045 0,13 Thyroid

rs2234693 rs9479130 1 1 ESR1 0,000051 0,13 Thyroid

rs2234693 rs11968025 0,68 0,97 ESR1 0,000054 0,13 Thyroid

rs2234693 rs3853252 0,99 0,99 ESR1 0,000073 0,13 Thyroid

rs9340799 rs9397448 0,61 1 ESR1 0,000051 0,23 Thyroid

rs9340799 rs4870056 0,61 1 ESR1 0,000055 0,13 Thyroid

rs9340799 rs2234693 0,61 1 ESR1 0,000035 0,13 Thyroid

rs9340799 rs7774230 0,61 1 ESR1 0,000035 0,13 Thyroid

rs9340799 rs7739085 0,61 1 ESR1 0,000049 0,13 Thyroid

rs9340799 rs9322332 0,6 0,99 ESR1 0,000045 0,13 Thyroid

rs9340799 rs9479130 0,61 1 ESR1 0,000051 0,13 Thyroid

rs9340799 rs3853252 0,6 0,99 ESR1 0,000073 0,13 Thyroid

Общеизвестно, что ген ESR1 кодирует рецепторы первого типа к эстрогенам, которые, с одной стороны, играют важную роль в потенциировании эффектов эстрогенов в организме, с другой стороны, служат важнейшим регулятором экспрессии множества различных генов (http://www. genecards.org/). Следует

отметить, что эстрогены играют важную регуляторную роль в развитии и функционировании репродуктивной

системы [28]. У мышей и крыс нарушение в функционировании ESR1 вызывает

бесплодие как у самок, так и у самцов [29]. ESR1 преимущественно экспрессируется в молочных железах, гипоталамусе, гипофизе, матке и клетках теки яичников [30]. Эстроген является главным регулятором

гонадотропного рилизинг гормона (ГнРГ). ГнРГ синтезируется в гипоталамусе и влияет на синтез лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в гипофизе, которые являются ключевыми регуляторами каскада гормональных событий, необходимых для нормального полового созревания и репродуктивной

функции (http://www.genecards.org/).

Наряду с этим эстрогены стимулируют активацию рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [30]. IGF1R опосредует эффекты инсулиноподобных факторов роста IGF-1 и IGF-2, тем самым способствуя росту плода и новорожденного, реагируя на материнские, фетальные и плацентарные сигналы, такие как кислород, гормоны и питательные вещества [31]. IGF-1 контролирует рост плода в ответ на доступность питательных веществ, в то время как IGF-2 стимулирует дифференцировку и рост плаценты [32]. Кроме того, IGF-1 и IGF-2 контролируют секрецию гормонов, транспорт субстратов и влияют на рост плода либо непосредственно, влияя на поглощение и транспорт питательных веществ плацентой, либо косвенно, влияя на доступность материнских субстратов [32]. Поглощение глюкозы и аминокислот стимулируется IGF-1, IGF-2 и трофобластами [33]. Как показано в ряде исследований ЗРП у человека может быть связано с хронической гипогликемией плода [34].

Рецепторы эстрогенов находятся и в плаценте. ESR1 играет важную роль как в стимуляции терминальной

дифференцировки мононуклеарных клеток трофобласта в синцитиотрофобласт, так и в стимулировании функции плаценты [35]. Исследования, проведенные in vivo, показывают, что плацентарные стероидные гормоны могут играть важную роль в управлении изменениями метаболизма глюкозы и чувствительности матери к инсулину во время беременности (играют роль в регуляции гомеостаза глюкозы и инсулина, регуляции аппетита и регуляции липидов) [36].

В работе Molvarec et al. сообщается о том, что гомозиготные носители гаплотипа TA полиморфных локусов rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 имели повышенный риск развития тяжелой преэклампсии [37]. Эти данные полностью соответствуют полученным нами результатам, согласно которым комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTГ-rs2234693 ESR1

оказывают рисковое влияние на развития ПЭ как изолированной (в = 2,45), так и в сочетании с ЗРП (в = 2,38). В то же время имеются литературные данные, которые отличаются от полученных нами результатов. Так, в мета-анализе, проведенном Zhao et al., показано, что генотип GG полиморфизма rs9340799 гена ESR1 может быть генетическим фактором риска развития тяжелой преэклампсии [38]. Наличие этих противоречий указывает на необходимость продолжения исследований в области изучения роли полиморфных локусов гена ESR1 в развитии осложнений беременности с учетом межэтнических и межпопуляционных различий, которые могут быть одной из причин неоднозначности в характере и направленности выявляемых ассоциаций.

