CC BY
137
Особенности иммунологического статуса детей с синдромом Дауна
С.П. Каплина1 ([email protected]), С.М. Харит2, Н.В. Скрипченко2
1 Специализированный психоневрологический дом ребенка № 13, Санкт-Петербург
2 ФГУ «НИИ детских инфекций» Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург
Резюме
Представлена клинико-иммунологическая характеристика 54 детей с синдромом Дауна, проживающих в домах ребенка Санкт-Петербурга (35 мальчиков, 19 девочек), в возрасте от 0 до 6 лет. В качестве группы сравнения наблюдали и обследовали 76 практически здоровых детей, проживающих в тех же условиях. Показано, что в группе детей с синдромом Дауна достоверно чаще (Р < 0,05), чем в группе сравнения, встречались патология беременности и родов, внутриутробная гипотрофия, врожденные пороки сердца, патология органов зрения. Все дети этой группы имели аллергические проявления и были часто болеющими. У них отмечалось достоверное снижение количества субпопуляций Т-лимфоцитов ^3+) за счет CD4+, CD8+ и абсолютного числа В-клеток (CD20+) и общего пула IgG, что свидетельствует об определенном дефиците клеточных и гуморальных иммунных реакций и является условием для частых заболеваний, в том числе бактериальных. При этом выявлено увеличение количества активированных клеток (CD25+) и естественных киллеров ^16+) и достоверное повышение №Е (1522,7 ± 350,7 и 60,39 ± 10,1 кЕ/л в группе сравнения, Р < 0,05), что определяет предрасположенность детей с синдромом Дауна к гуморальным, ^Е-зависимым реакциям, а также к аллергическим проявлениям. Выявленные особенности иммунного статуса у детей с синдромом Дауна, возможно, следует считать одним из признаков данного синдрома и учитывать при терапии острых заболеваний и вакцинации этой группы детей.
Ключевые слова: синдром Дауна, клеточный и гуморальный иммунитет
Features of the Immunological Status of Children with Down Syndrome
S.P. Khaplina1 ([email protected]), S.M. Kharit2, N.V. Skripchenko2
1 Specialized Neuropsychiatrie Orphanages № 13, St. Petersburg
2 Research Institute of Pediatric Infections, St. Petersburg Abstract
The clinical and immunological characteristics of 54 children with Down syndrome are living in orphanages in St. Petersburg (35 boys, 19 girls) at the age of 0 to 6 years old is observed. The comparison group consisted of 76 children without Down syndrome. In group of children with Down syndrome the pathology of pregnancy and birth, congenital heart disease, the pathology of the organs of vision were significantly more likely (P < 0.05) than in the comparison group. The immunological status in children with Down syndrome is characterized by a significant decrease in the number CD3+, CD4+, CD8+ and absolute number of CD20+ and IgG antibodies. The number of activated cells (CD25+), natural killer cells (CD16+) have increased and IgE is significantly increased (1522.7 ± 350.7 compared to 60.39 ± 10.1 kE/l, P < 0.05). They have to humoral, IgE dependent reactions, and allergic manifestations. The lack of cellular and humoral immune responses and is a prerequisite for common diseases is indicated. The immune status in children with Down syndrome may be to take into consideration for treatment of acute diseases and vaccination of this group of children.
Key words: Down syndrome, cellular and humoral immunity
Введение
Синдром Дауна («монголизм») - одна из наиболее частых генетических хромосомных патологий, встречающаяся примерно у одного из 700 - 1000 новорожденных. Причина заболевания - изменение в 21-й паре хромосом - была выявлена в 1959 году Ж. Леженом и коллегами (почти через 100 лет после первичного описания синдрома) [1]. Существует три различных варианта синдрома: трисомия (наличие трех хромосом 21-й пары, встречается в 95% случаев), транслокация (прикрепление части 21-й хромосомы к другой хромосоме, частота встречаемости 3 - 4%) и мозаицизм (результат нарушения клеточного деле-
ния уже после оплодотворения, поэтому только часть клеток в 1 - 2% случаев имеет лишнюю 21-ю хромосому). В 90% случаев дополнительную 21-ю хромосому ребенок получает от матери и в 10% - от отца. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщин фер-тильного возраста составляет 0,54% и увеличивается с возрастом (старше 45 лет - до 4,2%).
Независимо от типа хромосомного дефекта клиническая картина весьма характерна (описана Джоном Лангдоном Дауном в 1866 г.) [2]. Понятие «синдром» включает сочетание различных симптомов и признаков, но имеет два постоянных - умственную отсталость и мышечную гипотонию. Наи-
более характерные фенотипические проявления: плоское лицо с уплощенной переносицей и затылком, укороченная и широкая шея, недоразвитые мочки ушей, эпикантус, приоткрытый рот, отмечаются укороченные конечности с недоразвитием и искривлением пальцев, поперечно расположенная складка на ладони, называемая «обезьяньей». Для детей с синдромом Дауна характерны низкие темпы физического развития во всех возрастах. Данные признаки могут сочетаться с аномалиями развития сердечно-сосудистой (до 50%) и других систем - тугоухостью, близорукостью и катарактой, гипотиреозом, дисплазиями и сколиозом, бесплодием [3]. Ведущими интеллектуальными нарушениями являются имбецильность и идиотия, низкие темпы формирования навыков без потери уже приобретенных, неравномерность развития различных сфер и функций [4].
