CC BY
42
DO1:10.21689/2311-7729-2016-16-4-220-223
Особенности медикаментозного лечения псевдоэксфолиативной глаукомы
А.Ю. Брежнев
ГБОУ ВПО «Курский ГМУ» МЗ РФ
РЕЗЮМЕ
Псевдоэксфолиативная глаукома (ПЭГ) характеризуется высоким уровнем офтальмотонуса, его значительными суточными колебаниями, асимметричностью процесса, значительной степенью деградации зрительных функций на этапе выявления, что определяет неблагоприятный прогноз заболевания. Накопленные в течение последнего десятилетия данные, касающиеся генетических, морфологических, иммунологических и клинических особенностей ПЭГ, позволяют рассматривать заболевание как особую форму глаукомного процесса, требующую помимо стандартных технологий разработки качественно новых, специфичных подходов к ранней диагностике, медикаментозной и хирургической коррекции. Особенности местного гипотензивного лечения ПЭГ заключаются в необходимости значительного снижения внутриглазного давления (ВГД), минимизации суточных колебаний (стартовая терапия аналогами простагландинов (АП), а при необходимости - фиксированными комбинациями (ФК)), профилактики развития синдрома «сухого глаза» (ССГ) (использование бесконсервантных антиглаукомных средств). Желательным является наличие у назначаемых препаратов дополнительных «негипотензивных» свойств (влияние на регионарную гемодинамику, нормализация уровня отдельных метаболитов в трабекулярной сети и влаге передней камеры, нейропротекторные механизмы), получивших подтверждение с позиций доказательной медицины. В данном обзоре представлены эпидемиологические аспекты ПЭГ, результаты клинических исследований, посвященных вопросам медикаментозного лечения заболевания.
Ключевые слова: псевдоэксфолиативная глаукома, медикаментозное лечение, аналоги простагландинов, синдром «сухого глаза», бесконсер-вантные препараты.
Для цитирования: Брежнев А.Ю. Особенности медикаментозного лечения псевдоэксфолиативной глаукомы //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 4. С. 220-223.
ABSTRACT
Hallmarks of medical treatment of pseudoexfoliative glaucoma Brezhnev A.Yu.
Kursk State Medical University
Pseudoexfoliative glaucoma (PEG) is characterized by high level of intraocular pressure (¡OP), significant diurnal IOP fluctuation, process asymmetry, advanced degree of visual function degradation at the stage of detection that determines poor prognosis. Last data on PEG genetic, morphological, immunological and clinical features allows to consider the disease as a specific form of glaucoma process, requiring, additionally to standard technologies, the development of new, specific approaches to early diagnosis, medical and surgical correction. Hallmarks of topical hypotensive PEG treatment are: necessity of more pronounced IOP reduction with minimal IOP fluctuation (start therapy with prostaglandin analogues or fixed-dose combinations), prevention of «dry eye» syndrome development (usage of preservative-free glaucoma medications). Additional evidence-based «non-hypothensive» properties are desirable in prescribed medications (influence on regional hemodynamics, normalization of some metabolites level in the trabecular meshwork and anterior chamber, neuroprotective mechanisms). The paper presents epidemiological aspects of PEG, results of clinical trials on PEF medical treatment. Key words: pseudoexfoliative glaucoma, medical treatment, prostaglandin analogues, dry eye syndrome, preservative-free medications. For citation: Brezhnev A.Yu. Hallmarks of medical treatment of pseudoexfoliative glaucoma// RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 4. P. 220-223.
Последние десятилетия характеризовались увеличением интереса исследователей к проблеме ПЭГ, рассматриваемой как разновидность глаукомного процесса, развивающегося на фоне псевдоэксфолиативного синдрома (ПЭС). Последний определяется как распространенная патология экстрацеллюлярного матрикса, характеризующаяся избыточной продукцией и накоплением патологического внеклеточного материала в различных интра- и экстраокулярных тканях [1]. Подобный интерес связан с появлением
принципиально новых данных, касающихся не только хорошо известных каждому клиницисту особенностей течения заболевания, но и вопросов этиопатогенеза, ранней диагностики и попыток обоснования патогенетически ориентированных методов лечения ПЭГ.
