CC BY
185
УДК: 616.72-002.77-053.2/.6
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
А.В. Сукало*, заведующий 1-ой кафедрой детских болезней,
профессор, д.м.н.;
Н.Л. Макаревич**, ассистент кафедры педиатрии
УО «Белорусский государственный медицинский университет»*
УО «Гомельский государственный медицинский университет»**
В статье представлены клиника, течение и основные принципы лечения таких тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита, как аллергосептический вариант, вариант Стилла и псевдосепсис Вислера-Фанкони. Описан дифференцированный подход к лечению этих заболеваний в зависимости от степени агрессивности патологического процесса.
Ключевые слова: системный ювенильный ревматоидный артрит, глюкокортикоиды, цитостатики, дети.
The article presents clinical signs, course and management of such severe forms ofjuvenile rheumatoid arthritis as allergoseptic form, Still’s disease and Wisler-Fankoni’spreudosepsis. It contains the description of the differential approach to the treatment of these illnesses according to the degree ofpathological activity.
Key words: systemic juvenile rheumatoid arthritis, glucocorticoids, cytostatic drugs, children.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) -системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного артрита. Оно развивается в возрасте до 16 лет и имеет, как правило, неблагоприятный прогноз. ЮРА одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей. Заболеваемость, по данным различных авторов, составляет от 9 до 16 на 100 тыс. детского населения [1].
Согласно различным классификациям, ЮРА протекает в трех вариантах - олигоартикулярном, полиартикулярном и системном. Каждый вариант течения имеет свои особенности и исходы [9].
Несмотря на значительные достижения в вопросах диагностики и лечения ЮРА, этиология и патогенез этого заболевания во многом остаются неясными. Накоплены данные, свидетельствующие о роли наследственности и факторов окружающей среды в развитии ЮРА. Тип наследования определен как мультифакториальный. Он предполагает участие и взаимодействие нескольких генов в развитии предрасположенности к этому заболеванию. В качестве основного (триггерного) фактора, вероятно, выступают инфекции вирусного или бактериально-вирусного характера [5].
В мировой литературе имеется большое количество сведений об ассоциации генов гистосовместимости с ЮРА в целом и отдельными формами и вариантами заболевания. Выявлены иммуноге-нетические маркеры риска развития ЮРА и про-тективные гены гистосовместимости, встречающи-
еся у больных ЮРА достоверно выше, чем в популяции [12]. Иммуногенетические исследования подтвердили фундаментальные различия между ЮРА и ревматоидным артритом взрослых. Наиболее часто в качестве маркеров риска развития ЮРА называют А2, В27, реже В35, DR5, DR8. По данным литературы, протективным (защитным) эффектом обладает DR2 [9, 10].
В патогенезе системных форм ЮРА основная роль принадлежит иммунопатологическим механизмам, обуславливающим воспалительное и/или дегенеративное поражение соединительной ткани и деструктивно-пролиферативное поражение стенок сосудов различного калибра, что определяет развитие органной патологии. Механизмы развития воспаления и тканевой деструкции опосредуются аутоантигенами, иммунными комплексами, гиперактивацией макрофагов, нарушением цито-кинового контроля [5].
Заболевание может начинаться в любом возрасте. Первый пик дебюта приходится на возраст от 1 до 3 лет, а следующий на 8-10 лет, чаще поражает девочек. Наиболее серьезным в прогностическом отношении является системный вариант ЮРА, который может дебютировать с синдромом Висле-ра-Фанкони, болезнью Стилла и аллергосептическим вариантом ЮРА с олигоартритом [6].
В зависимости от количества пораженных суставов и преобладания тех или иных системных проявлений выделяют:
а) олигоартрит с преобладанием эксудативных
изменений в суставах в сочетании с интермитти-рующей лихорадкой, ревматоидной сыпью, лим-фоаденопатией, полисерозитом, гиперлейкоцитозом, анемией (согласно отечественной классификации аллергосептический вариант ЮРА),
б) полиартрит или генерализованный артрит с преобладанием пролиферативных изменений в суставах, быстрым развитием деформации в суставах, контрактур и поражением шейного отдела позвоночника в сочетании с лимфоаденопатией, ге-патоспленомегалией, анемией, умеренным лейкоцитозом, реже лихорадкой, сыпью и полисерозитом (согласно отечественной классификации вариант Стилла) [8].