В некоторых случаях при синдроме Дауна в возрасте 2 - 4-х лет может формироваться так называемый атипичный аутизм [5]. Наиболее редко синдром Дауна сопровождается эпилептиформной симптоматикой. Предполагают, что одна из ключевых ролей в возникновении умственной отсталости принадлежит увеличению дозы гена фермента су-пероксиддисмутазы, локализованного на 21-й хромосоме [6].
Синдром Дауна является предметом многогранного изучения различными специалистами, постоянно разрабатываются методы социальной реабилитации детей с данной патологией (стимуляция статико-моторных, психоречевых функций, использование аминокислотной метаболической терапии, применение препаратов, полученных из фетальных тканей мозга человека, которые оказывают стимулирующее и нейротрофическое действие) [7]. Благодаря современному подходу к обучению, уходу и адаптации в обществе больных с синдромом Дауна их средняя продолжительность жизни увеличилась и, по некоторым данным, составляет около 50 лет [8].
В литературе имеются некоторые данные об иммунологических особенностях детей с синдромом Дауна [14 - 17]. В то же время их иммунный статус и его изменение в периоде вакцинального процесса изучены недостаточно. Это определило
цель исследования - выявление иммунологических особенностей у детей с синдромом Дауна.
Материалы и методы
В 2005 - 2010 годах проведено наблюдение и обследование 54 детей (35 мальчиков и 19 девочек) с синдромом Дауна, проживающих в домах ребенка Санкт-Петербурга. Возрастная структура наблюдавшихся пациентов: до года жизни - 12 детей, с 1 года до 2-х лет - 13, с 2-х до 3-х лет - 10 и с 3-х до 6-ти - 19 детей. Из общего количества детей в качестве группы сравнения наблюдали и обследовали 76 практически здоровых детей, проживающих в тех же условиях (табл. 1).
Окончательный диагноз «синдром Дауна» устанавливался после цитогенетического исследования (определения кариотипа). В 98,1% случаев у обследованных детей выявлена простая трисомная форма заболевания (47 ху + 21), и лишь у одного ребенка - мозаицизм (47 ху + 21 (10) 46 ху (34)).
Анализ возрастной динамики психомоторного развития проводился по таблицам диагностики нервно-психического развития детей [9], по таблицам развития детей с особыми потребностями «Каролина» [10] и с использованием шкалы Battelle («Battelle Development Inventory», LINC Associates, 1988) [11]. Методика оценки уровня нервно-психического развития представляла собой индивидуальную качественно-количественную оценку развития ребенка. Учитывалось выполнение ребенком заданий, соответствующих возрасту. Анализ задержки нервно-психического развития осуществлялся по 10-ти основным параметрам: зрительные ориентировочные, слуховые ориентировочные реакции, сенсорное развитие, эмоции и социальное развитие, понимание речи, активная речь, движения общие, движения руками и действие с предметами, навыки, игра.
Начальный иммунологический статус и динамика субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов и цитокинов при иммунизации детей с синдромом Дауна против дифтерии и кори изучены у 31 ребенка. Против дифтерии привито 13 детей вакциной АДС-М, против кори - 21 ребенок монокоревой отечественной вакциной и дивакциной (табл. 2).
Таблица 1.
Распределение обследованных детей по полу и возрасту
Возраст детей (в месяцах) Группы детей с синдромом Дауна Группа сравнения
кол-во детей мальчики девочки кол-во детей мальчики девочки
До 12 12 11 1 11 4 7
С 12 до 24 13 7 6 13 6 7
С 24 до 36 10 6 4 23 11 12
Старше 36 19 11 8 29 15 14
Всего детей 54 35 19 76 36 40
Таблица 2.
Тип используемой вакцины
Группы детей Кол-во детей Кол-во исследований Тип вакцины
АДС-М ЖКВ дивакцина
С синдромом Дауна 54 30/55,6% 13 11 6
Сравнения 76 49/64,5% 13 33 3
Всего 130 79/60,8% 26 44 9
Субпопуляцию лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+ определяли лим-фоцитотоксическим тестом и методом проточной цитометрии; пролиферативную активность лимфоцитов - в РБТЛ спонтанной и индуцированной ФГА; общий пул ЦИК - по Digeon; уровень цитокинов IL-ip, IL-4, IL-6, ИФН-g, ФНО-g в сыворотке крови - методом ИФА; содержание IgA, IgM, IgG - тур-бодиметрическим методом, IgE - методом твердофазного ИФА.
