CC BY
33
УДК 616.8-009.836.14+616.8-008.615+616.891.6+616-08-039.73 DOI: 10.22141/2224-0713.4.106.2019.174051 Копчак О.О.
ПВНЗ «Ки'вський медичний унтерситет», м. Кив, Укра'на
Особливост лкувально'Т тактики при коморбшносп iнсомнiТ та тривоги: в пошуках безпечноТ альтернативи бензодiазепiнiв
Резюме. Усmаmmi подано визначення та сучасш дiагностичнi критери шсомни, висвтлено аспекты спшьних патогенетичнихмеханiзмiврозвитку шсомни та тривоги. Детально описано тдходи до л^вання шсомнИ Розглянуто мсце Валео-Дорм Дуо — препарату на основi фтофлавоно'ду кризину з анкаолтич-ною дieю та мелатошну в лшуванш пацieнmiв 1з тривогою та шсомшею. Ключовi слова: шсомшя; тривога; дiагносmика; лжування
Í1ÑJJ
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Бшьшосп людей знайоме неприемне вщчуття перевертання у лiжку з боку на 6iK в очшуванш сну, однак якщо таке трапляеться хрошчно — це перетво-рюеться на щось бiльше, шж просто прикрiсть. Bi-домо, що в нормальнiй структурi сну видшяють двi фази: REM — сон (3i швидкими рухами очей/rapid eye movement) та сон без REM (NREM). Сон зазви-чай починаеться з фази NREM, за якою йде REM-фаза. Сон NREM дшиться на три етапи, протягом яких активнють мозку, рухи очей та тонус скелетних мязiв поступово зменшуються, переводячи людину у стан глибокого сну. Шзшше в цикш, коли iндивiд входить у REM-сон, електрична активнiсть в мозку збшьшуеться, призводячи до посилення мозкового кровотоку, змш у дихальнiй системi та частотi серце-вих скорочень, появi сновидiнь [1]. У здорових людей REM-сон пов'язаний з актившстю гшоталамо-riпофiзарно-наднирковоl осi i симпатично! нервово! системи [2].
Сон регулюеться рiзними хiмiчними речовинами в оргашзмь Нейрони переднього мозку i гшоталаму-са синтезують гаммаамiномасляну кислоту (ГАМК) i гiстамiн. Цi нейромедiатори мають протилежнi дп на цикл «сон — неспання». Збiльшення вмюту ГАМК i знижене вивiльнення пстамшу викликають NREM сон шляхом дезактивацп кори i таламуса. На цикл «сон — неспання» також впливають нейротрансмгге-
ри, що вивiльняються нейронами ретикулярно! ак-тивуючо! системи (RAS), як-от: норадреналш, аце-тилхолiн i серотонш. При пiдготовцi до сну стан неспання змшюеться на спокш. Перiоду неспання вщ-повщае активна робота норадреналiн-, серотонiн-, ацетилхолш- i гiстамiнергiчних нейронiв, однак при переходi у стан спокою i з настанням сну вони гальмуються. Гальмування в ЦНС, як вщомо, — ак-тивний процес, що потребуе енергп, вiдповiдно для переходу i3 стану неспання в сон ГАМКерпчш нейрони активуються [3]. Орексин, який виробляеться в гшоталамуа, являе собою нейропептид, який вщ-грае важливу роль у шдтримщ неспання. Передба-чаеться, що дiя орексину змiнюе активнiсть нейро-медiаторiв, що беруть участь в регулювання станiв сну/неспання. Мелатонiн — це гормон, що вщграе невiд'емну роль у регулюванш добових ритмiв. Вш синхронiзуе дiяльнiсть органiзму з циклом «день — шч» у навколишньому середовищi, досягаючи шко-вих концентрацш вночi та знижуюючись протягом дня, щоб стабiлiзувати в органiзмi людини природ-ний циркадний ритм [1, 4].