Заключение. Риск развития осложнений беременности в значительной степени определяется генетической комбинаторикой трех полиморфных локусов rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1. Комбинация генотипов TT-rs2234693 ESR^GA-rs6214 IGF1 определяет подверженность к формированию изолированной ЗРП (в = 1,86), а комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTГ-rs2234693 ESR1 ассоциирована с возникновением изолированной ПЭ (в = 2,45) и сочетанием ПЭ и ЗРП (в = 2,38).

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Financial support

No financial support has been providedfor this work.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests

The author has no conflict of interest to declare.

Список литературы

1. Сидорова ИС, Унанян АЛ, Никитина НА, и др. Современные возможности прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(6):32-43. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20212106132

2. Абрамова МЮ, Чурносов МИ. Современные представления об этиологии, патогенезе и факторах риска преэклампсии. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(5): 105-116. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD77046

3. Overton E, Tobes D, Lee A. Preeclampsia diagnosis and management. Best Practice and Research in Clinical Anaesthesiology. 2022;36(1): 107-121. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpa.2022.02.003

4. Ходжаева ЗС, Ошхунова МС, Муми-нова КТ, и др. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии: научные перспективы и клинические возможности. Акушерство и гинекология. 2022;12:57-65. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.218

5. Erez O, Romero R, Jung E, et al. Preeclampsia and eclampsia: the conceptual evolution of a syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2022;226(2S):S786-S803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.12.001

6. Roberts JM. Preeclampsia epidemiol-ogy(ies) and pathophysiology(ies). Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2024;94:102480. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.bpobgyn.2024.102480

7. Martins JG, Biggio JR, Abuhamad A, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012). American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020;223(4):B2-B17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.010

8. Melamed N, Baschat A, Yinon Y, et al. FIGO (international Federation of Gynecology and obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2021;152(Suppl 1):3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522

9. Окладников СМ, Никитина СЮ, Александрова ГА, и др. редакторы. Здравоохранение в России. 2023: Стат.сб./Росстат. М.: Рос-стат; 2023.

10. Reshetnikov E, Churnosova M, Resh-etnikova Y, et al. Maternal Age at Menarche Genes

Determines Fetal Growth Restriction Risk. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(5):2647. DOI:

https://doi.org/10.3390/ijms25052647

11. Churnosov M, Abramova M, Reshetnikov E, et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclamp-sia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022;129:51-61. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.placenta.2022.09.010

12. Абрамова МЮ, Чурносов МИ. Генетические исследования преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(6):27-34. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20222206127

13. Gray KJ, Kovacheva VP, Mirzakhani H, et al. Risk of pre-eclampsia in patients with a maternal genetic predisposition to common medical conditions: a case-control study. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2021;128(1):55-65. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16441

14. Steinthorsdottir V, McGinnis R, Williams NO, et al. Genetic predisposition to hypertension is associated with preeclampsia in European and Central Asian women. Nature Communications. 2020;11(1):5976. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19733-6

15. Абрамова МЮ. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(3):305-316. DOI: https://doi.org/10.18413/2658- 6533-2022-8-3-0-4

16. Головченко ОВ. Молекулярно-гене-тические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):139-149. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11

17. Peng C, Hu LP, Bu XF, et al. The genetics and clinical outcomes in 151 cases of fetal growth restriction: A Chinese single-center study. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2024;298:128-134. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.05.004

18. Peng X, He D, Peng R, et al. Associations between IGFBP1 gene polymorphisms and the risk of preeclampsia and fetal growth restriction. Hypertension Research. 2023;46(9):2070-2084. DOI: https://doi.org/10.1038/s41440-023-01309-8

19. Решетников ЕА. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрес-

сирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5

20. Решетникова ЮН, Пономаренко ИВ, Чурносов ВИ, и др. Генетический вариант rs11568818 матриксной металлопротеиназы 7 ассоциирован с весом новорожденного у беременных с задержкой роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(2):222-233. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-4

21. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019A66-72

22. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367

23. Пономаренко ИВ. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при ге-нетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4-21. DOI: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1

24. Головченко ОВ, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Полиморфизм гена EGF материнского организма, связанный с развитием задержки роста плода. Гинекология. 2021;23(6):554-558. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.202L6.201232

25. Golovchenko O, Abramova M, Ponomarenko I, et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1and PGR and risk of intrau-terine growth restriction in population of Central Russia. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2020;253:52-57. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.ejogrb.2020.07.045

26. Головченко ОВ, Абрамова МЮ, По-номаренко ИВ, и др. Анализ ассоциации полиморфных локусов гена PGR с развитием преэк-лампсии. Проблемы репродукции. 2022;28(1):29-35. DOI: https://doi.org/10.17116/repro20222801129

27. Головченко ОВ, Абрамова МЮ, Пономаренко ИВ, и др. Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(6):583-591. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187

28. Deroo BJ, Korach KS. Estrogen receptors and human disease. Journal of Clinical Investigation. 2006;116(3):561-570. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI27987