Целью настоящей работы является обобщение результатов исследований в области изучения возможностей местной гипотензивной терапии ПЭГ.
Актуальность проблемы ПЭГ в нашей стране обусловлена не только клиническими особенностями, но и высо-
кими эпидемиологическими показателями, характеризующими заболевание. В проспективном популяцион-ном исследовании изучена распространенность ПЭС в Центральном регионе России. Синдром установлен у 15,1% населения старше 50 лет (174 человека из 1154 обследованных). Встречаемость глаукомы среди пациентов с ПЭС составила 14,4%, что в 15 раз превысило общепопуляционный показатель, подтвердив тезис о роли ПЭС как одного из основных доказанных факторов риска развития глаукомы [2].
Эпидемиологии ПЭГ посвящено значительное число исследований, показывающих, что частота заболевания среди глаукомных больных заметно варьирует в различных регионах. Значительная распространенность патологии характерна для Северной Европы (до 60-66% в отдельных скандинавских странах) [3]. Работы, посвященные эпидемиологии ПЭГ в нашей стране, немногочисленны. По данным Д.С. Кроля, частота псевдоэксфолиатив-ного процесса среди пациентов с первичной открыто-угольной глаукомой (ПОУГ) в Куйбышевской (ныне Самарской) области составила 47% [4]. В многоцентровом исследовании по изучению распространенности ПЭГ в Центральном регионе России (включившем около 800 пациентов из 6 областей) доля ПЭГ составила 64,6% от общего числа больных открытоугольной глаукомой, причем в отдельных регионах достигала 75-80%. Эти результаты сопоставимы с эпидемиологическими показателями в наиболее «неблагоприятных» с точки зрения псевдоэксфолиативного процесса странах [5].
Наряду с широко известными фактами, относящимися преимущественно к особенностям клинической картины данной патологии (более тяжелое течение, резистентность к терапии, прогрессирующая деградация зрительных функций и т. п.), в последние годы получены новые сведения, в т. ч. фундаментального характера, отражающие специфичность ПЭГ. Это касается генетических аспектов патологии (от рутинных клинико-генеалогических и популя-ционно-семейных до современных цито- и молекулярно-генетических исследований), биохимических особенностей (связанных преимущественно с достоверными различиями концентрации во влаге передней камеры и плазме крови некоторых веществ, участвующих в патогенезе глаукомы: маркеров оксидативного стресса, факторов роста и пр.), патоморфологической специфичности (характер изменений трабекулярной сети в сравнении с таковым при ПОУГ) [6-11].
Особенности клинического течения ПЭГ, определяющие стратегию медикаментозной терапии, хорошо изучены. Отличительными чертами данного вида глаукомы являются более высокие значения среднего уровня ВГД, его пиковых величин в течение дня и степень выраженности суточных колебаний офтальмотонуса (р<0,001) [12, 13], а также асимметричный характер процесса [14].
В большом количестве публикаций отмечается, что ПЭГ в сравнении с ПОУГ хуже поддается медикаментозной терапии, несмотря на то, что в начале лечения степень снижения ВГД при ПЭГ нередко оказывается более выраженной [15]. Монотерапия часто оказывается несостоятельной и требует дополнительных гипотензив-
ных препаратов. Переход к лазерному или хирургическому лечению у таких пациентов происходит чаще, чем при ПОУГ [16].
Возможности бета-блокаторов в терапии заболевания в настоящее время признаются весьма ограниченными. Спустя 3 года монотерапии бета-блокаторами только у 8% пациентов с ПЭГ в сравнении с 33% при простой глаукоме отмечена стабилизация патологического процесса [17]. Несмотря на более выраженное при ПЭГ снижение ВГД (в процентном отношении) относительно исходного при стартовой терапии тимололом 0,5%, уровень суточных колебаний и максимальные пиковые подъемы офтальмото-нуса у таких больных сохраняют большую выраженность, чем у пациентов с ПОУГ [18].
