Особенности метаболизма глюкокортикоидных гормонову больных с феохромоцитомой Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 616-006.488:612.45.018

особенности метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных с феохромоцитомой

М.А. Иванушко, Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,

г. Санкт-Петербург, Россия

Резюме. В статье приведен анализ содержания глюкокортикоидных гормонов и их метаболитов, полученных методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии у 47 больных с феохромоцитомой (ФЕО) в сравнении с 28 пациентами с гормонально-неактивными аденомами коры надпочечников. Установлено увеличение в крови уровней биологически активных глюкокортикоидов и экскреции их тетрагидропроиз-водных с мочой. У 7 больных с ФЕО получены лабораторные признаки автономной продукции кортизола. Установлены положительные корреляционные связи экскреции свободного норме-танефрина с мочой с уровнями кортизола, кортикостерона и 11-дезоксикортизола в крови и с экскрецией их тетрагидропроизводных и кортолов с мочой и отрицательная корреляция с экскрецией тетрагидро-11-дегидрокортикостерона с мочой. Увеличение соотношений THF/ТНЕ и (THF+alloTHF+кортолы) / (ТНЕ+а11о-ТНЕ+кортолоны) указывают на снижение активности 11р-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа у больных с ФЕО.

Ключевые слова: феохромоцитома, метаболизм глюкокортикоидных гормонов, стероидные профили мочи, высокоэффективная жидкостная хроматография, газовая хромато-масс-спектрометрия.

Бведение

Феохромоцитома (ФЕО) - это опухоль, состоящая из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и характеризующаяся избыточной продукцией катехоламинов [1]. Распространенность феохромоцитомы у людей с артериальной гипертензией варьирует от 0,2 до 0,6% [1,2]. У пациентов с инциденталомами надпочечников феохромоцитома встречается от 4% до 6,5% [1]. Феохромоцитома может возникнуть в любом возрасте, наиболее часто встречается в возрасте 40-50 лет, одинаково часто у мужчин и женщин [3].

Клинические проявления ФЕО обусловлены избыточной секрецией катехоламинов опухолью и других биологически-активных веществ [4]. Помимо катехоламинов, ФЕО может секре-тировать различные вещества, такие как сомато-статин, интерлейкин, кальцитонин, вазоактив-ный интестинальный пептид, нейропептид X ренин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, эритропоэтин, диок-сифенилаланин (ДОФА) [3, 5, 6]. Наиболее частыми признаками ФЕО являются повышение артериального давления, потливость, приступы сердцебиения, головная боль, беспокойство, боль в груди, потеря веса [7].

Повышенная продукция глюкокортикоидов у больных с ФЕО, по литературным данным, встречается редко и описано всего около 60 клинических случаев. Существует несколько

возможных механизмов развития гиперкорти-цизма при ФЕО. Известно, что повышенный уровень катехоламинов может стимулировать переднюю долю гипофиза к выработке АКТГ, что приводит к гиперпродукции глюкокортико-стероидов в коре надпочечников [8]. Кроме того, ключевые ферменты синтеза катехоламинов, тирозин-гидроксилазы и фенилэтаноламин^-метилтрансферазы, регулируются высокими концентрациями глюкокортикоидов. Это приводит к повышению секреции адреналина и норадреналина, и может повышать выработку глюкокортикоидов корой надпочечников [1]. Гиперкортицизм при ФЕО может встречаться также при АКТГ-эктопическом синдроме. Очаг эктопической продукции АКТГ в 1-2% случаев обнаруживается в ФЕО [5]. При этом обычно наблюдается сочетание повышенного уровня метанефринов в биологических жидкостях, а также уровня АКТГ в плазме крови и экскреции свободного кортизола с мочой [6]. Клиническая диагностика АКТГ-продуцирующей феохромо-цитомы очень сложна из-за высокой вариабельности симптомов. Нередко типичных проявлений гиперкортицизма не наблюдается, могут быть только характерные признаки избытка ка-техоламинов [5, 9]. Также возможно сочетание ФЕО и гормонально-активной опухоли коры надпочечников. Наличие гиперкортицизма и феохромоцитомы возможно и при развитии в одном надпочечнике двух гормонально-актив-

ных опухолей в различных слоях, например, при сочетании ФЕО и кортикостеромы или гиперплазии коры надпочечников [1,5]. Проведение лабораторной диагностики гиперкортицизма нередко позволяет выявить повышение глюко-кортикоидной функции коры надпочечников у больных с ФЕО.

