CC BY
126
Общественное здоровье УДК 618.14-002-085-092.4
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-АССОЦИИРОВАННОГО
ТУБЕРКУЛЁЗА
© Коломиец В.М., Гусева В.А., Рублёва Н.В., Шахова Ю.И.
Кафедра фтизиопульмонологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: vlacom@mail. ru
В эпидемической ситуации населения субъекта РФ отмечается рост пораженности ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (ВИЧ/ТБ). При наблюдении 73 больных ВИЧ/ТБ выявлены особенности клинического течения и изменений иммунологического статуса сравнительно с ВИЧ-инфицированными. Рассматривается вопрос о режимах проведения химиопрофилактики для предупреждения ВИЧ/ТБ. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Курской области, связанная с ВИЧ-инфекцией, ухудшилась за последние 15 лет. Уровень заболеваемости этой патологией, ее сочетание с гепатитом B и C среди местного населения увеличился. Частота выявления новых случаев ВИЧ-ассоциированного диссеминированного туберкулеза легких составляет 39,8%, казеозной пневмонии - 6,8% и внелегочным туберкулезом - 10,3% случаев. Выделение Mycobacteria tuberculosis было обнаружено у 55,4% пациентов, а лекарственная устойчивость - у 12%. Туберкулез усиливает иммунодефицит у больных с развернутой клиникой ВИЧ-инфекции, что способствует быстрому прогрессированию заболевания. Контроль ситуации может быть достигнут благодаря превентивному лечению туберкулеза и более точной координации между туберкулезным диспансером и центром СПИДа.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, ВИЧ-ассоциированный туберкулез, синдромы, показатели иммунитета, превентивная терапия.
FEATURES OF THE CLINICAL COURSE AND TREATMENT IN HIV-ASSOCIATED TUBERCULOSIS
PATIENTS
Kolomiets V.M., Guseva V.A., Rubleva N. V., Shahova Y.I.
^berculosis Department of the Kursk State Medical University, Kursk
The number of HIV infection and HIV-associated tuberculosis (HIV/TB) cases has increased in Russian Federation. 73 patients HIV/TB were under our supervision. The features of clinical finding and immunological status were detected. The need for chemoprophylaxis is being discussed at present. The epidemiological situation of tuberculosis associated with HIV infection has been declining in Kursk region during the last 15 years. Incidence rate of this pathology and its combination with hepatitis B and C among local population has increased. The rate of new cases of HIV- associated disseminated tuberculosis was 39.8%, caseous pneumonia was 6.8%, and extrapulmonary tuberculosis was 10.3%. Mycobacteria isolation has been revealed in 55.4%, drug resistance - in 12% of the patients. Tuberculosis aggravates immunodeficiency in patients with the expressed clinical picture of HIV infection and promotes rapid disease progression. The control of situation can be achieved due to preventive treatment of tuberculosis and more accurate coordination between the TB clinic and the AIDS Center.
Keywords: HIV infection, HIV-associated tuberculosis, syndromes, immunity signs, preventive therapy.
При стабилизации эпидемической ситуации по туберкулезу ВИЧ-инфицированные остаются группой повышенного риска по туберкулезу, вследствие чего актуальность проблемы предупреждения распространения сочетанной с туберкулезом ВИЧ-инфекции не вызывает сомнений [2]. Если заболеваемость туберкулезом за 2010 год снизилась на 6,3%, то количество больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (ВИЧ/ТБ) выросло на 10,9% и составляет 11,4 на 100 000 населения [1]. Все чаще выявляются особенности в течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, особенно сочетание «тройственной» инфекции - туберкулеза, вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.
Для ее решения при проведении большинства противоэпидемических мероприятий показано
углубленное изучение как закономерностей развития, так и особенностей клинического течения и реабилитации больных ВИЧ/ТБ. Особую актуальность сейчас приобретает необходимость интегрированной работы в связи с угрозой развития эпидемии лекарственноустойчивого туберкулеза [3].