Специфичной для ПЭГ некоторые авторы считают клиническую эффективность пилокарпина, который не только улучшает отток внутриглазной жидкости, но и, иммобилизуя зрачок, препятствует высвобождению псевдоэксфо-лиативного материала и экзогенного пигмента, играющих существенную роль в патогенезе заболевания [1]. Однако побочные эффекты холиномиметиков, а также сам механизм образования псевдоэксфолиативного материала (в т. ч. эндотелиальными клетками трабекулярной сети), не позволяют всерьез рассчитывать на подобную тактику лечения.
Наилучший результат при ПЭГ, связанный с нормализацией офтальмотонуса, минимизацией суточных колебаний, высокой 24-часовой эффективностью характерен для АП [19]. К сожалению, количество исследований, посвященных сравнительной эффективности представителей данной группы препаратов при ПЭГ, особенно на длительных сроках наблюдения, остается немногочисленным.
В работе А. Ко^аэ et а1. изучались эффективность и безопасность латанопроста и травопроста у лиц с ПЭГ с исходным уровнем Ро >24 мм рт. ст.. Спустя 8 нед. наблюдения средние значения офтальмотонуса снизились с 25,1±2,5 до 17,8±2,1 мм рт. ст. при использовании латано-проста (р=0,001) и с 25,1±2,5 до 17,3±2,2 мм рт. ст. при использовании травопроста (р=0,001). Уровень ВГД на протяжении суток был сопоставим в обеих группах, за исключением 18.00 ч, когда травопрост показывал более значимый гипотензивный эффект (16,7±2,6 против 17,9±2,5 мм рт. ст., р<0,001). При этом для последнего была характерна выраженная гиперемия конъюнктивы у большего числа пациентов (р=0,03) [20]. В другом исследовании показаны преимущества гипотензивной терапии биматопростом в сравнении с латанопростом у пациентов с ПЭГ (снижение ВГД на 35% от исходного уровня против 31%, р<0,001). Впрочем, количество побочных эффектов при использовании биматопроста также было выше (р=0,0003) [21]. Использование бесконсервантного АП тафлупроста на сроках наблюдения 3 мес. позволило достичь снижения ВГД на 32,2% от исходного (р<0,001). При этом у 92,6% больных ПЭГ удалось уменьшить офтальмо-тонус более чем на 20%, у 48,1 и 22,2% пациентов - более чем на 30 и 40% соответственно. Крайне небольшое число больных в исследовании (3,7%) отмечали дискомфорт и негативные явления при использовании тафлупроста в сравнении с другими АП [22].
Следует отметить появление работ, свидетельствующих, что использование АП помимо гипотензивного эффекта может воздействовать на ключевые звенья патогенеза ПЭС/ПЭГ на уровне снижения продукции и накопления патологического псевдоэксфолиативного материала. Известно, что повышение концентрации TGF-b1, а также дисбаланс матричной металлопротеиназы (MMP) и ее тканевого ингибитора (TIMP) играют ключевую роль в избыточной продукции и накоплении псевдоэксфолиаций с развитием клинической картины ПЭС/ПЭГ. Показано, что длительная терапия латанопростом при ПЭГ приводит к снижению уровня TGF-b1 и MMP-2 во влаге передней камеры [23].
Наконец, учитывая характер прогрессирования глау-комной оптиконейропатии, важным представляется стратегия нейропротекторной терапии ПЭГ. В настоящее время показано опосредованное и прямое нейро-протекторное действие, подтвержденное в эксперименте in vitro и in vivo, для 2-х представителей группы АП: тафлупроста и латанопроста, заключающееся в предотвращении апоптоза ганглиозных клеток сетчатки, повышении их выживаемости и сохранности толщины внутренних слоев сетчатки [24, 25]. Также в эксперименте отмечено нормализующее влияние АП на некоторые параметры эндотелиальной дисфункции (в частности, снижение негативных эффектов эндотелина-1 в виде улучшения показателей глазного кровотока и уменьшения вазоконстрикции). Наилучшие показатели и наиболее пролонгированный эффект отмечены при использовании тафлупроста [26].