29. Rumi MAK, Singh P, Roby KF, et al. Defining the Role of Estrogen Receptor ß in the Regulation of Female Fertility. Endocrinology. 2017;158(7):2330-2343. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2016-1916

30. Vasquez YM, DeMayo FJ. Role of nuclear receptors in blastocyst implantation. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2013;24(10-12):724-735. DOI: http s://doi.org/10.1016/j.semcdb.2013.08.004

31. Zhang S, Regnault TRH, Barker PL, et al. Placental adaptations in growth restriction. Nutrients. 2015;7(1):360-389. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7010360

32. Sferruzzi-Perri AN, Owens JA, Pringle KG, et al. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating fetal growth. Journal of Physiology. 2011;589(1):7-20. DOI: https://doi.org/10.1113/jphys-iol.2010.198622

33. Roos S, Lagerlöf O, Wennergren M, et al. Regulation of amino acid transporters by glucose and growth factors in cultured primary human trophoblast cells is mediated by mtor signalling. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2009;297(3):723-731. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00191.2009

34. Devaskar SU, Chu A. Intrauterine Growth Restriction: Hungry for an Answer. Physiology. 2016;31(2): 131-146. DOI: https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015

35. Довжикова ИВ, Андриевская ИА. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019;(73):125-133. DOI: https://doi.org/10.36604/1998-5029-2019-73-125-133

36. Napso T, Yong HEJ, Lopez-Tello J, et al. The Role of Placental Hormones in Mediating Maternal Adaptations to Support Pregnancy and Lactation. Frontiers in Physiology. 2018;9:1091. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01091

37. Molvarec A, Ver A, Fekete A, et al. Association between estrogen receptor alpha (ESR1) gene polymorphisms and severe preeclampsia. Hypertension Research. 2007;30:205-211. DOI: https://doi.org/10.1291/hypres.30.205

38. Zhao G, Cai Y, Liu J, et al. Association between the estrogen receptor a gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Bioscience Reports. 2019;39(2):BSR20181548. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20181548

References

1. Sidorova IS, Unanyan AL, Nikitina NA, et al. Modern possibilities of prediction and early diagnosis of preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2021;21(6):32-43. Russian. DOI: https://doi.org/10.17116/rosa-kush20212106132

2. Abramova MY, Churnosov MI. Modern concepts of etiology, pathogenesis and risk factors for preeclampsia. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2021;70(5):105-116. Russian. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD77046

3. Overton E, Tobes D, Lee A. Preeclampsia diagnosis and management. Best Practice and Research in Clinical Anaesthesiology. 2022;36(1): 107-121. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bpa.2022.02.003

4. Khodzhaeva ZS, Oshkhunova MS, Mu-minova KT, et al. Prediction and early diagnosis of preeclampsia: scientific perspectives and clinical opportunities. Obstetrics and Gynecology. 2022;12:57-65. Russian. DOI: http://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.218

5. Erez O, Romero R, Jung E, et al. Preeclampsia and eclampsia: the conceptual evolution of a syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2022;226(2S):S786-S803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.12.001

6. Roberts JM. Preeclampsia epidemiol-ogy(ies) and pathophysiology(ies). Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2024;94:102480. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.bpobgyn.2024.102480

7. Martins JG, Biggio JR, Abuhamad A, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012). American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020;223(4):B2-B17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.010

8. Melamed N, Baschat A, Yinon Y, et al. FIGO (international Federation of Gynecology and

obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2021;152(Suppl 1):3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522

9. Okladnikov SM, Nikitina SY, Aleksan-drova GA, et al. editors. Zdravookhranenie v Ros-sii. 2023: Statistical Collection/Rosstat. Moscow: Rosstat; 2023. Russian.

10. Reshetnikov E, Churnosova M, Resh-etnikova Y, et al. Maternal Age at Menarche Genes Determines Fetal Growth Restriction Risk. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(5):2647. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25052647

11.Churnosov M, Abramova M, Resh-etnikov E, et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022;129:51-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.09.010

12.Abramova MYu, Churnosov MI. Genetic studies of pre-eclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(6):27-34. Russian. DOI: https://doi.org/10.17116/rosa-kush20222206127

13. Gray KJ, Kovacheva VP, Mirzakhani H, et al. Risk of pre-eclampsia in patients with a maternal genetic predisposition to common medical conditions: a case-control study. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2021;128(1):55-65. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16441

14.Steinthorsdottir V, McGinnis R, Williams NO, et al. Genetic predisposition to hypertension is associated with pre-eclampsia in European and Central Asian women. Nature Communications. 2020;11(1):5976. DOI:

https://doi.org/10.1038/s41467-020-19733-6

15.Abramova MYu. Genetic markers of severe preeclampsia. Research Results in Biomedi-cine. 2022;8(3):305-316. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-3-0-4