У части больных до появления суставного синдрома в клинической картине преобладают лихорадка интермиттирующего характера, обычно с максимальными подъемами температуры в ранние утренние часы, ревматоидная сыпь, коррелирующая по яркости и распространенности с температурой тела, гиперестезии кожи, распространенная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, полисерозиты, миалгии, артралгии, гиперлейкоцитоз, анемии. Это состояние расценивается как ревматоидноподобное заболевание, которое в последующем может трансформироваться в ЮРА. Однако возможен один эпизод клинической манифестации этой формы без суставного синдрома, который имеет полное обратимое течение при адекватной терапии, и ребенок выздоравливает [3].
Наиболее тяжело у детей протекает аллергосептический вариант ЮРА и вариант Стилла. Инвалидность при этих формах заболевания определяется тяжелыми системными проявлениями, такими как кардит, серозит, васкулит, пневмонит, которые могут привести к летальному исходу. Большую роль играют также особенности суставного синдрома при аллергосептическом варианте. Развитие полиартрита и коксита в течение первых 6 месяцев болезни является предиктором наиболее неблагоприятного течения этого варианта заболевания и формирования ранней инвалидности. У больных с вариантом Стилла уже с самого начала суставной синдром носит генерализованный характер, в суставах преобладают пролиферативные реакции, быстро развивается амиотрофия, общая дистрофия, что в очень короткие сроки приводит к обездвиженности пациентов. Для обоих вариантов заболевания характерно развитие вторичного амилои-доза внутренних органов, который в дальнейшем определяет неблагоприятный исход [1].
Исследования последних лет показали, что, несмотря на успехи в изучении патогенеза и особенностей клинических проявлений ЮРА, наличие
широкого спектра противоревматических препаратов, частота инвалидизации пациентов, вызванная этим заболеванием, за последние 30 лет существенно не снизилась. Выявлено, что к 25 годам у 30% пациентов, заболевших ЮРА в раннем возрасте, сохраняется активность процесса. Половина из них становится инвалидами. Люди, страдающие ревматоидным артритом с детства, отстают в росте, у 54% из них выявляется остеопороз, у 50% больных к 25 годам выполнена реконструктивная операция на тазобедренных суставах, у 38% это сделано дважды [1, 7].
Учитывая, что этиологический фактор ЮРА неизвестен, единственно возможной при этом заболевании остается патогенетическая терапия. Главная цель лечения - подавление воспалительного и иммуноагрессивного звеньев патогенеза болезни, купирование механизмов опасных для жизни системных проявлений, предотвращение, благодаря этому, деструкции суставов, инвалиди-зации, ятрогенных осложнений, а также повышение качества жизни пациентов.
Лечебная тактика в значительной степени определяется различными вариантами ЮРА на основе учета динамики агрессивности заболевания, которые включают в себя следующие критерии [1]:
■ начало в возрасте до 5 лет;
■ системные варианты дебюта заболевания;
■ дебют по типу серопозитивного ревматоидного артрита;
■ дебют по типу 2-го типа олигоартикулярно-го варианта ЮРА;
■ быстрое формирование симметричного генерализованного или полиартикулярного суставного синдрома;
■ непрерывно рецидивирующее течение заболевания;
■ значительное стойкое повышение СОЭ, концентрации СРБ, IgG в сыворотке крови;
■ нарастание функциональной недостаточности пораженных суставов с ограничением способности пациентов к самообслуживанию в течение первых 6-8 месяцев после начала заболевания.
Установлено, что у пациентов с системными вариантами и серопозитивным полиартикулярным вариантом ЮРА, имеющих указанные маркеры, развитие деструктивных изменений в суставах к концу первого года болезни достигает 50%, к концу второго года - 95% .