Еще один немаловажный момент, который необходимо учитывать при выборе препарата для медикаментозной терапии ПЭГ, связан с качеством жизни данной категории пациентов. ПЭС сопровождается изменением функциональных показателей суммарной слезопродукции и стабильности прероговичной слезной пленки и может рассматриваться как фактор риска развития ССГ [27]. Очевидно, что мерой профилактики ССГ на фоне необходимости длительной медикаментозной терапии ПЭГ может стать выбор бесконсервантных форм гипотензивных препаратов, примером которых может служить 0,0015% раствор тафлупроста [28].
Однако монотерапия АП при ПЭГ не всегда способна обеспечить требуемый результат, что обусловливает необходимость усиления гипотензивного режима для предотвращения прогрессирования глаукомной опти-конейропатии. В последнее десятилетие роль ФК в лечении ПЭГ значительно возросла. В 2-месячном проспективном перекрестном исследовании сравнивалась эффективность ФК дорзоламид/тимолол и латанопро-ста [29]. Пиковое снижение ВГД приходилось на 10.00 ч в обеих группах. Использование ФК позволило снизить офтальмотонус в указанном временном интервале на 42,8% от исходного, в то время как монотерапия лата-нопростом - на 40,2% (р=0,21). Следует отметить, что ингибитор карбоангидразы дорзоламид в дополнение к снижению ВГД существенно улучшает важные показатели глазного кровотока [30], что может иметь большое значение в лечении данной разновидности глаукомы.
В ряде исследований дана оценка эффективности применения при ПЭГ ФК АП (латанопроста 0,005%, тра-вопроста 0,004%, биматопроста 0,03%, тафлупроста 0,0015%) и 0,5% раствора тимолола [31-33]. Эти ФК характеризуются значимым снижением ВГД, удобным однократным использованием в течение суток, позволяющим также уменьшить системные побочные эффекты бета-блокатора в сравнении с его двукратным применением и минимизировать воздействие консерванта на глазную поверхность. Определенными конкурентными преимуществами в этой связи обладает бесконсер-вантная ФК тафлупрост/тимолол, выпускаемая в монодозах [34].
Ряд опубликованных работ позволяет сравнить гипотензивный эффект перечисленных комбинаций в лечении ПЭГ. В 3-месячном перекрестном исследовании показано более значимое снижение ВГД при использовании ФК тра-вопрост/тимолол (на 34,4% от исходного уровня) по сравнению с комбинацией латанопрост/тимолол (на 31,2%) (р<0,001) [31]. В 3-месячном проспективном многоцентровом перекрестном исследовании применение ФК биматопрост/тимолол, назначаемой в вечерние часы, позволило добиться снижения ВГД на 35,3% от исходного, в то время как использование инстилляций утром - на 33,8% (р=0,005) [33].
Гипотензивный эффект бесконсервантной ФК тафлу-прост/тимолол (назначаемой утром) в лечении ПЭГ оценивали по результатам 6-месячного проспективного двойного слепого параллельного многоцентрового исследования. Уровень снижения ВГД от исходных значений оказался весьма высок, составив в различные временные интервалы от 8,6 до 10,3 мм рт. ст. (от 31,8 до 36,7%), среднесуточный уровень офтальмотонуса уменьшился на 34,1% (р<0,001) [35].