Порушення сну е одшею з найпоширенiших скарг пацiентiв як на прийомi лiкарiв первинно! ланки, так i у лiкарiв-спецiалiстiв [5]. Зпдно з Мiжнародною класифiкацiею розладiв сну третього перегляду [6], шсомшя визначаеться як порушення iнiцiювання сну
© «Ммнародний неврологiчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Копчак Оксана Олегiвна, доктор медичних наук, Приватний вищий навчальний заклад «КиТвський медичний унiверситет», вул. Льва Толстого, 9, м. КиТв, 01004, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: O. Kopchak, MD, PhD, Private Higher Education Institution "Kyiv Medical University', Lva Tolstogo st., 9, Kyiv, 01004, Ukraine; e-mail: [email protected]
або пiдтримки сну, що супроводжуеться наслiдками в денний час i не пов'язано з неадекватними можливос-тями i оточуючими обставинами для засинання. Вщ-повiдно до Дiагностичного та статистичного поаб-ника з психiчних розладiв п'ятого видання (DSM-5), iнсомнiя проявляеться невдоволенням кiлькiстю або якютю сну, що призводить до кшшчного вираженого дистресу або порушення в соцiальнiй, професiйнiй чи шших важливих сферах функцiонування. Iнсомнiя пов'язана з одним або кшькома з таких симптомiв: утруднення iнiцiювання сну (шсомшя початку сну); труднощi при шдтримш сну (серединна iнсомнiя); ранне пробудження з нездатнiстю повернутися до сну (шзня iнсомнiя) [7]. Вщповщно до даних лiтератури, iнсомнiя належить до розладiв гiпер-збудження, що машфестують як гiперактивнiсть та гiперпильнiсть протягом дня, порушення шщацп та шдтримання сну вночi [8]. Таке надмiрне збудження може бути результатом тривало! активацп нейроендокринних систем, що вщповщають на стрес. В деяких досль дженнях виявлено високий рiвень кортизолу в сечi у пацiентiв з порушенням сну [9]. Бiльше того, високий рiвень кортизолу та адренокортикотропного гормону у пащенпв iз хрошчною iнсомнiею свiдчить про втя-гення в патолопчний процес riпоталамо-riпофiзар-но! осi [10]. Дизрегуляцiя кортикотрошн-рилiзинг-фактора також вщграе певну роль в гшерзбудженш при первиннiй шсомни [11]. В дослщженш 2018 року продемонстровано когштивне та/або соматичне п-перзбудження в перюд пiдготовкi до сну у половини пащенпв зi скаргами на порушення сну i у 90 % з дiа-гнозом «шсомшя», а також виявлено вщчуття триво-ги у 86 % опитанних, яы мали гiперзбудження (рис. 1 [12]).
Деяю коморбiднi захворювання можуть робити свiй негативний внесок у розвиток шсомни. До таких пато-логiчних станiв належить: обструктивне апное пiд час сну, фiбромiалгiя, синдром неспокiйних нiг, серцево-судинш захворювання, дiабет, артрит, мiгрень, астма, хрошчна обструктивна хвороба легенiв, а також хрошч-ний бiль [1, 10, 13].
Видшяють три основш типи шсомни: гостру, первинну хрошчну та асоцiйовану iнсомнiю [10]. 1нсомшя iдентифiкуеться як хронiчна, коли зберь гаеться принаймнi три мiсяцi з частотою не менше трьох разiв на тиждень. У той же час, якщо розлад сну вщповщае критерiям шсомни, однак збер^а-еться менше трьох мюяшв, вважаеться коротко-тривалою iнсомнiею (гострою). Гостра шсомшя виникае при ди подразника — чинника, що 11 ви-кликае, i легко дiагностуеться у пашента, в якого не було проблем зi сном ранiше [6, 14, 15]. Перюдично вiд короткочасно! шсомни можуть страждати вiд 30 до 50 % населення [15]. Первинна хрошчна шсомшя може бути пов'язана з наявшстю таких чиннишв, як генетична схильшсть, гшерактивна реакцiя на стрес або тривале збудження riпоталамо-riпофiзарноí' осц соматоформна тривога, депресiя; порушення цир-кадних ритмiв [9, 11, 16].
40,00 i 36,00 a m 32,00 a £ g 28,00 s ID IT 24,00 ж s I 20,00 о с %
-90,0 =1 Б -80,0 | -70,0 г. -60,0 г W -50,0 | -40,0 if X -30,0 i ■о -20,0 » а -10,0 S
• / у
У У
у X*
S
I ® 12,00 ^ ^___
■
Вщсутнс Пщпорогове KniHNHe Безсоння Ш Когштивне пперзбудження Ж Соматичне пперзбудження
Рисунок 1. Когнтивне та соматичне пперзбудження в пац1ент1в у пер'юд пдготовки
до сну (адаптовано 31 статт'1 Риг1по К. et а1., 2018 [12])
Асоцшована шсомшя пов'язана з психiчними розладами, як-от: депреая, дистимiя, циклотимiя, бшолярний розлад, тривожний розлад або шизофре-шя [17, 18]. 1нсомшя цього типу може бути наслщком неадекватно! гтени сну (шкiдливих звичок, що негативно впливають на якiсть сну), а також стресогенно! активностi, вживання кофе!ну, нiкотину, алкоголю, важко! !ш, надмiрноl фiзичноl активностi перед сном [19]. До iнших потенцiйних причин асоцшовано! ш-сомни належать супутш захворювання (iнфекцiйнi, метаболiчнi), вживання психостимулюючих речовин та медикаментiв (алкоголь, стимулятори, антидепре-санти) [19].
Для встановлення дiагнозу iнсомнií у пацiента повинна бути хоча б одна з нижчезазначених скарг при-наймш три ночi на тиждень: утруднення шщшвання та/або пiдтримки сну; погана яысть сну; проблеми зi сном, незважаючи на достатнi можливост й обстави-ни для сну; або наявшсть занадто раннiх прокидань [19, 20]. Крiм того, у пашента повинш бути наявнi форми порушення денного функцюнування, що ви-кликанi проблемами зi сном: порушення уваги, концентраций розлади пам'ятц денна сонливiсть; помил-ки або нещасш випадки на роботi або шд час водiння; втома або нездужання; шлунково-кишковi симптоми; вiдсутнiсть мотиваци; порушення настрою або драпв-ливють; соцiальна чи професiйна дисфункцiя або погана шкшьна успiшнiсть; виникнення головного болю напруження [19].
