CC BY
87
ф.с. мусина, р.т. хамидуллин, т.а. мельникова, п.д. Болотов, р.у. даниленко, 616.72-002.2
э.г. муталова, з.р. хисматуллина
Башкирский государственный медицинский университ, г. Уфа
Особенности клинической картины и лечения псориатического артрита
I мусина Флориса Сабирьяновна
кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора Института последипломного образования г. Уфа, ул. Рыльского, д. 14/1, кв. 188, тел. (347) 273-58-58, e-mail: [email protected]
В статье обобщены данные литературы об особенностях клинического течения псориатического артрита, основных классах препаратов, применяющихся в лечении этого заболевания, обозначены цели и место биологических агентов, которые позволяют существенно снизить риск генерализованной иммуносупрессии, характерной для многих лекарственных средств, активно воздействовать на клинические проявления и тормозить рентгенологическое прогрессирование псориатического артрита.
Ключевые слова; псориатический артрит, болезнь-модифицирующие препараты, биологические агенты.
f.s. musina, r.t. khamidullin, t.a. melnikova, p.d. bolotov, r.u. danilenko, e.g. mutalova, z.r. khismatullina
Bashkir State Medical University, Ufa
Features clinical picture and treatment psoriatic arthritis
The article summarizes the literature on the clinical features of psoriatic arthritis, the major classes of drugs used in treatment of this disease, designated purpose and location of biological agents that can significantly reduce the risk of generalized immunosuppression characteristic of many drugs, exert an active influence on the clinical presentation and inhibit radiographic progression of psoriatic arthritis.
Keywords; psoriatic arthritis, disease-modifying drugs, biological agents.
Псориатический артрит (ПсА) представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом (Пс), который характеризуется преимущественной локализацией воспалительного процесса в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и спондило-артрита [1]. Частота псориаза в популяции составляет 2-3%, а артрита у больных псориазом — от 13,5 до 47,5% [2, 3]. Точная оценка этого показателя затруднена из-за особенностей популяционных исследований, гетерогенности заболевания и отсутствия длительное время общепринятых диагностических и классификационных критериев. В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом.
В развитии ПсА принимают участие многие факторы, включая генетические, внешнесредовые и иммунологические, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, особенно
содержащих 1дА, поликлональной гаммапатии, преобладании CD8+ Т-лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии и кожи, повышенной экспрессии тромбоцит-зависимого фактора роста. Основная роль в иммунопатогенезе ПсА отводится ФНО-а — ключевому провоспалительному цитокину. ФНО-а регулирует многие биологические процессы с помощью разнообразных механизмов — экспрессии генов, миграции, дифференциации, пролиферации клеток, апоптоза, стимулирует продукцию других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), участвует в остеокластоге-незе, влияет на обмен липидов и ангиогенез через экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и его рецептора СЭФР Р2. С высокой концентрацией ФНО-а связывают такие клинические проявления ПсА, как лихорадка, энтезопатии, остеолиз, ишемический некроз костей [4].
Клинические проявления ПсА и его течение очень многообразны — от моно-олигоартрита или изолированного энтезита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с броской внесуставной симптоматикой. Часто с самого старта
заболевание сопровождается выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, наибольшей активностью воспалительного процесса, скоро прогрессирующим течением с развитием стойкой функциональной недостаточности опорнодвигательного аппарата уже в течение первых двух лет заболевания. Все это приводит к существенному понижению качества жизни и ранней инвалидизации больных.