Результатов крупномасштабных клинических исследований по изучению эффективности комбинаций 3-х и более гипотензивных препаратов в лечении ПЭГ в настоящее время не опубликовано. Для медикаментозной терапии перспективными могут оказаться направления по разработке препаратов, способных эффективно устранять дисбаланс в концентрации различных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭГ: многочисленных факторов роста и их ингибиторов, вазоактивных субстанций (особенно гомоцистеина). Делаются первые шаги по изучению веществ, способных влиять на организацию соединительной ткани трабекулы, вызывая увеличение ее пропускной способности (в частности, латрункулина В, вызывающего временную дезинтеграцию актинового цитоскелета) [36]. Возможно появление препаратов, способных ингибировать избыточную продукцию и накопление патологического внеклеточного псевдоэксфолиативного материала.
Заключение. Накопленные в течение последнего десятилетия данные, касающиеся генетических, морфологических, иммунологических и клинических особенностей ПЭГ, позволяют рассматривать заболевание не просто как разновидность открытоугольной глаукомы, а как особую форму глаукомного процесса, требующую
помимо стандартных технологий разработки качественно новых, специфичных подходов к ранней диагностике, медикаментозной и хирургической коррекции. Особенности местного гипотензивного лечения ПЭГ заключаются в необходимости значительного снижения ВГД, минимизации суточных колебаний (стартовая терапия АП, а при необходимости - ФК), профилактики развития ССГ (с использованием бесконсервантных ан-тиглаукомных стредств). Желательным является наличие у назначаемых препаратов дополнительных «негипотензивных» свойств (влияние на регионарную гемодинамику, нормализация уровня отдельных метаболитов в трабекулярной сети и влаге передней камеры, нейропротекторные механизмы), получивших подтверждение с позиций доказательной медицины.
Литература
1. Rltch R., Schlotzer-Schrehardt U. Exfoliation syndrome // Surv. Ophthalmol. 2001. Vol. 45(4). P. 265-315.
2. Баранов В.И., Брежнев А.Ю. Псевдоэксфолиативный синдром в Центральной России: клинико-эпидемиологическое исследование // Российский офтальмологический журнал. 2012. Т. 5. №1. С. 22-24 [Baranov V.I., Brezhnev A.Yu. Pseudoexfoliation syndrome in Central Russia: clinicalepidemiological study // Russian J. Ophthalmol. 2012. Vol. 5(1). P. 22-24 (in Russian)].
3. Ringvold A. Epidemiology of glaucoma in northern Europe // Eur. J. Ophthalmol. 1996. Vol. 6(1). P. 26-29.
4. Кроль Д.С. Псевдоэксфолиативный синдром и его роль в патогенезе глаукомы // Вестн. офтальмол. 1968. № 1. С. 9-15 [Krol D.S. Pseudoexfoliation syndrome and its role in glaucoma pathogenesis // Vestn. Ophthalmol. 1968. Vol. 1. P. 9-15 (in Russian)].
5. Курышева Н.И., Брежнев А.Ю., Капкова С.Г. Распространенность псевдоэксфо-лиативной глаукомы в Центральном и Центрально-Черноземном регионах России // Глаукома. 2008. № 3. С. 11-15 [Kurysheva N.I., Brezhnev A.Yu., Kapkova S.G. The prevalence of pseudoexfoliative glaucoma in the Central and Central-Chernozem regions of Russia // Glaucoma. 2008. Vol. 3. P. 11-15 (in Russian)].
6. Aboobakar I.F., Allingham R.R. Genetics of exfoliation syndrome and glaucoma // Int. Ophthalmol. Clin. 2014. Vol. 54(4). P. 43-56.
7. Gonzalez-Iglesias H., Alvarez L., Garcia M. et al. Comparative proteomic study in serum of patients with primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation glaucoma // J. Pro-teomics. 2014. Vol. 98. P. 65-78.
8. Rasmussen C.A., Kaufman P.L. The trabecular meshwork in normal eyes and in exfoliation glaucoma // J. Glaucoma. 2014. Vol. 23 (8 Suppl. 1). S. 15-19.