Вщповщно до дiагностичних критерив iнсомнiя виявляеться у 6—10 % дорослих ошб [21]. У жшок пд-вищений ризик виникнення шсомни порiвняно з чо-ловiками спостерiгаеться у сшввщношенш 1,44. Ризик розвитку iнсомнií також пдвищений у людей похилого вшу, пашенпв iз коморбiдними психiчними та шшими захворюваннями [7, 22, 23]. Частота шсомни в загальнш популяци подана в табл. 1 [21].
Таблиця 1. Частота розладв сну в р1зних кра/нах европи
Краша Дiагноз ШСОМНИ (%)
AHmiq 5,8
Фiнляндiя 11,7
Франщя 19,0
Ымеччина 5,7
Угорщина 9,0
lталiя 7,0
Норвегiя 15,5
Румуыя 15,8
lспанiя 6,4
Швецiя 10,5
Порушення повноцiнного шчного сну негативно позначаеться на функцiональному станi клiтин, оргашв та систем органiзму, призводячи до збою когнiтивних функцiй, енергетичного виснаження, розладiв в iмун-нiй систем^ порушення апетиту та настрою. В ешдемю-логiчних дослiдженнях продемонстровано виражене порушення функцюнального стану серед пащенпв i3 хронiчною iнсомнiею [22, 23]. Персистуюча шсом-нiя визначаеться як значний фактор ризику розвитку психiчних розладiв, особливо розладiв настрою [24]. Хрошчна iнсомнiя е не лише медичною, але i значимою сощальною проблемою, призводить до збтьшення частоти прогулiв на роботi, нещасних випадкiв на ви-робництвi та дорожньо-транспортних пригод [14, 25, 26]. Цей стан також пов'язаний з шдвищеним ризи-ком рецидиву депреси' та алкоголiзму, а також побiчних ефектiв у пацiентiв iз хрошчним болем. Останнi досль дження свщчать про те, що хронiчна шсомшя пов'язана з пiдвищеним ризиком розвитку захворювань серцево-судинно! системи, зокрема серцевих нападiв та iнсульту [14]. Зокрема, шсомшя зi зменшенням тривалост сну е важливим фактором ризику розвитку гшертошчно!' хвороби [27, 28].
Вщовщно до даних опитування Patient Health Questionnaire, на прийомi у лшаря первинно! ланки у пащентав поряд зi скаргами на порушення сну досить часто визначаються симптоми тривоги: тривожшсть, внутрiшне напруження, нервозшсть, тримтiння, пщ-вищена подразливiсть тощо [29]. Перiодичне вiдчуття тривоги може бути у кожного в житп, особливо за на-явностi частих стрешв. Однак надмiрне вiдчуття тривоги та занепокоення, що складно контролюються та перешкоджають повсякденнiй життевш активностi, е ознакою генералiзованого тривожного розладу (ГТР)
[30]. Генералiзований тривожний розлад належить до захворювань, поширешсть якого сягае вiд 4,3 ± 5,9 %
[31]. ГТР дiагностують за надмiрноï тривоги, що втру-чаеться у всi сфери життя пацiента (робота, стосунки, здоров'я) та непокоггь хворого бiльшiсть днiв протя-гом щонайменше 6 мiсяцiв, супроводжуеться подраз-
ливiстю, пiдвищеною втомлюванiстю, проблемами з концентрашею, порушеннями сну [32]. Вщповщно до результатiв дослiдження за участю 14 915 осiб i3 симптомами iнсомii з 4 стран бвропи, симптоми тривоги та шсомни розподiлялись так: 40 % опитаних вщчували тривогу та шсомнш одночасно, ще 40 % вщзначали, що iнсомнiя розвивалася пiсля появи вщчуття тривоги, отже, 80 % опитанних вщзначили тiсний зв'язок тривоги та шсомни [33].
Тривога й iнсомнiя е проблемами зi спiльним па-тогенетичним пiдГрунтям — дисфункшею ГАМКер-гiчних нейронов. ГАМК — найпотужшший та най-поширешший гальмiвний медiатор мозку, 20 % вах нейронiв ЦНС е ГАМКерпчними i 40 % всiх синапшв у ЦНС — синапси до ГАМК, розташоваш в усiх дь лянках головного мозку, через рецептори ГАМК дь ють на алкоголь та бензодiазепiни [34]. Дисфункцiя ГАМКергiчноi системи за умови тривожних розладiв являе собою порушення балансу мiж гальмiвними ГАМКергiчними та збуджуючими глутаматерпчни-ми нейронами. Такий дисбаланс мае нейроанатомiч-не пояснення: базолатеральна мигдалина (basolateral amygdala complex) i центральне ядро (central nucleus) мигдалеподiбного тша (amygdala) — дiлянки мозку, що вщповщають за формування емоцiй, прийняття ршень та запам'ятовування i взаемодшть мiж собою через гальмiвнi ГАМКерпчш та активуючi глутама-тергiчнi нейрони [35]. Дiя на ГАМКергiчнi нейрони блокуе тривогу, саме на цьому заснована робота бен-зодiазепiнових (BDZ) транквiлiзаторiв.