16.Golovchenko OV. Molecular genetic determinants of pre-eclampsia. Research Results in Biomedicine. 2019;5(4):139-149. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11

17. Peng C, Hu LP, Bu XF, et al. The genetics and clinical outcomes in 151 cases of fetal growth restriction: A Chinese single-center study. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2024;298:128-134. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.05.004

18. Peng X, He D, Peng R et al. Associations between IGFBP1 gene polymorphisms and the risk of preeclampsia and fetal growth restriction. Hypertension Research. 2023;46(9):2070-2084. DOI: https://doi.org/ 10.1038/s41440-023-01309-8

19. Reshetnikov EA. Study of associations of candidate genes differentially expressing in the placenta with the development of placental insufficiency with fetal growth restriction. Research Results in Biomedicine. 2020;6(3):338-349. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5

20. Reshetnikova YuN, Ponomarenko IV, Churnosov VI, et al. Genetic variant rs11568818 of matrix metalloproteinase MMP7 associated with newborn weight in pregnant women with fetal growth restriction. Research Results in Biomedi-cine. 2024;10(2):222-233. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-4

21. Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churn-osov MI. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2019;4:66-72. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019A66-72

22.Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367

23. Ponomarenko IV. Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in genetic-epidemi-ological studies (review). Research Results in Bio-medicine. 2019;5(1):4-21. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1

24. Golovchenko OV, Ponomarenko IV, Churnosov MI. Polymorphism of the maternal EGF gene is associated with the fetal growth retardation: a prospective comparative study. Gynecology. 2021;23(6):554-558. Russian. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.202L6.201232

25. Golovchenko O, Abramova M, Ponomarenko I, et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2020;253:52-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045

26. Golovchenko OV, Abramova MYu, Ponomarenko IV, et al. Analysis of associations of

polymorphic loci of the PGR gene with the development of pre-eclampsia. Russian Journal of Human Reproduction. 2022;28(1):29-35. Russian. DOI: https://doi.org/10.17116/repro20222801129

27.Golovchenko OV, Abramova MYu, Ponomarenko IV, et al. Polymorphic loci of the ESR1 gene are associated with the risk of developing preeclampsia with fetal growth retardation. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020;14(6):583-591. Russian. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187

28. Deroo BJ, Korach KS. Estrogen receptors and human disease. Journal of Clinical Investigation. 2006;116(3):561-570. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI27987

29. Rumi MAK, Singh P, Roby KF, et al. Defining the Role of Estrogen Receptor ß in the Regulation of Female Fertility. Endocrinology. 2017;158(7):2330-2343. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2016-1916

30. Vasquez YM, DeMayo FJ. Role of nuclear receptors in blastocyst implantation. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2013;24(10-12):724-735. DOI: http s://doi.org/10.1016/j.semcdb.2013.08.004

31.Zhang S, Regnault TRH, Barker PL, et al. Placental adaptations in growth restriction. Nutrients. 2015;7(1):360-389. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7010360

32. Sferruzzi-Perri AN, Owens JA, Prin-gle KG, et al. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating fetal growth. Journal of Physiology. 2011;589(1):7-20. DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2010.198622

33. Roos S, Lagerlöf O, Wennergren M, et al. Regulation of amino acid transporters by glucose and growth factors in cultured primary human trophoblast cells is mediated by mtor signalling. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2009;297(3):723-731. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00191.2009

34.Devaskar SU, Chu A. Intrauterine Growth Restriction: Hungry for an Answer. Physiology. 2016;31(2): 131-146. DOI: https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015

35.Dovzhikova IV, Andrievskaya IV. Estrogen receptors (review). Part 2. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2019;(73):125-133. Russian. DOI: https://doi.org/10.36604/1998-5029-2019-73-125-133

36. Napso T, Yong HEJ, Lopez-Tello J, et al. The Role of Placental Hormones in Mediating

Maternal Adaptations to Support Pregnancy and Lactation. Frontiers in Physiology. 2018;9:1091. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01091

37. Molvarec A, Ver A, Fekete A, et al. Association between estrogen receptor alpha (ESR1) gene polymorphisms and severe preeclampsia. Hypertension Research. 2007;30:205-211. DOI: https://doi.org/10.1291/hypres.30.205

38.Zhao G, Cai Y, Liu J, et al. Association between the estrogen receptor a gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Bioscience Reports. 2019;39(2):BSR20181548. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20181548

Статья поступила в редакцию 25 мая 2024 г. Поступила после доработки 30 августа 2024 г. Принята к печати 20 сентября 2024 г.

Информация об авторе

Олег Васильевич Головченко, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -8473-2601.

Information about the author Oleg V. Golovchenko, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8473-2601.

Received 25 May 2024 Revised 30 August 2024 Accepted 20 September 2024