Материалы и методы

Обследовано 47 больных с ФЕО (30 женщин и 17 мужчин) в возрасте 48,2±2,5 года с ИМТ=24,7±0,5 кг/м2 и 28 пациентов с гормонально-неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников и с артериальной гипертензией (АГ) (16 женщин и 12 мужчин) в возрасте 51,5±1,7 года с ИМТ=26,5±0,8 кг/м2. 29 здоровых лиц (17 женщин и 12 мужчин) в возрасте 38±4,5 лет составили контрольную группу. Клиническая характеристика больных с ФЕО представлена в табл. 1. По нашим данным наиболее часто встречаемые симптомы ФЕО были головная боль, пароксизмальное повышение артериального давления, общая слабость, утомляемость, головокружение.

Таблица 1 встречаемость клинических симптомов у больных с феохромоцитомой (п=47) в %

Симптом Встречаемость, %

Головная боль 71

Пароксизмальное повышение АД 68

Общая слабость, утомляемость 56

Головокружение 43

Сердцебиение 43

Тошнота,рвота 38

Ощущение внутренней дрожи 33

Постоянное повышение АД 30

Боль в поясничной области 28

Одышка в покое и при 28

минимальной физической

нагрузке

Потливость 23

Нарушение сна 5

Методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) определяли уровни АКТГ в плазме крови и кортизола в 9 час и после пробы с 1 мг дексаметазона (ПТД) в сыворотке крови. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли уровни альдостерона (АЛД), ренина (Р), хромогранина А, метанефрина (МН) и норметанефрина (НМН) в плазме крови, содержание свободных метанефрина (иМ^ и

норметанефрина (UNMN) в моче. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определяли уровни кортизола (F), кортизона (Е), кортикостерона (B), 11-дезок-сикортизола (S) и 11-дегидрокортикостерона (А) в крови. Стероидные профили мочи (СПМ) исследовали методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) с использованием газового хромато-масс-спектрометра Ресурсного центра «Методы анализа состава веществ» СПб ГУ. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программной системы STATISTICA for WINDOWS (версия 7). Количественные показатели представлены в виде Ме (LQ-UQ), где Ме - медиана, LQ - нижний квартиль, UQ - верхний квартиль. Использовался непараметрический критерий MannWhitney и корреляции Spearman при сравнении результатов, полученных в исследуемых группах. Статистически значимым считался критерий достоверности р<0,05.

Результаты и их обсуждение

У пациентов с ГНА уровни АКТГ в плазме крови, Р, АЛД и его предшественников, кортизола в 9 ч и после ПТД (меньше 50 нмоль/л) в сыворотке крови, метанефринов в плазме крови и моче достоверно не отличались от здоровых лиц (p>0,05), что позволило отнести данных больных в группу контроля (табл. 2 и 3). ФЕО была диагностирована у больных с опухолью надпочечника на основании увеличения уровней МН и НМН в плазме крови и экскреции свободных uMN и uNMN с мочой в сравнении с пациентами с ГНА (Рис. 1). У больных с ФЕО

А

Г

р<0,0001

р<0,0001

1

800- I -г I 600400-

Рис. 1. Содержание метанефрина и норметанефрина в плазме крови (А) и экскреция свободных метанефрина

(иМК) и норметанефрина (иКМК) с мочой (Б) у больных с феохромоцитомой в сравнении с больными с гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников.

Б

Таблица 2

Уровень хромогранина А и функциональное состояние гипофизарно-адреналовой системы у больных с феохромоцитомой и с гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников (ГНА) по

данным методов иммуноанализа

Показатели Ме (Щ-ий) р3-2

Здоровые п=29 Пациенты с ГНА п=28 Пациенты с феохромоцитомой п=47

1 2 3

Хромогранин А, пг/мл 22(15-31) 44,7 (31,3-51,8) 181(119-400) 0,015

р3-1<0,0001-

АКТГ, пг/мл 28(21-39) 11,4 (6,4-16,4) 19,2 (11,5-30,1) 0,007

Кортизол, нмоль/л 357(321-426) 378 (279-438) 458(338-586) 0,038

Кортизол после пробы с 1 мг 32(24-40) 27,9 (23,9-50,1) 45,8 (30,6-79,4) 0,05

дексаметазона, нмоль/л

Свободный кортизол в слюне, нмоль/л 6,5 (4,2-9,3) 7,5 (6,6-12,0) 9,7 (7,4-14,3) 0,42