9. Xu F., Zhang L., Li M. Plasma homocysteine, serum folic acid, serum vitamin B12, serum vitamin B6, MTHFR and risk of pseudoexfoliation glaucoma: a meta-analysis // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012. Vol. 250 (7). P. 1067-1074.
10. Брежнев А.Ю., Курышева Н.И., Трубилин В.Н., Баранов В.И. Проблемы ранней клинической диагностики псевдоэксфолиативного синдрома // Офтальмология. 2012. Т. 9. № 1. С. 49-52 [Brezhnev A.Yu., Kurysheva N.I., Trubilin V.N., Baranov V.I. Early clinical diagnosis of pseudoexfoliation syndrome // Ophthalmology. 2012. Vol. 9(1). P. 49-52 (in Russian)].
11. Брежнев А.Ю., Иванов В.П., Баранов В.И. и др. Роль генов антиоксидантной защиты в развитии псевдоэксфолиативной глаукомы // Национальный журнал глаукома. 2015. Т. 14. № 2. С. 38-44 [Brezhnev A.Yu., Ivanov V.P., Baranov V.I. et al. The role of antioxidant protection genes in pseudoexfoliative glaucoma // National J. Glaucoma. 2015. Vol. 14 (2). P. 38-44 (in Russian)].
12. Konstas A.G., Tsatsos I., Kardasopoulos A. et al. Preoperative features of patients with exfoliation glaucoma and primary open-angle glaucoma // Acta Ophthalmol. Scand. 1998. Vol. 76 (2). P. 208-212.
13. Konstas A. G., Stewart W. C., Stroman G. A. Clinical presentation and initial treatment patterns in patients with exfoliation glaucoma versus primary open-angle glaucoma // Ophthalmic Surg. Lasers. 1997. Vol. 28 (2). P. 111-117.
14. Hollo G., Konstas A. Exfoliation Syndrome and Exfoliative Glaucoma. EGS, 2008. 161 p.
15. Heijl A., Bengtsson B., Hyman L., Leske M.C. Natural history of open-angle glaucoma // Ophthalmology. 2009. Vol. 116 (12). P. 2271-2276.
16. Konstas A.G., Hollo G., Astakhov Y.S. et al. Factors associated with long-term progression or stability in exfoliation glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2004. Vol. 122 (1). P. 29-33.
17. Blika S., Saunte E. Timolol maleate in the treatment of glaucoma simplex and glaucoma capsulare. A three-year follow up study // Acta Ophthalmol. 1982. Vol. 60 (6). P. 967-976.
18. Konstas A.G., Mantziris D.A., Cate E.A. et al. Effect of timolol on the diurnal intraocular pressure in exfoliation and primary open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1997. Vol. 115 (8). P. 975-979.
19. Konstas A.G., Mylopoulos N., Karabatsas C.H. et al. Diurnal intraocular pressure reduction with latanoprost 0,005% compared to timolol maleate 0,5% as monotherapy in subjects with exfoliation glaucoma // Eye (Lond). 2004. Vol. 18 (9). P. 893-899.
20. Konstas A.G., Kozobolis V.P., Katsimpris I.E. et al. Efficacy and safety of latanoprost versus travoprost in exfoliative glaucoma patients // Ophthalmology. 2007. Vol. 114 (4). P. 653-657.
21. Konstas A.G., Holl G., Irkec M. et al. Diurnal 1OP control with bimatoprost versus latanoprost in exfoliative glaucoma: a crossover, observermasked, three-centre study // Br. J. Ophthalmol. 2007. Vol. 91 (6). P. 757-760.
22. Lanzl 1., Hamacher T., Rosbach K. et al. Preservative-free tafluprost in the treatment of naive patients with glaucoma and ocular hypertension // Clin. Ophthalmol. 2013. Vol. 7. P. 901-910.
23. Konstas A.G., Koliakos G.G., Karabatsas C.H. et al. Latanoprost therapy reduces the levels of TGF beta 1 and gelatinases in the aqueous humour of patients with exfoliative glaucoma // Exp. Eye Res. 2006. Vol. 82 (2). P. 319-322.