Цель исследования: Изучение особенностей распространения и течения ВИЧ-инфекции при сочетании ее с туберкулезом в субъекте РФ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучена эпидемическая ситуация в субъекте РФ при введении единого учета и координации мероприятий, проводимых центрами СПИД и
фтизиатрами. В течение 15 лет наблюдали 73, включая находившихся в пенитенциарных учреждениях (система ФСИН), впервые выявленных и с рецидивом больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, использовали общепринятые во фтизиатрической клинике методы обследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ранее в Курской области ситуация по ВИЧ-инфекции была настолько благоприятной, что даже не анализировалась углубленно на федеральном уровне. Первый подъем заболеваемости ВИЧ-инфекцией отмечен в 2001 году, второй, резкий, - через три года. Преобладают заболевшие мужчины - 60,9%, данные о пораженности населения представлены на рис. 2. Но если до 2004 года ее рост был обусловлен прежде всего за счет заболеваемости не местного населения, то в последние пять лет ситуация изменилась.
Контингенты ВИЧ-инфицированных по своей структуре практически полностью совпадает и с контингентами групп риска населения по туберкулезу, преобладают неработающие трудоспособного возраста (43%), рабочие (23%) и пенсионеры - 19%, мужчины в возрасте 20-29 - 59,2% и 30-39 лет - 17,4%. Отмечаются изменения в путях заражения: если в 1994-99 годах количество зараженных ВИЧ половым и путем при употреблении наркотиков было практически одинаковым, то через десять лет инфицирование половым путем составило 75,3% случаев.
В клинической структуре заболеваемости ВИЧ-инфекцией в последние годы явно прослеживаются негативные тенденции (рис. 1). Так, сейчас стадия первичных проявлений диагностирована в 2,8% (ранее также 2,8%); вторичных -24,8% (12,8%); субклиническая - 71,7% (80,7%) и терминальную стадию наблюдали в 0,8% случаев (ранее не отмечено). Количество пациентов с четвертой стадией ВИЧ-инфекции (стадия вторичных проявлений), выросло с 3,6% в 2000 году до 39,2% в 2010 году, они зарегистрированы у 16% и туберкулез диагностирован у 6,8% пациентов. Из сопутствующей патологии у 77,0% больных были гепатиты В и С. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных лиц остается основной причиной их смерти - в предыдущем году в 35,7%, через год - до 50% летальных исходов.
Рост пораженности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией не мог не отразиться на сочетанной патологии ВИЧ/ТБ, заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных в расчете на 1000, при сопоставимом исчислении на два порядка выше заболеваемости туберкулезом всего населения (рис. 2).
Особенностью клинического течения сочетанной патологии является преобладание среди больных мужчин (2/3), более 50% из всех больных в возрасте 30-39 лет, единичные случаи в возрасте старше 60 лет. Контакт с больным туберкулезом в семье отмечали 11,1%, с друзьями и сослуживцами - 7,4%, кроме того, 29,6% ранее находились в местах лишения свободы. Заражение ВИЧ парентеральным путем при введении
Рис. 1. Стадии заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов.
80
70
60
50
40
30
20
10
0
6,9 8,3
2,6 5,1 , 1,9
-------1---------1---------1---------1--------1---------1---------1
1994- 2000 2001" 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
1999 г.г.
Пораженность ВИЧ Заболеваемость ВИЧ ВИЧ-асс. ТБ
Рис. 2. Пораженность и заболеваемость ВИЧ-инфекцией.
наркотиков у 74,1% больных, у 14,8% - половым и у остальных 11,1% путь заражения установить не удалось.