Установлено пять клинических вариантов ПсА, которые диагностируются в зависимости от преобладания того или иного симптомокомплекса у пациента:
1) преимущественное поражение дистальных межфаланго-вых суставов кистей и стоп (>50% от общего суставного счета), встречается у 8-10% больных;
2) моно-олигоартрит, характеризующийся асимметричным поражением не более 4 суставов, в 16-48% случаев наблюдается дактилит (воспаление пальца) с формированием «сосискообразной» дефигурация пальцев; дактилит развивается главным образом в результате теносиновита сгибателей пальцев, но может отмечаться и осевой артрит — одновременное поражение 3 суставов одного пальца;
3) спондилоартритический — преимущественное поражение позвоночника в сочетании или без периферического артрита, клинически напоминает анкилозирующий спондилоартрит (АС): отмечаются воспалительная боль, ограничение подвижности в любом из трех отделов позвоночника (поясничном, грудном или шейном); изменения локализуются в связочном аппарате позвоночника, илеосакральных сочленениях; рентгенологически обнаруживаются признаки двустороннего асимметричного или одностороннего сакроилеита не менее II стадии, реже — анкилоз, формирование грубых синдесмофитов и паравертебраль-ных оссификатов, часто без заметных ограничений функции;
4) остеолитический — характеризуется различными типами костной резорбции, приводит к тяжелым деформациям суставов, в т.ч. к развитию мутилирующего артрита с развитием распространенного остеолиза межфаланговых, пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов с укорочением пальцев кистей и/или стоп; «настоящий» мутилирующий артрит встречается довольно редко — в 5% случаев, в то же время ограниченный остеолиз (уникальный признак ПсА) наблюдают при различных клинических формах периферического артрита;
5) полиартикулярный, протекающий с вовлечением большого числа суставов, асимметричный или симметричный (часто неотличимый от РА), но отрицательный по ревматоидному фактору — РФ (>50% пораженных суставов — парные, вовлечение >5 суставов), РФ может обнаруживаться у 5-9% больных ПсА, однако по сравнению с РА при ПсА замечена тенденция к костному анкилозу дистальных и проксимальных межфаланговых суставов.
Нередко у одного больного имеется сочетание различных клинических форм ПсА. С течением болезни может происходить трансформация одного варианта заболевания в другой, например, моно-олигоартикулярного в полиартритический [5]. Другая особенность ПсА — характерное для заболеваний круга серонегативных спондилоартропатий вовлечение в патологический процесс периартикулярных тканей в виде энтезитов, теносиновитов и дактилита. При ПсА чаще, чем при неосложненном псориазе, наблюдается поражение ногтевых пластинок, причем тяжесть их поражения коррелирует с выраженностью псориаза и ПсА [6].
Рентгенологические черты, отличающие ПсА от РА и анки-лозирующего спондилита (АС), следующие: формирование крупных эксцентрических костных эрозий, нередкое сочетание у одного пациента анкилоза сустава и периостита с резорбцией
костной ткани, внутрисуставный остеолиз, ведущий к типичной для ПсА картине pencil-in-cup, акроостеолиз дистальных фаланг, асимметричный сакроилеит, парамаргинальные «перескакивающие» синдесмофиты, асимметричные паравертебраль-ные оссификаты [7].
При всех клинических формах ПсА может наблюдаться энте-зит — воспаление в местах прикрепления связок и сухожилий к костям с последующей резорбцией субхондральной кости. Для ПсА характерны энтезиты пяточных костей в месте прикрепления к ним ахиллова сухожилия и подошвенного апоневроза, а также в области бугристости большеберцовой кости.
Ранее ПсА считали «благоприятным» с точки зрения течения и прогноза воспалительным заболеванием суставов. Однако в последние годы установлено, что при ПсА, как и при ревматоидном артрите (РА), суставной синдром имеет тенденцию к прогрессированию, развитию деструктивных изменений, что приводит к значительным нарушениям функциональных возможностей больных, особенно в случае мутилирующего (обезображивающего) артрита или ишемического некроза крупных (опорных) суставов. Кроме того, при этом заболевании выявлено повышение смертности по сравнению с общей популяцией и снижение качества жизни больных. Стандартный показатель смертности (SMR) среди лиц, страдающих ПсА, выше, чем в популяции, — на 59% у женщин и на 65% у мужчин [8]. Отрицательное влияние на качество жизни оказывают как псориаз, так и артрит. Пациенты испытывают серьезные психологические и физические трудности не только из-за обширного поражения кожи, но и в связи с вынужденным ограничением повседневной активности в результате артрита.