Отже, з огляду на вiдомi патогенетичнi передумови порушення сну, повязаш з тривогою, а також негатив-ний вплив як самого порушення сну, так i його наслщ-кiв на органiзм в цтому, для лiкарiв прiорiтетним е пи-тання ефективного лкування шсомни. План лшування хворих на хрошчну iнсомнiю повинен Грунтуватися на всебiчнiй оцiнцi скарг пацiента з урахуванням симпто-мiв, пов'язаних зi сном; наявност супутнiх медичних та психiчних розладiв; лiкування, що застосовувалося у минулому, лшарських препаратiв, якi пашент отри-муе нинi [5, 36]. Лшування шсомни мае включати рекомендаций з приводу гiгiени сну, психолопчних i поведiнкових стратегiй (наприклад, когштивно-пове-дiнкова терапiя); використання рiзноманiтних лшар-ських засобiв. Основнi рекомендацii щодо лiкування iнсомнii включають поеднання поведшкових i психо-терапевтичних стратегiй з використанням лшарських препаратiв. Вибiр щодо медикаменпв повинен про-водитися з урахуванням шших симптомiв, що можуть впливати на розлади сну, супутшх захворювань, стап, репродуктивного статусу, вшу, робочого або навчаль-ного графшу, способу життя. Зазвичай пацiентам по-хилого вiку та таким, яы мають вираженi супутнi ш-валщизукш захворювання, призначаються нижчi дози препарапв [14, 36].
Сучасне поколiння лшв, схвалених та викорис-товуваних для лшування iнсомнiй, включае рiзно-машття сполук, що вiдрiзняються за фармакодина-мiчними та фармакокiнетичними характеристиками.
Перелш речовин, що приймають пашенти для бiльш ефективного сну, можна роздшити на 4 0CH0BHi кате-ropii': 1) препарати, схваленi FDA, що вщпускаються за рецептом лшаря; 2) лiки, що вiдпускаються за рецептом, однак не мають прямих показань для лшу-вання шсомнп, однак застосвуються off-label через наявшсть можливих снодiйних ефектiв; 3) затвердже-нi регуляторними агентствами безрецептурш препарати; 4) дiетичнi добавки для покращення сну. Най-сильшшу, засновану на доказовiй базi ефектившсть мають рецептурнi, схваленi для лшування iнсомнii, препарати, однак певну ефектившсть також демон-струють добавки, що мютять мелатонiн [37]. Отже, на сьогодш FDA для лiкування шсомнп схвалено низку рецептурних препарапв, включаючи бензодiазепiновi i небензодiазепiновi препарати, агошсти мелатонiну, рамелтеон, седативний антидепресант доксешн i ан-тагонiст рецептора орексину (сурворексант). Крiм того, декiлька препарапв схвалено для лiкування ш-сомнш, якi застосовуються для лiкування шших ста-нiв, зокрема антидепресанти тразодон i мiртазапiн. До iнших альтернативних (безрецептурних) засобiв включенi антигiстамiннi препарати, мелатонш i рос-линнi препарати, що мютять валерiану, пасифлору тощо [38].
Лiки, що затвердженi для лшування безсоння, яв-ляють 4 основш фармакодинамiчнi категорii з клю-човими механiзмами дii, що пов'язаш з рецепторами y-амiномасляноi кислоти, мелатоншу, гiстамiну або орексину (гiпокретину) [14]. Дiя цих лiкiв заснована на нейромедiаторному впливi на сон i пробудження [39]. Дiя на ГАМКерпчш нейрони активуе процеси пiдготовки до сну, настання сну i його шдтримання, саме це використовуеться в робот бензодiазепiно-вих та небензодiазепiнових снодiйних. Всi бензодь азепiновi снодшш е позитивними алостеричними модуляторами ГАМК-вщповщ, вони взаемодiють з ГАМК-рецепторами шдтипу А i збiльшують спо-рщнешсть ГАМК до рецепторiв, результатом чого е зростання впливу ГАМК на нейрон [5]. ГАМК е найпоширешшим гальмiвним нейротрансмiтером у центральнiй нервовш системi. Нейроанатомiчно ГАМКергiчнi нейрони гiпоталамiчноi дiлянки залу-ченi до регуляци режимiв «сон — неспання», ix акти-вацiя веде до седацп, швидкого настання сну i його збереження [40]. Настання сну вщбуваеться при активацп ГАМКергiчниx нейронiв вентролатераль-но!' i середньо'1' преоптично!' зон [41]. Рецепторний комплекс ГАМК е пентамерною трансмембранною структурою з центральним хлоридним iонним каналом. 1снуе 3 основних типи гальмiвниx ГАМК-рецепторiв: А, В i С, вс вони розташованi транс-мембранно. З точки зору лiкувальноi дп найбiльший iнтерес викликають швидкi юнотропш рецептори типу А [35]. Bd ГАМК-рецептори, зокрема ГАМК-А, складаються з великоi кiлькостi субодиниць (алос-теричш), з деякими субодиницями взаемодiють ль карськi препарати. Отже, бензодiазепiновi препарати взаемодшть зi своею субодиницею в рецептор^
тобто алостерично модулюють ГАМК-А-рецептор. KpiM того, з ГАМК-А взаемодшть небензодiазепi-новi снодiйнi, анестетики, антиконвульсанти та iншi препарати [42]. Коли агошст бензодiазепiнових ре-^nTOpiB взаемодiе з окремим сайтом розшзнавання бензодiазепiну в рецепторному комплексi, вщбува-еться посилений вхiд iонiв хлору з бшьшою шпбую-чою дiею за наявностi ГАМК [43].