Одна из особенностей: женщины составляют 1/3 больных, более 50% из всех больных в возрасте 30-39 лет, единичные случаи в возрасте старше 60 лет. Контакт с больным туберкулезом в семье отмечали 11,1%, с друзьями и сослуживцами -7,4%, кроме того, 29,6% больных ранее находились в местах лишения свободы. Заражение ВИЧ парентеральным путем при введении наркотиков у 74,1% больных, у 14,8% - половым и у остальных 11,1% путь заражения установить не удалось. Сопутствующей патологией у 77,0% больных были гепатиты В и С.
Хотя определить точно время инфицирования ВИЧ зачастую не представляется возможным, больных с наиболее вероятным сроком первичного инфицирования ВИЧ до 3 лет было 72,5%.
В клинической структуре заболеваемости сочетанной патологией очаговая форма диагностирована у 3,4%, инфильтративная - 27,6%, фиброзно-кавернозная - 12,1%, диссеминированная -39,8%, казеозная пневмония - 6,8% и внелегочные формы (включая менингит и плеврит) у 10,3% больных, а фаза распада в целом определялась в 56,9% случаев. Бактериовыделение обнаружено у 55,4%. Конечно, особенностью сочетанной патологии возможно считать высокую частоту фиб-
розно-кавернозного туберкулеза и казеозной пневмонии (в два раза выше сравнительно с остальным населением), что неудивительно в связи с социальной структурой.
Лекарственная устойчивость МБТ выявлена у 12% больных, или в 21,8% случаев бактериовы-деления, как и среди больных только туберкулезом, но при этом необходимо отметить, что это была первичная моно- и полирезистентность не более чем к двум АБП и при отсутствии случаев МЛУ.
У всех больных через 5-9 лет инфицирования ВИЧ и при выявлении туберкулеза отмечались клинические проявления иммунодефицита и вторичных заболеваний: персистирующая генерализованная лимфаденопатия (14,8%), кандидозный стоматит (7,4%), гнойничковые заболевания (3,7%), опоясывающий герпес - у 3,7%. Саркома Капоши и цитомегаловирусная инфекция констатированы в 6,7% случаях.
Особенности клинического течения сочетанной патологии изучены при наблюдении 42 больных ВИЧ/ТБ, впервые выявленных и с рецидивом процесса (без учета выявленных в системе ФСИН) в регионе. Из них III стадия ВИЧ-инфекции диагностирована у 14, IVA - 9, ГУБ -16 и IVB - 3. В контрольной группе наблюдали 52 ВИЧ-инфицированных, в том числе в III стадии ВИЧ-инфекции 34, IVA - 7, !УБ - 7 и IVB - 4.
Астеновегетативный синдром встречался достоверно чаще (р < 0,05) сравнительно с инфекционно-токсическим и у больных ВИЧ/ТБ, за исключением стадии IVB. Выраженность АВС в виде слабости, недомогания, повышенной утомляемости, потливости, нарушения сна тесно связана с тяжестью туберкулезного процесса. Та же закономерность характерна для частоты и степени выраженности БЛС у больных ВИЧ/ТБ (р < 0,01), ведущими жалобами больных ВИЧ/ТБ являлись кашель и одышка при не выраженных аускульта-тивно изменениях в легких.
Признаки лимфаденопатии и гепатомегалии обнаруживались достаточно часто у больных ВИЧ-инфекцией уже в III стадии заболевания, однако их частота была значительно выше у больных с ВИЧ/ТБ (р < 0,05) и по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции постепенно уравнивалась (табл. 1).
Для больных ВИЧ/ТБ была характерна потеря веса, вплоть до кахексии в стадии вторичных заболеваний, которая наблюдалась более чем у 80% пациентов из наблюдаемой группы, начиная с IVA стадии ВИЧ-инфекции (р < 0,01). И опять таки разница по динамике потери веса постепенно сравнивалась в обеих группах к IVB стадии ВИЧ-инфекции.