В 2006 г международной группой исследователей CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis) были разработаны новые диагностические критерии [9], в соответствии с которыми диагноз ПсА может быть установлен при наличии воспалительного заболевания суставов (периферических, осевого скелета или энтезисов) и не менее 3 признаков из следующих 5:
• наличие псориаза, псориаз в анамнезе или семейный анамнез псориаза:
— наличие псориаза определяется как псориатическое поражение гладкой кожи или кожи волосистой части головы, подтвержденное дерматологом или ревматологом;
— сведения о псориазе в анамнезе могут быть получены от пациента, семейного врача, дерматолога или ревматолога;
— семейный анамнез псориаза определяется как наличие псориаза у родственников первой или второй степени родства (со слов пациента);
• типичное для псориаза поражение ногтевых пластинок, включающее онихолизис, «симптом наперстка» или гиперкератоз, зарегистрированное при физикальном обследовании;
• отрицательный результат на наличие ревматоидного фактора с использованием любого метода, кроме латекс-теста (предпочтительнее ELISA или нефелометрия);
• дактилит, в настоящее время определяемый как припу-хание всего пальца, либо указания на дактилит в анамнезе, зарегистрированный ревматологом;
• рентгенологическое подтверждение юкстаартикулярного образования костной ткани (оссификация около краев сустава), исключая формирование остеофитов, на рентгенограммах кистей и стоп.
Специфичность критериев составляет 98,7%, чувствительность — 91,4%. Наличие псориаза при осмотре оценивается в 2 балла, все остальные признаки — в 1 балл.
Установлено, что ПсА сравним с РА по темпам прогрессирования, инвалидизации и ухудшения качества жизни пациентов [10, 11]. Независимым клиническим предиктором прогрессирования заболевания считают полиартикулярное поражение
в дебюте болезни [12, 13]. Имеются данные о нарастании смертности у больных ПсА по сравнению с популяционной у лиц мужского пола на 66%, а у женщин на 59%. Риск преждевременной смерти выше у больных с высокой клинической и лабораторной активностью, наличием эрозий, большим количеством применявшихся лекарственных препаратов [14]. Таким образом, представляется обоснованным более раннее и агрессивное лечение пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования болезни, с использованием болезнь-модифицирующих препаратов, целью которого является сохранение трудоспособности, увеличение продолжительности и качества жизни больных. Общность отдельных звеньев патогенеза ПсА и РА послужила обоснованием для применения традиционных базисных препаратов в лечении ПсА. Однако данные, подтверждающие их эффективность, ограничены.
Согласно международным рекомендациям лечение ПсА складывается из двух основных направлений: традиционная терапия и терапия биологическими агентами — БА. В последние годы Международной группой по изучению ПсА предложены рекомендации для лечения ПсА [15]. Цель терапии ПсА — уменьшение воспаления в суставах, позвоночнике, энтезитах, признаков псориаза кожи и ногтей, замедление рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов. В рамках стандартной терапии используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), главным образом, внутрисуставные ГК (ВСГК), базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
Из НПВП в клинической практике наиболее часто используют диклофенак, индометацин, нимесулид, мелоксикам. НПВП обеих групп (селективные и неселективные) считаются лекарственными средствами первой линии для лечения артрита слабой или средней степени выраженности без признаков рентгенологической деструкции суставов. Применение этих препаратов способствует уменьшению симптомов воспаления в суставах (уровень боли и скованности; уровень доказательности А), снижению активности заболевания. В ряде случаев использование НПВП ограничено из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (гепатотоксич-ность, гастралгии, тошнота, обострение признаков язвенной болезни, повышение АД). Не выявлено отрицательного влияния НПВП на псориаз.
Доказательств эффективности системных ГК и ВСГК при ПсА нет. Вместе с тем ВСГК применяют для лечения артрита при олигоартикулярной форме ПсА (уровень доказательности D). При ПсА, клинических признаках сакроилеита возможно введение ГК в крестцово-подвздошные сочленения (уровень доказательности А) [16].
Теоретическим обоснованием применения при ПсА БПВП являются результаты многочисленных исследований, свидетельствующих об иммунном воспалении, как основе тканевых изменений при осложненном псориазе. Необходимость применения этой группы препаратов подчеркивает и хроническое прогрессирующее течение ПсА, которое подчас не удается прервать или замедлить другими методами лечения. Близость клинических проявлений ПсА к РА и АСА дала основание использовать при осложненном псориазе те же принципы болезнь-модифицирующей терапии, которые были разработаны и с успехом применяются при лечении основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и которые направлены на подавление иммунопатологических нарушений.