Домшування бензодiазепiнових препаратiв у ре-комендашях для лiкування шсомнп пояснюеться ix ефективнiстю, порiвняно невисокою вартiстю та знач-ним досвiдом застосування. Бензодiазепiновi снодш-нi е прiоритетними для лшування рiзниx варiантiв iнсомнii: при проблемах з засинанням, шдтриманням сну, раншм пробудженням, а також при поеднаному варiантi iнсомнii [38]. Ефектившсть бензодiазепiновиx препаратiв при лiкуваннi тривоги також не викликае сумнiвiв, однак останш мають низку негативних влас-тивостей, що обмежуе ix застосування, зокрема: через декшька тижнiв застосування виникае та с^мко зрос-тае толерантшсть; бензодiазепiновi снодiйнi препарати викликають залежшсть, тому тривалiсть прийому не повинна перевищувати 4 тижш, прийом понад 6 тижнiв асоцшеться з залежнiстю; припинення застосування призводить до повернення симптомiв; вони здшснюють негативний вплив на когштивш функцй' [38, 44, 45].
Неважаючи на те, що дiя бензодiазепiновиx пре-паратiв на ГАМК-рецептори щеально пiдxодить для лiкування шсомнп та тривоги, негативш власти-востi та побiчнi ефекти останнix ставлять завдання щодо пошуку препаратiв, що не мають таких негативних наслщшв [38]. У зв'язку з цим дослщники звернули увагу на деяы флавоно'ди, що мають по-дiбну до бензодiазепiновиx препараiв дiю. Першим та найбшьш вивченим флавоно'дом — лпандом до ГАМК-А-рецептора з доведеною бензодiазепiнопо-дiбною дiею став кризин (5,7-дипдроксифлавон). Кризин взаемодiе з пею ж субодиницею ГАМК-А-рецептора, що i дiазепам, чинить анксiолiтичну дш, однак на вiдмiну вiд останнього не мае седативно!' та мюрелаксуючо!' дп [35]. Основною рослиною — джерелом кризину в свт е Passiflora. Анксюлггична дiя Passiflora широко використовувалась протягом багатьох столiть i продовжуе активно застосовува-тись ниш для лшування тривоги, iнсомнii', наслщ-кiв зловживання опiатами, невралгп, судом та шших сташв. Було показано, що численш терапевтичнi ефекти Passiflora обумовлеш модулюючою дiею на ГАМКерпчну систему, включаючи афiннiсть до ГАМК-А- та ГАМК-В-рецепторiв, а саме до сайту ГАМК-А-рецептора, що також зв'язуеться з бензо-дiазепiном флунiтразепамом [46].
Було показано, що заспокшлива дiя Passiflora повязана з активнютю флавонощв, насамперед кризину [47]. Шсля прийому кризин активно всмоктуеться i по-тiм перетворюеться в 2 активних метаболии: кризин-7-сульфат i кризин-7-глюкоранiд. Кризин пiдxодить для лшування пацiентiв iз поеднанням тривоги та шсомнп,
Хвилини
Кризин (Passiflora incamata)
Контроль *p < 0,01 n = 60
Рисунок 2. Динамка р1вня тривоги за числовою
рейтинговою шкалою в подвйному слпому
плацебо-контрольованому дослщженн1 (адаптовано з Movafegh A. та спвавт. [48])
оскшьки впливае на ГАМК-А-рецептор, не викликае седацп i мюрелаксаци та швидко дае. Дiя кризину на рецептори ГАМК-А е дозозалежною: шдвищення дози призводить до зростання часу та сили дй' препарату. Флавоно1д кризин забезпечуе дозозалежну модуляцш ГАМК-рецепторiв i швидке зниження тривоги, що доведено в подвшному слiпому плацебо-контрольовано-му дослiдженнi, за умови його використання в преме-дикацй' за пiвтори години до xiрурriчноl операцй'. Авторами було показано, що екстракт Passiflora порiвняно з плацебо швидко знижував тривожнють вже через 10 хвилин iз максимальною дiею на 30-й хвилиш та вь рогiдно кращим ефектом, що тривав понад 1,5 години (рис. 2). При цьому як екстракт Passiflora, так i плацебо не впливали на вщновлення мислення та моторики у пащентав [48].
В шшому дослiдженнi на щурах також була показана анксюлггична дiя кризину порiвняно з дiазепа-мом [49].