При сравнительном анализе основных гематологических показателей выявлены характерные проявления воспалительного характера (лейкоцитоз, увеличение СОЭ) для ВИЧ/ТБ, при ВИЧ-инфекции же, особенно по мере увеличения длительности заболевания, прослеживается тенденция к лейкопении. При наличии вторичных проявлений эти показатели в группах не имели достоверной разницы. Анемия более часто обнаруживалась у больных ВИЧ/ТБ.
Синдром поражения кожи и слизистых у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезем бактериальной этиологии выявлен у 23,1% и у 30,7% только у ВИЧ-инфицированных, вирусной
одинаково часто - у 14,3% и 19,2%, но грибковой этиологии значительно чаще у ВИЧ-инфицированных - 47,6% и 23,1%.
Оценка функционального состояния иммунной системы показала, что в связи с однотипными изменениями количественных показателей содержания CD4 и СD8-Т-лимфоцитов в исследуемых группах, прежде всего выраженным снижением числа CD4 на фоне значительного увеличения числа CD8, происходило многократное снижение иммунорегуляторного коэффициента, величина которого снижалась максимально в стадии ГУБ ВИЧ-инфекции (табл. 2).
Количественные изменения в динамике NK-клеток (CD16), выполняющих функцию естественных киллеров, имели отрицательный характер в случаях ВИЧ/ТБ, хотя эти изменения не имели достоверности по сравнению с уровнем NK-клеток в группе ВИЧ-инфицированных (р>0,05). В отличие от этого степень выраженности активации лимфоцитов оказалась максимальной у больных ВИЧ/ТБ, при этом она значительно превышала не только нормальные показатели, но и уровень активации у больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза. Соответственно уровню активации лимфоцитов было отмечено 3-кратное увеличение спонтанной фагоцитарной активности ней-трофилов по уровню увеличения спонтанной НСТ-активности, который опять-таки у больных с ВИЧ/ТБ был максимальным и не имел тенденции к снижению даже в ГУБ стадии ВИЧ. Следовательно, обнаруженные выраженные изменения возможно считать достоверным признаком поликлональной активации лимфоцитов и выраженной стимуляции функциональной активности нейтро-филов.
Таким образом, и при ВИЧ-инфекции, и при ВИЧ/ТБ в случаях длительно тянущегося воспалительного процесса отмечается резкая стимуляция неспецифического звена иммунитета. Туберкулез усиливает иммунодефицит у больных с раз-
Таблица 1
Клинические проявления ВИЧ-ассоциированного туберкулеза и ВИЧ-инфекции (по стадиям, в %)
Клинические проявления (синдромы) Стадии ВИЧ-инфекции Всего
I] [I IVA ГУБ IVB
ВИЧ/ ТБ ВИЧ ВИЧ/ ТБ ВИЧ ВИЧ/ ТБ ВИЧ ВИЧ/ ТБ ВИЧ ВИЧ/ ТБ ВИЧ
ИТС 28.5 - 59,5 17,3 76,2 55,7 97,6 88,5 59,5 15,4
АВС 61,9 11,5 90,5 26,9 95,2 73,1 97,6 100.0 85,7 28,8
БЛС 73,8 1,9 83,3 25,0 71,4 44,2 57,1 57,7 71,4 13,7
Потеря веса 52,4 - 83.3 34,6 92,8 48.1 100,0 100,0 78,5 19,2
Лимфоаденопатия 52,4 25,0 97,6 40,9 90,5 53,8 100,0 57,7 80,1 32,6
Г епатомегалия 80,9 42,3 66,6 78,8 88,1 57,7 90,4 88,5 88,1 50.0
Примечание: ИТС - интоксикационно-токсический, АВС- астено-вегетативный, БЛС - бронхолегочный синдром.