Среди БПВП, применяющихся при ПсА, фигурируют цито-статические иммуносупрессоры (метотрексат, циклоспорин А), сульфасалазин, препараты золота, колхицин, ароматические ретиноиды, микофенолата мофетил, моноклональные анти-
тела к цитокинам и их рецепторам. Далеко не все они нашли широкое применение в терапии осложненного псориаза из-за относительно низкой эффективности и возможности развития серьезных нежелательных реакций при длительном их применении. С другой стороны, при ПсА должны назначаться такие лекарственные средства, которые способны активно воздействовать не только на симптоматику артрита и/или спондилита, но и способствовать регрессу кожных высыпаний.
Эффективность сульфасалазина доказана в нескольких клинических исследованиях, отмечались значимое уменьшение утренней скованности, снижение уровня СОЭ и СРБ. Сульфа-салазин не оказывал положительного влияния на дактилит, подвижность позвоночника, не замедлял рентгенологического прогрессирования. Препарат хорошо переносится больными. Наиболее частые побочные эффекты — повышение уровня трансаминаз крови (АСТ, АЛТ), жалобы со стороны ЖКТ (га-стралгии, тошнота, рвота) [17].
Эффективность метотрексата при ПсА впервые продемонстрирована в 1964 г. в двойном плацебоконтролируемом исследовании у 21 пациента с активным псориазом и ПсА. Отмечались достоверное уменьшение боли в суставах, увеличение их подвижности, уменьшение выраженности псориаза. Нежелательные явления (увеличение уровня АСТ/АЛТ, тромбо-пения, тошнота) были выражены умеренно и не требовали прекращения лечения. В других исследованиях установлено, что лечение метотрексатом внутрь в дозе 15-30 мг/нед в течение 12 нед. снижает показатель активности ПсА (оценка врачом по ВАШ) по сравнению с плацебо, уменьшает число болезненных и припухших суставов, индекс Ричи, длительность и выраженность утренней скованности, индекс PASI, показатель активности ПсА по ВАШ. Но метотрексат, который рассматривается как «золотой» стандарт базисной противовоспалительной терапии, не влияет на одно из основных проявлений ПсА — внутрисуставной остеолиз и другие виды костной резорбции, хотя, несомненно, снижает темпы прогрессирования эрозивного артрита и позитивно влияет на многие системные проявления, улучшает функциональную активность и качество жизни таких больных. С другой стороны, при его применении в 60% и более наблюдаются нежелательные реакции, которые подчас носят серьезный характер и могут привести к летальному исходу. Среди этих реакций фигурирует не только оральный синдром, мукозит, эпиляция, токсические явления со стороны центральной нервной системы, остеопатия, аллергические проявления и эндокринные расстройства, но и такие тяжелые осложнения, как токсический гепатит, фиброз и цирроз печени или гематологические цитопении [18].
Была продемонстрирована эффективность циклоспорина А у пациентов ПсА в дозе 3,5 мг/кг ежедневно, проявляющаяся достоверным уменьшением количества припухших суставов, выраженности артрита, по данным УЗИ, уровня СРБ, индекса PASI, однако количество болезненных суставов и показатель HAQ не изменились. Треть пациентов прекратили участие в исследовании, причем большинство из группы циклоспорина в основном из-за повышения уровня креатинина и АД [16].
Таким образом, контролируемые исследования показали минимальную эффективность низких доз перорального метотрексата [18-21]; только сульфасалазин и высокие парентеральные дозы метотрексата продемонстрировали существенно большую эффективность, чем плацебо [22-24]. Исследования, в которых отслеживались отдаленные эффекты традиционных базисных препаратов на прогрессирование заболевания, не выявили существенной разницы между лечеными больными и контролем [19]. Лечение ПсА осложняется возможным неблагоприятным влиянием используемых препаратов на течение псориаза. В последние годы достигнуты определенные
успехи в изучении патогенеза ПсА, послужившие толчком к разработке новых терапевтических подходов. Они связаны с идентификацией уникального взаимодействия различных типов клеток иммунной системы, поверхностных клеточных маркеров и растворимых клеточных продуктов, вызывающих и поддерживающих процесс воспаления при ПсА.
Понимание ключевой роли Т-лимфоцитов в патогенетическом каскаде при ПсА обусловило появление новых терапевтических мишеней, в частности торможение Т-клеточной активации и пролиферации. Лефлуномид обладает уникальным механизмом действия, что определяется его иммуномодулирующими свойствами с наличием выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активности. Это позволяет рассматривать его как средство патогенетической терапии воспалительных ревматических заболеваний, и прежде всего ревматоидного артрита, для которого он первоначально и был синтезирован. Терапевтическая активность лефлуномида связана с его активным метаболитом А77 1726. Этот метаболит ингибирует митохондриальный фермент дегидрооротат дегидрогеназу, который занимает ключевое положение в биосинтезе пиримидина cte novo, а последний необходим для синтеза РНК и ДНК [25].