Останнiм часом зростае кшьысть пацiентiв та ль карiв, ят все частiше використовують рослинш пре-парати як додатково до хiмiчних препаратiв, так i як самостшш засоби, оскiльки останнi, з огляду на ix кращий профть безпеки, переносимiсть, завжди роз-глядалися як м'яка та безпечна альтернатива синте-тичним препаратам. На сучасному фармакологiчному ринку значна частина фармаколопчних препаратiв е або натуральними подуктами або дериватами нату-ральних продуыв [50]. До таких препаратiв належить Валео-Дорм Дуо, що забезпечуе яысно новий комп-лексний подxiд для лшування пацiентiв iз тривогою та шсомшею. Препарат Валео-Дорм Дуо е комбша-цiею з двох компоненпв у рiзниx блiстераx — Relax и Sleep. Комплекс фгтофлавонощв (кризину) забезпечуе через ГАМК-рецептори потужну анксюлиичну дiю в капсулi Relax. Нейрогормон мелатонш в капсулi Sleep — стимулятор МТ1- и МТ2-рецепторов, сприяе вщновленню циркадних ритмiв i ефективному здоровому сону. Потужний анксiолiтичний ефект препарату
Валео-Дорм Дуо забезпечуеться шновацшною методикою екстракцп фiтофлавоноi'дiв з максимальною концентрацiею фракцп кризину. Цей процес е свое-рiдним know how заводу Polisano, де виробляеться лiнiя Валео. Саме флавонощ кризин забезпечуе дозо-залежну модуляцiю ГАМК-рецепторiв i швидке зниження тривоги, подiбно до ди бензодiазепiнiв, однак не викликаючи звикання та залежность Отже, застосу-вання препарату Валео-Дорм Дуо дозволяе розiрвати порочне коло за умови поеднання порушення сну та тривоги. З огляду на гарний профть безпеки, добру переносимють, вщсутшсть мюрелаксуючого впливу та залежност препарат може бути рекомендованим для широкого застосування у лшуванш пащенпв iз комор-бщшстю тривоги та шсомни.
Конфлiкт штересш. Не заявлений.
Список лператури
1. Benca R.M., Cirelli C., Tononi G. Basic science of sleep. In: Sadock B.J., Sadock V.A., Ruiz P. eds. Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 9h ed. Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins. 2009. P. 362-375.
2. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Papanicolaou D.A. et al. Rapid eye movement sleep correlates with the overall activities of the hypo-thalamic-pituitary-adrenal axis and sympathetic system in healthy humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 3278-3280. doi: 10.1210/jcem.82.10.4307.
3. Morgan P.T., Edward F. Pace-Schott E.F., Mason G.F., Forseliu E. Cortical GABA levels in primary insomnia. Sleep. 2012. Vol. 35(6). P. 807-14. doi: 10.5665/sleep.1880.
4. Siegel J.M. The neurotransmitters of sleep. J. Clin. Psychiatry. 2004. Vol. 65(16). P. 4-7.
5. Neubauer D.N., Pandi-Perumal S.R., Spence D.W., But-too K, Monti J.M. Pharmacotherapy of Insomnia. Journal of Central Nervous System Disease. 2018. Vol. 10. P. 1-7. doi: 10.1177/1179573518770672.
6. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine. 2014.
7. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Arlington, Virginia: American Psychiatric Association. 2013. Available at: http://dsm.psychiatryon-line/
8. Yang C.M., Lin S.C., Cheng C.P. Transient insomnia versus chronic insomnia: a comparison study of sleep-related psychological/ behavioral characteristics. J. Clin. Psychol. 2013. Vol. 69. P. 10941107. doi: 10.1002/jclp.22000.
9. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Lin H.M. et al. Chronic insomnia is associated with nyctohemeral activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: clinical implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 3787-3794. doi: 10.1210/jcem.86.8.7778.
10. Pinto Jr. L.R., Alves R.C., Fontenelle J. et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq. Neuropsiquiatr. 2010. Vol. 68. P. 666-675. http://dx.doi.org/10.1590/S0004-282X2010000400038.
11. Roth T, Roehrs T, Pies R. Insomnia: pathophysiology and implications for treatment. Sleep Med. Rev. 2007. Vol. 11. P. 71-79. doi: 10.1016/j.smrv.2006.06.002.
12. Puzino K, Frye S.S., LaGrotte C. A. et al. Am I (hyper) aroused or anxious? Clinical significance ofpre-sleep somatic arousal in young adults. J. Sleep Res. 2019. e12829. https://doi.org/10.1111/ jsr.128.
13. Arroll B, Fernando A., Falloon K. et al. Prevalence of causes of insomnia in primary care: a cross-sectional study. Br. J. Gen. Pract. 2012. Vol. 62. e99-e103. doi: 10.3399/bjgp12X625157.
14. Sateia M.J., Buysse D.J., Krystal A.D., Neubauer D.N., Heald J.L. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J. Clin. Sleep Med. 2017. Vol. 13(2). P. 307-349. doi: 10.5664/jcsm.6470.