р3-1=0,007

р3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; р3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормонально-неактивной аденомой надпочечника

Таблица 3

Уровни кортикостероидов в крови, полученные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, у больных с феохромоцитомой (ФЕО) и с гормонально-неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников

Ме (Щ-ий)

Название показателей Здоровые лица п=29 Пациенты с ГНА п=28 Пациенты с ФЕО п=47 Р 3-2

1 2 3

Кортизол нг/мл 83 (68-96) 62,7 (52,4-80,8) 96,2 (71,6-134,8) р3-1=0,02 0,0002

Кортизон (Е), нг/мл 18 (15-22) 15,3 (13,3-17,8) 17,3 (12,8-22,3) 0,06

Кортикостерон (В), нг/мл 2,0 (1,5-2,1) 1,4 (0,5-2,0) 3,6 (1,6-5,9) р3-1=0,006 0,0001

11-дегидроксикортикостерон (А), нг/мл 1,9 (1,6-2,2) 0,9 (0,5-1,3) 2,0 (0,5-4,2) 0,017

11-дезоксикортизол нг/мл 0,9 (0,5-1,5) 0,5 (0,4-0,6) 1,0 (0,5-1,7) 0,0007

Соотношение кортизол/кортизон 4,5 (4,0-5,4) 4,2 (3,5-5,3) 5,6 (4,1-7,1) р3-1=0,005 0,016

р3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; р3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормонально-неактивной аденомой надпочечника

уровни АКТГ в плазме крови, хромогранина А и кортизола в сыворотке крови были выше, чем у пациентов с ГНА (табл. 2). У 6 пациентов с ФЕО с уровнем кортизола после ПТД >60 нмоль/л были повышены уровни кортизола в сыворотке крови в 9 ч до 495 (403-714) нмоль/л, р=0,04 и после ПТД (>65 нмоль/л) до 166 (65-

244) нмоль/л, р=0,003 в сравнении с пациентами с ГНА, что свидетельствует об автономной продукции кортизола корой надпочечника. В данной группе установлена положительная корреляционная связь (р<0,05) между экскрецией UNMN и уровнями кортизола в плазме крови (г=0,59), между экскрецией UMN и СКС

(г=0,72), что предполагает взаимосвязь мозгового и коркового слоев надпочечников.

По данным ВЭЖХ у больных с ФЕО установлено увеличение уровней глюкокортико-идов в крови: F, B, S и A и соотношения F/E (табл. 3). Кроме этого, получена положительная корреляционная связь (p<0,05) между экскрецией UNMN и уровнями F (г=0,49), E (г=0,45), B (г=0,47) и S (г=0,53) в крови.

Анализируя данные ГХ-МС, у больных с ФЕО установлено увеличение экскреции с мочой биологически активных метаболитов глюкокорти-коидов: тетрагидрокортизола (THF), тетраги-дрокортикостерона (ТНВ) и allo-THB (табл. 4). Получена положительная корреляционная связь (р<0,05) между метанефринами и следующими метаболитами глюкокортикоидов: UMN c THS (г=0,8) и кортолами (г=0,53), UNMN с THF (г=0,50) и THB (г=0,67), отрицательная корреляционная связь между UNMN и ТНА (г=-0,68).

Повышение соотношений THF/THE и (THF+alloTHF+кортолы) / (THE+allo-THE+кортолоны) по данным ГХ-МС и F/E по данным ВЭЖХ могут свидетельствовать о де-

фекте фермента 11р-гидроксистероиддегидроге назы 2 типа у больных с ФЕО (табл. 3 и 5).