Главными мишенями А77 1726 являются активированные Т-лимфоциты. Лефлуномид блокирует стимулирующее действие провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-10 и интерферон-Y, на пролиферацию клона Т-лимфоцитов в завершающей фазе клеточного цикла. С этих позиций его можно рассматривать как иммуномодулирующий агент, не обладающий цитотоксическим эффектом. Среди других биологических эффектов лефлуномида заслуживает внимания блокада экспрессии молекул клеточной адгезии и замедление хемотаксиса нейтрофилов, принимающих активное участие в воспалении. Он воздействует на В-лимфоциты, хотя существенно в меньшей степени, чем на Т-лимфоциты, и это приводит к супрессии синтеза иммуноглобулинов. Лефлуномид снижает экспрессию матричных металлопротеиназ и этим самым способствует уменьшению деградации хряща и кости, что позволяет ожидать снижения прогрессирования различных типов костной деструкции, столь характерных для ПА [26, 37]. Активный метаболит лефлуномида А77 1726 способствует ингибиции нуклеарного фактора NF-kB, который необходим для функционирования клеток иммунной системы, участвующих в воспалительном процессе. Особенностью лефлуномида является торможение пролиферации эпидермальных клеток благодаря торможению синтеза р 53 — регулятора негативного клеточного цикла, что имеет большое значение для псориаза, при котором закономерно наблюдается гиперпролиферация эпидермиса.
Лефлуномид рассматривается как один из стандартных БПВП в терапии ревматоидного артрита [28, 29]. При этом заболевании он показал высокую эффективность и безопасность, сравнимую с другими БПВП. При РА лефлуномид применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими базисными препаратами (например, с метотрексатом или сульфасала-зином), а также с препаратами биологического действия. Он характеризуется не только симптом-модифицирующим действием, но и структурно-модифицирующим, которое выражается в торможении темпов деструкции суставов. При ревматоидном артрите его целесообразно назначать как у больных с «продвинутой» стадией, так и на самых ранних этапах развития заболевания. Многоплановый механизм терапевтической активности лефлуномида, воздействие его на различные процессы, принимающие самое активное участие в патогенезе ПА и его клинической презентации, дали основание к его применению при осложненном псориазе.
Для лечения ПсА в России лефлуномид рекомендован с 2005 года. Доказана его способность задерживать рентгенологическое прогрессирование и вызывать ремодуляцию кости при ПсА. Результаты исследования TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) показали улучшение по критериям PsARC и ACR 20, значимое улучшение показателей качества жизни по изменению счета HAQ при оценке активности заболевания и по ВАШ. Лечение лефлуномидом приводило к уменьшению выраженности и активности псориаза (изменение PASI). Наиболее распространенной побочной реакцией было повышение уровня АЛТ/АСТ и нейтропения, реже отмечались диарея, головная боль, тошнота [30].
Применение БА показано при отсутствии эффекта от терапии двумя БПВП в комбинации или монотерапии в адекватных терапевтических дозах, при стабильной клинической активности заболевания (число болезненных суставов >3, причем дактилит считают как 1 сустав), остром дактилите, генерализованной энтезопатии, а также псориатическом спондилоартрите, изолированном или с периферическим артритом [31]. Исходя из общих принципов развития иммунопатологических реакций, биологическую терапию при ПсА и псориазе проводят в нескольких направлениях: 1) блокирование костимуляции (абата-септ — мишень CD80/CD86; проведены клинические испытания 2-й фазы при псориазе, нет завершенных клинических исследований при ПсА); 2) деплеция активированных CD4+,CD25+Т-лимфоцитов через воздействие на высокоаффинные ИЛР-2 или CD3-рецепторы (алефасепт — мишень CD2; разрешен для лечения псориаза в США; завершены клинические исследования 2-й фазы при ПсА; HuOKT3y1 — ala-ala — моноклональные антитела к CD3-рецепторам Т-лимфоцитов; показана эффективность при псориазе и ПсА в пилотном исследовании у 7 пациентов с ПсА); 3) подавление миграции лейкоцитов в места воспаления посредством влияния на молекулы адгезии — селектины/интегрины (эфализумаб — мишень CD11a — LFA 1; разрешен для лечения псориаза в США; завершены клинические исследования 2-й фазы при ПсА; 4) блокирование ключевых воспалительных цитокинов, в частности ФНО-а (инфликсимаб — ИНФ — зарегистрирован в России для лечения ПсА и псориаза, адалимумаб — АДА — зарегистрирован в России для лечения ПсА; этанерсепт — ЭТС — разрешен для лечения псориаза и ПсА в США; онерсепт — ОНС — завершено клиническое исследование 2-й фазы при ПсА, прекращены клинические исследования 3-й фазы при ПсА из-за септических осложнений); 5) восстановление баланса Т-хелперных клеток (Th1-Th2) через ИЛ 10 и ИЛ 4 (блокаторы р-ИЛ 10, р-ИЛ
11) [32].