Таблица 2
Иммунологические показатели крови у больных у ВИЧ-инфицированных и больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом
Иммуноло- гические показатели крови Стадии ВИЧ-инфекции (группы наблюдаемых) Значение Р для показателей групп наблюдаемых по стадиям
III (1) IVA (2) IVБ (3) IVB (4)
ВИЧ п =34 ВИЧ/ТБ п = 14 ВИЧ п= 7 ВИЧ/ТБ п = 9 ВИЧ п = 7 ВИЧ/ТБ п = 16 ВИЧ п = 4 ВИЧ/ТБ п =3 ВИЧ ВИЧ/ТБ
Абс. кол-во лимф. 2,21± 0,12 2,61± 0,48 1,52 ± 0.23 1.4± 0,53 1,72± 0,39 1,28± 0,39 1,60± 0,15 1,26± 0,19 1-3 > 0,05 1-2,4 <0,05 1-2,3, 4 < 0,01
CD4 0,66± 0,03 0,59 ± 0,03 0,31± 0,03 0,39± 0,03 0,26± 0,04 0,34± 0,02 0,09± 0,05 0,13± 0,03 12,3,4 < 0,01 2-4, 3-4< 0,01 1-2, 3,4 < 0,01
CD8 0.85± 0,05 1,00+ 0,07 0,70± 0,17 0,98± 0.12 0,98± 0,26 0,97± 0,08 0,58 ±0,19 0,64± 0,12 1-2,3 > 0,05 41,2,3 < 0,01 1-4 < 0,01 1-2, 3 > 0,05
TH/TS 0.75± 0,06 0,61± 0,05 0,44± 0,08 0,39± 0,08 0,24± 0,10 0,31± 0,05 0,16± 0,03 0,20± 0,06 1,2,3,4 < 0,01 1-3, 4 < 0,01 3-4 < 0,05
CD16 0,31±0,04 0,31± 0,08 0.31± 0,05 0,27± 0,05 0,19± 0,04 0,25± 0,06 0,12± 0,02 0,18± 0,05 1-2 > 0,05 1-3,4 < 0,01 1-3, 4 < 0,01
CD20 0,20± 0,05 0,19± 0,02 0,14± 0,03 0,15± 0,02 0,15± 0,01 0,09± 0,03 0,22± 0,03 0,15± 0,07 1-2,3 < 0,05 1-2,3,4 < 0,05
Спонтанный НСТ-тест 16,43± 4,12 18,0± 3,25 14,91± 2,66 23,3± 3,1 15,3± 2,28 28,0± 5,4 17,5 ± 2,40 30,0± 2,5 12,3,4 > 0 05 1-2,3,4 > 0,05
Стимул. НСТ-тест, 60,47± 5,29 51,3± 7,11 53,71± 4,54 50,7± 7,52 40,21± 5,13 51,7± 4,91 52,31± 2,51 51,5± 7.8 1- 2,3,4 1-2,3,4 > 0,05
lgA 2,3 ± 0,22 3,31± 0,33 2,44± 0,47 3,18+ 0,43 3.64± 0,77 2,22± 0,56 2,21± 0,12 3,57± 0,13 3 -4 < 0,05 1-2,3,4 > 0,05
igG 17,82± 1,9 20,45± 3,49 19,77± 2,1 21,82± 3,9 20.97 ±4,74 24,49± 4,91 19,87 ±1,3 24,46± 6,85 12,3,4 > 0,05 1-2,3,4 > 0,05
IgM 2.5± 0,27 2,26± 0,42 2,28 ±0,24 2,53± 0,54 2,81± 0,78 1,88± 0,4 3,59± 0,34 3,04± 0,3 3-4 < 0,05 3-4 < 0,05
вернутой клиникой ВИЧ-инфекции, что способствует быстрому прогрессированию заболевания. Наконец, для фтизиатров важным вопросом является проведение специфической профилактики среди ВИЧ-инфицированных. Вопрос иммуниза-146
ции не представляется сложным, так как за весь период от ВИЧ-инфицированных матерей родилось 72 ребенка и лишь в 3 случаях отмечена перинатальная передача ВИЧ-инфекции (4,1%, по РФ - 10,8%). Однако в отношении химиопрофи-
лактики ВИЧ-инфицированных нет ясности. За исключением больных СПИД, где довольно трудно интерпретировать результаты определения чувствительности к туберкулину, в остальных случаях, по нашим данным, инфицированность туберкулезом ВИЧ-инфицированных достигает 96% у взрослых. Исходя из рассматриваемой сейчас концепции о латентной туберкулезной инфекции, не исключается проведение химиопрофилактики двумя антибактериальными препаратами как минимум всем впервые инфицированным детям и подросткам. Но так как состояние ВИЧ-инфицирования является постоянным фактором риска туберкулеза, то необходимо принципиальное решение вопроса о показаниях к проведению и режимах химиопрофилактики. При этом учитывая, что даже на уровне ВОЗ этот вопрос предпочитают не рассматривать [3].