15. Ellis J.G., Perlis M.L., Neale L.F., Espie C.A., Bastien C.H. The natural history of insomnia: focus on prevalence and incidence of acute insomnia. J. Psychiatr. Res. 2012. Vol. 46(10). P. 1278-1285. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.07.001.
16. Richardson G.S. Human physiological models of insomnia. Sleep Med. Rev. 2007. Vol. 8(suppl. 4). S9-S14. doi: 10.1016/S1389-9457(08)70003-0.
17. Buysse D.J., Angst J., Gamma A. et al. Prevalence, course, and comorbidity of insomnia and depression in young adults. Sleep. 2008. Vol. 31. P. 473-480. doi: 10.1093/sleep/31.4.473.
18. Gregory A.M., Caspi A., Eley T.C. et al. Prospective longitudinal associations between persistent sleep problems in childhood and anxiety and depression disorders in adulthood. J. Abnorm. Child. Psychol. 2005. Vol. 33. P. 157-163. doi: 10.1007/s10802-005-1824-0.
19. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, 2nd ed. Westchester, Illinois: American Academy ofSleep Medicine. 2005.
20. Centers for Disease Control and Prevention. Key sleep disorders. July 1, 2013. Available at: http://www.cdc.gov/sleep/about_ sleep/key disorders.htm. Accessed August 1. 2015.
21. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B. et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J. Sleep Res. 2017. Vol. 26(6). P. 675-700. doi: 10.1111/jsr.12594.
22. DiBonaventura M, Richard L, Kumar M. et al. The Association between Insomnia and Insomnia Treatment Side Effects on Health Status, Work Productivity, and Healthcare Resource Use. PLoS One. 2015. Vol. 10(10). e0137117. doi: 10.1371/journal.pone.0137117.
23. Spira A.P., Kaufmann C.N., Kasper J.D. et al. Association between insomnia symptoms andfunctional status in U.S. older adults. J. Gerontol. B. Psychol Sci Soc. Sci. 2014. Vol. 69(1). S35-S41. doi: 10.1093/geronb/gbu116.
24. Baglioni C, Battagliese G., Feige B. et al. Insomnia as a predictor ofdepression: a meta-analytic evaluation of longitudinal epidemiological studies. J. Affect Disord. 2011. Vol. 135(1-3). P. 10-19.
25. Hagg S.A., Toren K., Lindberg E. Role of sleep disturbances in occupational accidents among women. Scand. J. Work Environ. Health. 2015. Vol. 41(4). P. 368-376. doi: 10.5271/sjweh.3495.
26. Laugsand L.E., Strand L.B., Vatten L.J., Janszky I., Bjorn-gaard J.H. Insomnia symptoms and risk for unintentional fatal injuries-the HUNT Study. Sleep. 2014. Vol. 37(11). P. 1777-1786. doi: 10.5665/sleep.4170.
27. Fernandez,-Mendoz,a J., Vgontzas A.N., Liao D. et al. Insomnia with objective short sleep duration and incident hypertension: the Penn State Cohort. Hypertension. 2012. Vol. 60(4). P. 929-935. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.112.193268.
28. Bathgate C.J., Edinger J.D., Wyatt J.K., Krystal A.D. Objective but not subjective short sleep duration associated with increased
risk for hypertension in individuals with insomnia. Sleep. 2016. Vol. 39(5). P. 1037-1045. doi: 10.5665/sleep.5748.
29. Walters K., Rait G, Griffin M., Buszewicz M., Nazareth I. Recent Trends in the Incidence of Anxiety Diagnoses and Symptoms in Primary Care. PLoS One. 2012. Vol. 7(8). e41670. doi: 10.1371/ journal.pone.0041670.
30. Li X., Zhu L, Su Y, Fang S. Short-term efficacy and tole-rability of venlafaxine extended release in adults with generalized anxiety disorder without depression: A meta-analysis. PLoS One. 2017. Vol. 12(10). e0185865. doi: 10.1371/journal.pone.0185865.
31. Cuijpers P., Sijbrandij M, Koole S, Huibers M. et al. Psychological treatment of generalized anxiety disorder: a meta-analy-sis. Clin. Psychol. Rev. 2014. Vol. 34(2). P. 130-40. doi: 10.1016/j. cpr.2014.01.002.
32. Pae C.U., Wang S.M., Han C. et al. Vortioxetine, a multimodal antidepressant for generalized anxiety disorder: a systematic review and meta-analysis. J. Psychiatr. Res. 2015. Vol. 64. P. 88-98. doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.02.017.
33. Ohayona M.M., Roth Th. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. Journal of Psychiatric Research. 2003. Vol. 37. P. 9-15.
34. Shi Y., Dong J.W., Zhao J.H., Tang L.N., Zhang J.J. Herbal Insomnia Medications that Target GABAergic Systems: A Review of the Psychopharmacological Evidence. Current Neuropharmacology. 2014. Vol. 12. P. 289-302. doi: 10.2174/1570159X 11666131227001243.
35. Nuss Ph. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. Vol. 11. P. 165-175. doi: 10.2147/NDT.S58841.
36. Schutte-Rodin S., Broch L, Buysse D., Dorsey C., Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J. Clin. Sleep Med. 2008. Vol. 4. P. 487-504.