К настоящему времени наиболее изучено применение препаратов с анти-ФНО-а эффектом — ЭТС, ОНС, ИНФ и АДА. Первые два препарата представляют собой растворимые рецепторы к ФНО-а, другие — моноклональные (химерные и человеческие) антитела к ФНО-а. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препарат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю) он связывается со свободным ФНО-а и лимфотоксином-a, блокируя активацию рецепторов ФНО-а. Эффективность применения этанерсепта у больных ПсА показана в ряде исследований [33, 34], в которых спустя 12 недель после введения этанерсепт вводили в стандартной дозе индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) снизился до 46% в основной группе, у 23% больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах, причем 87% пациентов, получавших этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC. Процент пациентов с терапевтическим эффектом на
этанерсепт по критериям АCR20, ACR50 и ACR70 составил 73, 50 и 13 соответственно, достоверно улучшилось и качество жизни, оцениваемое по показателю HAQ. Но наиболее интересной стороной этого исследования была оценка рентгенологического прогрессирования заболевания по методу Шарпа: двухлетний период лечения не привел к нарастанию рентгенологической симптоматики внутрисуставного остеолиза и периоститов. Монотерапия этанерсептом также демонстрирует высокую эффективность у больных резистентным ПсА [35].
В России для лечения ПсА зарегистрированы 2 биологических препарата, блокирующих ФНО-а), — моноклональные антитела к ФНО-а: ИНФ (ремикейд, «Шеринг-Плау», США) и АДА (хумира, «Эбботт Лабораторис», США). Более широкое применение как при ПсА, так и при кожном псориазе получил ИНФ. При ПсА его рекомендуют применять по 5 мг/кг, хотя терапевтический эффект наблюдается и при назначении 3 мг/кг. Эффективность ИНФ доказана в нескольких наблюдательных исследованиях и 2 мультицентровых плацебоконтролируемых исследованиях Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT, IMPACT 2) [36, 37]. В IMPACT проводили инфузии ИНФ или плацебо в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6 и 14-й неделе. Получена значимая положительная динамика по критериям ACR 20/50/70 и PsARC, со стороны дактилита (счет 0-60) и уменьшение числа пациентов с энтезитами уже с 16-й недели лечения. К 16-й неделе в группе ИНФ наблюдалось улучшение PASI на 86%, не наблюдалось признаков рентгенологического прогрессирования на 50-й неделе лечения. Крупное плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы (IMPACT 2) также продемонстрировало высокую эффективность ИНФ по сравнению с плацебо. ИНФ или плацебо вводили в дозе 5 мг/кг на 0, 2, 6, 14 и 22-й неделе. На 24-й неделе пациентов группы плацебо переводили в открытую фазу ИНФ в дозе 5 мг/кг, большинству больных лечебной группы продолжали введение ИНФ в дозе 5 мг/кг, кроме 15 пациентов, которым увеличили дозу ИНФ до 10 мг/кг на 38 и 46-й неделе из-за недостаточного эффекта. Общая длительность наблюдения — 54 нед. Положительное влияние на периферический артрит, дактилит, энтезит и псориаз в группе ИНФ сохранялось в течение всего срока наблюдения, значимо уменьшилось количество больных с дактилитом по сравнению с группой плацебо, улучшились показатели качества жизни. При оценке динамики модифицированного счета Шарпа показана способность ИНФ в дозе 5 мг/кг задерживать рентгенологическое прогрессирование даже у пациентов с изначально высоким уровнем СРБ: к 50-й неделе у 84% пациентов, получавших лечение ИНФ, этот счет не ухудшился.