24. Kanamori A., Naka M., Fukuda M. et al. Latanoprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo // Exp. Eye Res. 2009. Vol. 88 (3). P. 535-541.
25. Nagata A., Omachi K., Higashide T. et al. OCT evaluation of neuroprotective effects of tafluprost on retinal injury after intravitreal injection of endothelin-1 in the rat eye // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2014. Vol. 55 (2). P. 1040-1047.
26. Kurashima H., Watabe H., Sato N. et al. Effects of prostaglandin F(2alpha) analogues on endothelin-1-induced impairment of rabbit ocular blood flow: comparison among tafluprost, travoprost, and latanoprost // Exp. Eye Res. 2010. Vol. 91 (6). P. 853-859.
27. Брежнев А.Ю., Баранов В.И., Петров С.Ю. Псевдоэксфолиативный синдром как фактор риска развития синдрома «сухого глаза» // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. Т. 16. № 1. С. 30-34 [Brezhnev A.Yu., Baranov V.I., Petrov S.Yu. Pseudoexfoliation syndrome as a risk factor for dry eye // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. Vol. 16 (1). P. 30-34 (in Russian)].
28. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П. и др. Оценка эффективности и безопасности глазных капель тафлупрост 0,0015% без консерванта у пациентов с офталь-могипертензией и открытоугольной глаукомой // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. Т. 15. № 1. С. 1-6 [Egorov E.A., Astahov Yu.S., Erichev V.P. et al. Evaluation of efficacy and safety of preservative-free tafluprost 0,0015% eye drops in POAG and ophthalmohypertension // RMJ. Clinical ophthalmology. 2015. Vol. 15 (1). P. 1-6 (in Russian)].
29. Konstas A.G., Kozobolis V.P., Tersis 1. et al. The efficacy and safety of the timolol/dor-zolamide fixed combination vs latanoprost in exfoliation glaucoma // Eye. 2003. Vol. 17 (1). P. 41-46.
30. Fuchsjager-Mayrl G., Wally B., Rainer G. et al. Effect of dorzolamide and timolol on ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma and ocular hypertension // Br. J. Ophthalmol. 2005. Vol. 89 (10). P. 1293-1297.
31. Konstas A.G., Mikropoulos D.G., Embeslidis T.A. et al. 24-hour intraocular pressure control with evening-dosed travoprost/timolol, compared with latanoprost/ti-molol, fixed combinations in exfoliative glaucoma // Eye. 2010. Vol. 24 (10). P. 1606-1613.
32. Konstas A.G.P, Tsironi S., Vakalis A.N. et al. Intraocular pressure control over 24 hours using travoprost and timolol fixed combination administered in the morning or evening in primary open-angle and exfoliative glaucoma // Acta Ophthalmol. 2009. Vol. 87 (1). P. 71-76.
33. Konstas A.G., Hollo G., Mikropoulos D. et al. Twenty-four hour intraocular pressure control with bimatoprost and the bimatoprost/timolol fixed combination administered in the morning, or evening in exfoliative glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 94 (2). P. 209-213.
34. Hollo G., Vuorinen J., Tuominen J. et al. Fixed-dose combination of tafluprost and timolol in the treatment of open-angle glaucoma and ocular hypertension: comparison with other fixed-combination products // Adv. Ther. 2014. Vol. 31 (9). P. 932-944.
35. Hollo G., Ropo A. 1ntraocular pressure decrease with preservative-free fixed and unfixed combination of tafluprost and timolol in pseudoexfoliative glaucoma // Curr. Med. Res Opin. 2015. Vol. 31 (1). Р. 13-16.
36. Peterson J.A., Tian B., Geiger B., Kaufman P.L. Effect of latrunculin-B on outflow facility in monkeys // Exp. Eye Res. 2000. Vol. 70 (3). P. 307-313.