Большинство исследователей полагают, что основной риск заболевания туберкулезом у больных ВИЧ-инфекцией, не зависимо от ее стадии, возникает при контакте с больными туберкулезом, хотя на поздних стадиях он, несомненно, увеличивается. В условиях иммунодефицита вероятность развития туберкулеза повышается при снижении иммунитета до числа СД4 ниже 200, на стадиях ВИЧ-инфекции ГУБ, ГУВ, У и длительности течения ВИЧ-инфекции 7 лет и более.
Учитывая данный патогенетический аспект на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, химиопрофилактику туберкулеза целесообразно назначать при выявлении нового случая ВИЧ-инфекции или при контакте с больным туберкулезом, на поздних же стадиях ВИЧ-инфекции - при снижении числа СД4 до 200 мкл, появлении клинических проявлений ВИЧ-инфекции (соответствующих стадиям 4Б, 4В, 5) и течении ВИЧ-инфекции 7 лет и более. Наиболее целесообразно химиопрофилактику в любых случаях проводить двумя противотуберкулезными препаратами 3 месяца (пиразина-мид/этамбутол/рифампицин и изониазид). При этом на поздних стадиях применяются те же препараты, но курс их приема завершается, только когда иммунитет начинает восстанавливаться (решается индивидуально, но число СД4 не
должно быть менее 200 мкл). Однако в настоящее время в большинстве случаев показания к химиопрофилактике выявляются слишком поздно и поэтому при высоком риске возникновения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза показано превентивное лечение не менее четырьмя препаратами под контролем показателей адаптивного иммунитета.
На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. ВИЧ-инфицированные составляют одну из приоритетных групп повышенного риска по туберкулезу среди населения, среди них туберкулез является основным вторичным заболеванием и основной причиной смерти.
2. При ВИЧ-ассоциированном туберкулезе высокая частота распространенных форм, отмечается рост частоты первичной лекарственной устойчивости МБТ, сравнительно с ВИЧ-инфицированными достоверно преобладают интоксикационно-токсический, астено-вегетатив-ный и бронхолегочный синдромы, более выражены лимфоаденопатия и гепатомегалия.
3. При ВИЧ/ТБ отмечается резкая стимуляция неспецифического звена иммунитета и усиливается иммунодефицит у больных с развернутой клиникой ВИЧ-инфекции, что способствует быстрому прогрессированию заболевания.
4. Химиопрофилактика туберкулеза приоритетно показана впервые и по показаниям ВИЧ-инфицированным более 7 лет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ресурсы и деятельность противотуберкулезных учреждений. Основные экономические показатели за 2008-2010 годы (Статистические материалы). -М., 2011. - 156 с.
2. Фролова О.П., Шинкарева И.Г., Новоселова О.А. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, сочетанному с ВИЧ-инфекцией, в Российской Федерации // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. - 2009. - №7. - С. 56-57.
3. Harries A. Туберкулез: выявление, лечение и мониторинг по К. Томену. Вопросы и ответы. -Geneva, 2004. -584 с.