В связи с этим лечение следует начинать в максимально ранние сроки, сразу после установления диагноза, что определяет его наибольшую эффективность (табл. 1).
К числу основных принципов определения стратегии патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ЮРА относятся:
1. Использование пульс-терапии метилпред-низолоном (МП) и внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) у пациентов с опасными для жизни системными проявлениями в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) в дозах 0,5-1г/кг на курс и антибиотиками широкого спектра действия (по показаниям) уже на ранних сроках болезни в качестве своеобразного моста к иммуносупрессивной терапии.
Пульс-терапия МП в низких дозах (5-15мг/кг) способствует ликвидации тяжелых системных проявлений у 85% пациентов [2, 4].
Внутрисуставное введение ГК пролонгированного действия - метилпреднизолона и дипроспа-на, - обладая не только выраженным местным, но и общим противовоспалительным эффектом, снижает активность как системных проявлений, так и суставного синдрома и пролонгирует эффект внутривенно введенного МП.
2. Диффернцирванное введение ВВИГ оказывает заместительный и мягкий иммуносупрессив-ный эффект.
Достоинствами ВВИГ являются следующие: индукция развития клинико-лабораторной ремиссии у больных с аллергосепсисом Висслера-Фан-кони; предотвращение трансформации аллергосепсиса в тяжелый системный ЮРА; снижение активности интекуррентной инфекции; купирование опасных для жизни системных проявлений у пациентов с системными вариантами ЮРА; возможность не назначать и не повышать дозу ГК и на ранних сроках.
Место ВВИГ в лечении ЮРА: препарат выбора в сочетании с пульс-терапией МП, внутрисуставным введением ГК и антибиотиками широкого спектра действия при лечении аллергосепсиса; «терапевтический мост» от момента назначения иммунодепрессантов до появления их терапевтического эффекта при системных вариантах ЮРА;
применение в самом дебюте системных проявлений ЮРА.
3. Раннее начало иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии еще до появления признаков деструкции суставов и инвалидизации пациентов при выявлении маркеров неблагоприятного прогноза ЮРА в течение первых 6-12 месяцев заболевания.
4. Дифференцированное назначение иммунно-депрессантов с учетом особенностей клинического течения ЮРА. В настоящее время наиболее часто используют метотрексат, сульфасалазин, Сан-диммун Неорал.
Достоинство метотрексата заключаются в следующем: возможность длительного лечения в стандартных дозах при отсутствии побочных эффектов; эффективность при олигоартикулярном и по-лиартикулярном вариантах ЮРА; приостановление развития костно-хрящевой деструкции; хорошее сочетание с другими супрессивными препаратами.
Основные недостатки метотрексата: отсутствие влияния на активность Т-лимфоцитов; недостаточный иммуноподавляющий эффект в низких дозах; риск развития побочных эффектов при повышении дозы выше 12 мг/м2 в неделю; недостаточная эффективность при тяжелых системных вариантах ЮРА; отсутствие стимулирования репарации хряща и кости при асептическом некрозе головок бедренных костей; возможное развитие толерантности после первоначально хорошего эффекта.
Место метотрексата в лечении ЮРА: вариант Стилла средней тяжести; полиартикулярный серонегативный и серопозитивный ЮРА; олигоартику-лярный вариант первого типа. В указанных ситуациях необходимо раннее назначение метотрексата в дозах 10-12 мг/м2 в неделю.
Сандиммун Неорал (Циклоспорин А - ЦиА) в отличие от метотрексата в любых дозах является селективным иммунодепрессантом. Достоинствами ЦиА являются: отсутствие влияния на функцию макрофагов и инфекционных осложнений; отсутствие цитопенических реакций: приостановление развития деструкции хрящевой и костной ткани; стимулирование репарации головок бедренных костей при их асептическом некрозе; эффективность при тяжелых вариантах ЮРА; возможность длительного лечения при отсутствии побочных эффектов; возможность терапии без НВПС; отмена преднизолона гормонозависимым больным.