Проведение лабораторной диагностики ги-перкортицизма позволило выявить повышение глюкокортикоидной функции у больных с ФЕО с увеличением биологически активных глюкокортикоидов в крови и экскреции их метаболитов с мочой. Наиболее вероятно, повышение глюкокортикоидной функции у больных с ФЕО связано с активацией гипофизарно-над-почечниковой системы высокими уровнями ка-техоламинов. У 12,8% пациентов с ФЕО была выявлена автономная продукция кортизола корой надпочечников без клинических проявлений гиперкортицизма. Выявление автономной секреции кортизола у больных с ФЕО на до-операционном этапе имеет важное клиническое значение для своевременного назначения, при необходимости, заместительной глюкокортикоидной терапии в раннем послеоперационном периоде. В связи с полученными данными всем больным с ФЕО рекомендуется проводить гормональное обследование для исключения автономной секреции кортизола.

Таблица 4

Экскреция метаболитов глюкокортикоидных гормонов с мочой у больных с феохромоцитомой (ФЕО) и гормонально-неактивной аденомой коры надпочечников (ГНА) по данным газовой хромато-масс-спектрометрии

МЕ (LQ-UQ), мкг/24 ч

Наименование стероидов Здоровые лица n=29 Пациенты с ГНА n=28 Пациенты с ФЕО n=47 р3-2

1 2 3

Тетрагидро-11-дезоксикортизол (THS) 59 (15-101) 86 (51-111) 86(55-117) 0,91

Тетрагидрокортизон (THE) 1280(1042-1836) 1690 (1001-2154) 1984(900-2571) 0,55

а11о-Тетрагидрокортизон 75(45-110) 100(87-113) 125(57-207) 0,85

Тетрагидрокортикостерон (THB) 65(40-114) 81(35-107) 119(81-178) р3-1=0,009 0,01

allo-ТНВ 348(230-486) 127 (50-171) 307 (246-369) р3-1=0,0001 0,0001

Тетрагидро-11-дегидрокортикостерон 65(40-114) 44 (32-91) 64(46-93) 0,31

Тетрагидрокортизол (THF) 600(404-668) 643 (323-770) 874(529-1283) р3-1=0,03 547(455-1332) р3-1=0,047 0,03

аПо-Тетрагидрокортизол 508(327-860) 544(265-853) 0,26

а-кортолон 348(230-486) 364 (339-583) 393 (234-477) 0,31

р-кортолон 192(148-298) 225(179-326) 285 (231-432) 0,14

а-кортол +р-кортол 50(25-110) 76(31-105) 55 (33-63) 0,76

р31 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; р3 2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормонально-неактивной аденомой надпочечника (ГНА)

Таблица 5

Признаки снижения активности 11р-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа у больных с феохромоцитомой (ФЕО) по данным газовой хромато-масс-спектрометрии

ME (LQ-ÜQ)

Соотношения продукт/субстрат Здоровые лица n=29 Пациенты с ША n=28 Пациенты с ФEO n=47 р3-2

1 2 3

(THF+alloTHF+кортолы) / (THE+allo-THE+кортолоны) 0,51 (0,45-0,65) 0,58 (0,45-0,65) 0,79(0,67-0,92) р3-1=0,002 0,043

(THF+alloTHF) / THE 0,75 (0,61-0,97) 0,73 (0,58-1,14) 1,01(0,75-1,27) р3-1=0,026 0,07

THF / THE 0,37 (0,33-0,45) 0,33 (0,23-0,52) 0,55(0,42-0,64) р3-1=0,0006 0,007

р3-1 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями здоровых лиц; р3-2 - достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой с показателями пациентов с гормонально-неактивной аденомой надпочечника (ГНА)

Выводы

1. У больных с феохромоцитомой получено увеличение биологически активных глюкокор-тикоидов в крови и экскреции их тетрагидро-производных с мочой, у 12,8% выявлена автономная продукция кортизола.

2. Установлены положительные корреляционные связи между экскрецией с мочой свободного норметанефрина с уровнями биологически активных глюкокортикоидных гормонов в крови и с экскрецией их тетрагидропроизводных и кортолов с мочой, что указывает на взаимосвязь мозгового вещества и коры надпочечников у больных с феохромоцитомой.

3. Увеличение соотношений THF/THE и (THF+alloTHF+кортолы)/ (THE+allo-THE+кортолоны) может свидетельствовать о снижении активности Hß-гидроксистероиддеги дрогеназы 2 типа у больных с феохромоцитомой.

Литература

1. Adler J.T. Pheochromocytoma: current approaches and future directions/ J.T. Adler, G.Y. Meyer-Rochow, H. Chen [et al] // Oncologist. -2008. - Vol. 13. - № 7- P. 779-793.