37. Golombek D.A., Pandi-Perumal S.R., Brown G.M., Cardinali D.P. Some implications of melatonin use in chronopharmacology of insomnia. Eur. J. Pharmacol. 2015. Vol. 762. P. 42-48. doi:10.1016/j. ejphar.2015.05.032.
38. Lie J.D., Tu K.N., Shen D.D., Wong B.M. Pharmacological Treatment of Insomnia. P&T. 2015. Vol. 40(11). P. 759-771. PMC 4634348.
39. Monti J.M. The neurotransmitters of sleep and wake, a physiological reviews series. Sleep Med. Rev. 2013. Vol. 17. P. 313-315. doi: 10.1016/j.smrv.2013.02.004.
40. Saper C.B., Chou T.C, Scammell T.E. The sleep switch: hy-pothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 726-731. doi: S0166223600020026.
41. Levenson J.C., Kay D.B., Buysse D.J. The Pathophysiology of Insomnia Chest. 2015. Vol. 147(4). P. 1179-1192. doi: 10.1378/ chest.14-1617.
42. Wasowski C, Marder M. Flavonoids as GABAA receptor li-gands: the whole story? J. Exp. Pharmacol. 2012. Vol. 4. P. 9-24. doi: 10.2147/JEP.S23105.
43. Bateson A.N. Further potential of the GABA receptor in the treatment of insomnia. Sleep Med. 2006. Vol. 7. S3-S9. doi: 10.1016/j. sleep.2006.03.001.
44. Longo L.P., Johnson B. Addiction:part I. Benzodiazepines — side effects, abuse risk, and alternatives. Am. Fam. Physician. 2000. Vol. 61. P. 2121-2128. PMID: 10779253.
45. American Geriatrics Society. Updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J. Am.
Geriatr. Soc. 2012. Vol. 60. P. 616-631. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03923.
46. Appel K, Rose T. Fiebich B. et al. Modulation of the y-aminobutyric acid (GABA) system by Passiflora incarnata L. Phy-tother. Res. 2011. Vol. 25(6). P. 838-43. doi: 10.1002/ptr.3352.
47. Elsas S.M., Rossi D.J, Raber J. et al. Passiflora incarnata L. (Passionflower) extracts elicit GABA currents in hippocampal neurons in vitro, and show anxiogenic and anticonvulsant effects in vivo, varying with extraction method The role of melatonin in mood disorders. Phytomedicine. 2010. Vol. 17(12). P. 940-949. doi: 10.1016/j.phy-med.2010.03.002.
48. Movafegh A., Alizadeh R., Hajimohamadi F., Esfehani F., Nejatfar M. Preoperative oral Passiflora incarnata reduces anxiety in ambulatory surgery patients: a double-blind, placebo-controlled
study. Anesth. Analg. 2008. Vol. 106(6). P. 1728-32. doi: 10.1213/ ane.0b013e318172c3f9.
49. Rodriguez-Landa J.F, Hernàndez-LopezF, Cueto-Escobedo J. et al. Chrysin (5,7-dihydroxyflavone) exerts anxiolytic-like effects through GABAA receptors in a surgical menopause model in rats. Biomed Pharmacother. 2019. Vol. 109. P. 2387-2395. doi: 10.1016/j. biopha.2018.11.111.
50. Rezzoug M, Bakchieche B. Gherib A. et al. Chemical composition and bioactivity of essential oils and Ethanolic extracts of Oci-mum basilicum L. and Thymus algeriennsis Boiss Boiss. & Reut. from the Algerian Saharan Allas. BMC Complementary and Alternative Medcine. 2019. Vol. 19. P. 146https://doi.org/10.1186/s12906-019-2556-y.
OTpuMaHO 21.04.2019 ■
Копчак О.О.
ЧВУЗ «Киевский медицинский университет», г. Киев, Украина
Особенности лечебной тактики при коморбидности инсомнии и тревоги: в поисках безопасной альтернативы бензодиазепинов
Резюме. В статье представлены определение и современные Рассмотрено место Валео-Дорм Дуо — препарата на основе
диагностические критерии инсомнии, освещены аспекты фитофлавоноида кризина с анксиолитическим действием и
общих патогенетических механизмов развития инсомнии и мелатонина в лечении пациентов с тревогой и инсомнией.
тревоги. Подробно описаны подходы к лечению инсомнии. Ключевые слова: инсомния; тревога; диагностика; лечение
O.O. Kopchak
PHEI "Kyiv Medical University", Kyiv, Ukraine
Peculiarities of treating patients with insomnia and anxiety comorbidity: in search for a safe alternative to benzodiazepines
Abstract. The article presents the definition and modern di- The place of Valeo-Dorm Duo, a preparation of phyto-flavonoid
agnostic criteria for insomnia, highlights the aspects of common chrysin with anxiolytic effect and melatonin, in the treatment of
pathogenetic mechanisms of insomnia and anxiety development. patients with anxiety and insomnia is considered.
Approaches to the treatment of insomnia are described in detail. Keywords: insomnia; anxiety; diagnosis; treatment