Недостатками ЦиА являются: меньшая способность подавлять функцию макрофагов, чем Т-лим-фоцитов; недостаточная эффективность при серопозитивном варианте ЮРА; слабое влияние на лабораторные показатели активности у большинства
больных с вариантом Стилла и у некоторых больных с аллергосептическим вариантом ЮРА.
Место Сандиммуна Неорала в лечении ЮРА: тяжелые формы ЮРА - вариант Стилла и аллергосептический вариант; коксит, угроза развития асептического некроза головок бедренных костей. Этот препарат приостанавливает развитие деструкции и стимулирует репоративные процессы в хрящевой и костной ткани сустава.
5. Назначение ГК для орального приема, в дозах, не превышающих 0,5мг/кг в сутки, при неэффективности терапии ВВИГ, иммунодепрессантами и ГК для внутривенного и внутрисуставного введения.
Использование ГК для орального приема в качестве препаратов первого ряда для лечения больных с тяжелыми системными вариантами ЮРА нецелесообразно. Достоинствами ГК являются: влияние практически на все звенья патогенеза заболевания; универсальный, быстрый, мощный противовоспалительный эффект. Однако, несмотря на неоспоримые достоинства у препаратов этого ряда имеются следующие недостатки: развитие гормо-нозависимости и гормонорезистентности; развитие тяжелых, часто необратимых побочных эффектов.
Наряду с развитием тяжелых осложнений лечения, ГК для орального приема не замедляют прогрессирование ЮРА. Это обусловлено отсутствием у ГК необходимого иммуносупрессивного действия и контролирующего влияния на течение заболевания [1].
6. Сопутствующая терапия - для уменьшения вероятности развития побочных эффектов иммунодепрессанты должны применяться в сочетании не более чем с одним препаратом из группы НПВП (вольтарен, бруфен, диклофенак). При этом
дозу НПВП следует снизить в 1,5-2 раза, а при лечении циклоспорином А НПВП можно вообще отменить [8].
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что ЮРА - это тяжелый прогрессирующий процесс, не всегда поддающийся противоревматической терапии. Однако, несмотря на тяжесть заболевания, коварность течения, есть шанс изменить прогноз этого инвалидизиру-ющего хронического процесса с помощью ранней дифференциальной селективной патогенетической терапии.
Литература
1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С. Принципы патоге-
нетической терапии тяжелого ювенильного ревматоидного артрита/Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России. Приложение 3. - Москва, 2003. - С. 5257.
2. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. Глюкокортикостероиды: иллюзии и реальность/Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России. Приложение 3. - Москва, 2003.
- С. 45-51.
3. Беляева Л.М., Хрусталева Е.К. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков. - Мн,:Выш.шк., 2003. - 365с.
4. Балабанова Р.М., Егорова О.Н. Новые подходы к терапии ревмато-
идного артрита/Тер. Архив. - 1999. - № 12. - С.78-82.
5. Жолобова Е.С. Иммуногенетические особенности ювенильных хронических артритов/Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России. Приложение 3. -Москва, 2003. - С. 25-29.
6. Кузьмина Н.Н. Ювенильные хронические артриты (терминологи-
ческие и классификационные аспекты)/Актуальные вопросы детской кардиоревматологии на VIII Конгрессе педиатров России. Приложение 3. - Москва, 2003. - С. 21-24.
7. Кузьмина Н.Н. Ювенильные хронические артриты//Врач. - 2002. -
№ 9. - С.8-11.
8. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Протокол лечения ювенильного ревматоидного артрита//Международный журнал медицинской практики. - 2000. - №4. - С.9-11.
9. Cassidy J.T., Petti R.E. Texbook of Pediatric Rheumatology. - NY., 2002. - P222.
10.Marray K.J., Morolodo M.B., Donelly P. et.al.// Arthritis Rheum. - 1999.
- Vol. 43. - P. 1843-1995.