2. Nguyen-Martin M.A. Pheochromocytoma: An Update on Risk Groups, Diagnosis and Management / M.A. Nguyen-Martin, G.D.Hammer // Hospital Physician. - 2007. - Vol. 42. - № 2.- P. 17-24.

3. Negro A. Severe ectopic Cushing's syndrome due to ACTH-secreting pheochromocytoma / A. Negro, E. Manicardi, C. Grasselli [et al] // Int J

Clin Med. - 2013. - Vol. 4. - P. 228-231.

4. Taimur S.D. Pheochromocytoma with hypertensive crisis due to glucocorticoid administration: a case report and review of the literature / S.D. Taimur, M.R. Karim, M.H. Rahman [et al] // Bangladesh Journal of Medical Science. - 2011. - Vol. 10. - P. 213-215.

5. Ramasamy M. Adrenocorticotrophic hormone secreting pheochromocytoma / M. Ramasamy, R. Thiagarajan, P. Dass // Indian Journal of Urology.

- 2010. - V. 26. - № 1. - Р. 123-125.

6. Kirkby-Bott J. Ectopic hormone-secreting pheochromocytoma: a francophone observational study / J. Kirkby-Bott, L. Brunaud, M. Mathonet [et al] // World journal of surgery. - 2012. - V. 36.

- № 6. - Р. 1382-1388.

7. Yu R. Diagnosis and treatment of pheochromocytoma in an academic hospital from 1997 to 2007 / R. Yu., N. Nissen., P. Chopra [et al] // Am J Med. - 2009 - Vol. 122. - № 1. - P. 85-95.

8. Trimeche A.S. Corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland / A.S. Trimeche, M. Chadli Chaieb, M. Mokni [et al] // Ann Endocrinol (Paris). - 2009. - V. 70. - P. 473-476.

9. Chen H. Adrenocorticotropic hormone-secreting pheochromocytomas: the exception to the rule / H. Chen, J.L. Doppman, G.P. Chrousos [et al] // Surgery. - 1995. - V. 118 - P. 988-994.

10. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, r.A. Мельниченко, В.В. Фадеев // М.: Гэотар-Мед. - 2007. - 422 с.

Мария Иванушко

Тел. 8-911-291-2878

E-mail: [email protected]

М.А. Иванушко, Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина. Особенности метаболизма глюкокорти-коидных гормонов у больных с феохромоцитомой // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 9. - № 3. - С. 59-64.

characteristics of metabolism of glucocorticoid hormones in patients with pheochromocytoma

M.A. Ivanushko, N.V. Vorokhobina, L.I. Velikanova, Z.R. Shafigullina

North-Western State Medical University names after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

Abstract. The article performs analysis of glucocorticoid hormones data and their metabolites investigated by methods of high-performance liquid chromatography and gas chromatography - mass-spectrometry in 47 patients with pheochromocytoma (PHEO) and 28 patients with hormone-inactive adenoma of the adrenal cortex. We revealed increased blood levels of biologically active glucocorticoids and elevation of urine excretion of their tetrahydrometabolites in patients with PHEO. 6 patients with PHEO showed biochemical signs of the autonomous cortisol production. A positive correlation of free normetanephrine excretion with blood cortisol, corticosterone and 11-deoxycortisol and urine excretion of tetrahydrometabolites and cortols and a negative correlation with the urine excretion of tetrahydro-11-dehydrocorticosterone were detected. An increase of the THF/THE and (THF+alloTHF+cortol)/ (THE+allo-THE+ cortolone) ratios may indicate a decrease of 11p-hydroxysteroiddehydrogenase type 2 activity in patients with PHEO.

Key words: pheochromocytoma, metabolism of glucocorticoid hormones, steroid profiles in urine, high-performance liquid chromatography, gas chromatography — mass-spectrometry.

Authors

M.A. Ivanushko

Тел.: 8-911-291-2878

E-mail: [email protected]

M.A. Ivanushko, N.V. Vorokhobina, L.I. Velikanova, Z.R. Shafigullina. Characteristics of metabolism of glucocorticoid hormones in patients with pheochromocytoma // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. - 2017. - T. 9. - № 3. - P. 59-64.