Из наблюдательных исследований наибольший интерес представляют не только те, которые демонстрируют влияние ИНФ на основные клинические проявления ПсА, но и те, которые указывают на участие ФНО-а в патогенезе этого заболевания [38, 39].
К новому поколению биологических агентов относится АДА (хумира), который может применяться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Наиболее крупным является исследование ADEPT (Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis) — АДА в лечении пациентов с умеренным и активным ПсА, которое показало, что АДА эффективно подавляет клинические симптомы ПсА как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом, достоверно ингибирует рентгенологическую деструкцию суставов, улучшает качество жизни больных ПсА и хорошо переносится.
Таким образом, ингибиторы ФНО-а отличаются от базисных противовоспалительных средств, которые широко используются в ревматологии, по многим параметрам. Во-первых, диапазон их биологического действия намного шире, а лечебный
потенциал выше. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но, в отличие от последних, ингибиторы ФНО-а способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов, но и тормозить рентгенологическое прогрессирование ПсА, причем независимо от выраженности клинического эффекта.
Основным показанием к назначению ингибиторов ФНО-а при ПсА является максимальная активность воспалительного процесса, которую не удается снизить высокими дозами нестероидных противовоспалительных средств и системных кортикостероидов, или упорный артрит, резистентный к локальной терапии бетаметазоном. Применение биологических агентов показано при торпидном течении тяжелых вариантов суставного синдрома, рефрактерном кожном синдроме, быстро прогрессирующем ПсА, когда патологический процесс не удается контролировать с помощью метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина. Кроме того, ингибиторы ФНО-а назначают при ассоциации ПсА с атипичным характером кожного синдрома, проявляющегося генерализованным экссудативным, пустулезным или эритродермическим псориазом, т. е. теми вариантами дерматоза, при которых, как правило, наблюдается особенно тяжелое поражение суставов и позвоночника.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бадокин В.В. Избранные лекции по медицинской ревматологии / под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. — М., 2001. —
C. 82-90.
2. Gladman D., Helliwell P., Mease P. et al. Assesment of patients with Psoriatic Arthritis // Arth. Rheum. — 2004; 50 (1): 24-35.
3. Gladman D. Effectiveness of Psoriatic Arthritis Therapies // Semin. Arthr. Rheum. — 2003; 33 (1): 29-37.
4. Brand J., Braun J. Anti-TNF-а agents in the treatment of Psoriatic Arthritis // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006; 6 (2): 99-107.
5. Gladman D.D., Antoni C., Mease P., Clegg D.O., Nash P. Psoriatic arthritis: clinical features, course, and outcome // Ann. Rheum. Dis. — 2005; 64 (suppl II).
6. Williamson L., Dalbeth N., Dockerty J.L., Gee B.C., Weatherall R., Wordsworth B.P. Extended report: nail disease in psoriatic arthritis-clinically important, potentially treatable and often overlooked// Rheumatology (Oxford). — 2004 Jun; 43 (6): 690-1.
7. Ory P.A., Gladman D.D., Mease PJ. Psoriatic arthritis and imaging // Ann. Rheum. Dis. — 2005; 64 (suppl II).
8. Wong K., Gladman D., Husted J., et al. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic 1. Cause and risk of death // Arth. Rheum. — 1997; 40: 1868-72.
9. Taylor W., Gladman D., Helliwell P., Marchesoni A., Mease P., Mielants H., and the CASPAR Study Group Development of New Criteria From a Large International Study // Arthr. Rheum. — 2006; 54 (8): 2665-2673.
10. Rahman P., Nguyen E., Cheung C., Schentag C.T., Gladman
D.D. Comparison of radiological severity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 1041-4.
11. Sokoll K.B., Helliwell P.S. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 1842-6.
12. Gladman D.D., Farevell V.T. Progression in psoriatic arthritis:role of time varying clinical indicators // J. Rheumatol. — 1999; 26: 2409-13.
13. Queiro-Silva R., Torre-Alonso J.C., Tinture-Eguren T., Lopez-Lagunas I. A poliarticular oncet predicts erosive and deforming disease in psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62: 68-70.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