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием стандартного статистического пакета программы Excel. Достоверность различий выявляли с помощью критерия Стьюдента (t), определения критерия различия х2. Критическим уровнем достоверности нулевой статистической гипотезы принимали Р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Оценка анамнеза проведена у 23-х детей с синдромом Дауна и у 34-х из группы сравнения (не у
всех детей имелись данные о раннем анамнезе) (табл. 3).
В группе детей с синдромом Дауна известно, что у двух женщин беременность протекала с угрозой прерывания, у трех - в анамнезе имелись выкидыши и замершие беременности. В группе сравнения отклонения в течение беременности и родов отмечены только у двух женщин. Недоношенными на сроке гестации 35 - 36 недель родились 9 детей с синдромом Дауна, что существенно отличается от группы сравнения. Достоверно чаще, чем в группе сравнения, у детей с синдромом Дауна отмечены также гипоксически-ишемические состояния в периоде новорожденности, причем у 16-ти из 23-х детей потребовалось стационарное лечение в отделении патологии новорожденных, а двум детям - интенсивная терапия с ИВЛ.
Индивидуальная оценка основных параметров физического развития (роста, массы тела) выявила уже при рождении существенные отклонения у детей с синдромом Дауна по сравнению с контрольной группой, что свидетельствовало о внутриутробной гипотрофии.
Таблица 3.
Характеристика анамнестических данных у пациентов с синдромом Дауна и детей из группы сравнения
Данные анамнеза Число детей с данной патологией (абс./%)
дети с синдромом Дауна (n = 23) группа сравнения (n = 34)
Патологическое течение беременности 5/21,7 2/5,9
Беременность по счету: первая вторая третья четвертая и более 7/30,4 5/21,7 4/17,5 7/30,4 16/47,1 9/26,5 5/14,7 4/11,7
Средний возраст женщин 30,6 года 25,8 года
Родились доношенными Недоношенными 14/60,9 9/39,1* 32/94,1 2/5,9*
Родились в состоянии гипоксии всего С оценкой по шкале Апгар 6 - 7 баллов С оценкой по шкале Апгар 4 - 6 баллов С оценкой по шкале Апгар 2 - 4 балла 20/86,9* 8 5 2 6/17,6* 6
Имели поражение нервной системы, в т.ч.: внутричерепные кровоизлияния судороги 10/43,5* 3/13 -*
Вес при рождении 2950,5 ± 177,3* 3274,59 ± 93,5*
Рост при рождении 48,77 ± 0,57* 50,74 ± 0,63*
*Р < 0,05 между группами
Уровень развития двигательных и психических навыков у детей с синдромом Дауна зависит, кроме особенностей, характерных для заболевания, от сопутствующих нарушений в состоянии здоровья. В 44,4% случаев у детей этой группы выявлены врожденные пороки сердца (24 ребенка), требующие оперативной коррекции на первом году жизни. К двум годам отмечалось нарушение осанки и плоскостопие у всех детей. Стойкие проявления аллергии в виде экземы и атопического дерматита зафиксированы в 25,9% случаев (14 детей). К трехлетнему возрасту сформировалась патология органа зрения - гипер-метропии, миопии, астигматизм (табл. 4).
Дети с синдромом Дауна достоверно чаще относились к часто болеющим - среднее число заболеваний в год - 4,61 ± 0,42. Дети из группы сравнения болели не более 2 - 3-х раз в году (в среднем - 1,73 ± 0,15, Р < 0,05). Отличалась и структура заболеваний: в группе с синдромом Дауна это были ОРЗ, осложнившиеся синуситами, отитами, пневмониями, развитием обструктивного синдрома, всем детям требовалась антибактериальная терапия при каждом заболевании, тогда как в группе сравнения - только 4-м детям. Эти клинические проявления свидетельствуют о наличии дефекта клеточного и гуморального звена иммунитета и возможном преобладании аллергических ^Е-зависимых реакций.
У детей с синдромом Дауна присутствовала умственная отсталость различной степени выраженности (табл. 5), причем у детей первых двух лет жизни она была неуточненной, так как невозможно с точностью предположить степень психического недоразвития.
Неврологические проблемы в виде перенесенной в родах ишемии мозга, резидуальных изме-
нений в дальнейшем как значительно затрудняют становление физиологических рефлексов, так и удлиняют фазу их своевременного угнетения. Это приводит к позднему приобретению навыков и усугубляет имеющуюся при синдроме Дауна генетически обусловленную задержку в психомоторном развитии. Гипотрофия 2 - 3-й степени вкупе с выраженной мышечной гипотонией и гипермобильностью суставов задерживает становление двигательных функций.
Проработка результатов анализа возрастной динамики психомоторного развития по трем методикам (см. раздел «Материалы и методы») позволила совместить методики, апробировать и предложить для практического применения в детских учреждениях таблицу прогнозирования развития, адаптации, коммуникации и социализации детей с синдромом Дауна (табл. 6).
Изучение показателей клинического и биохимического анализов крови у детей с синдромом Дауна выявило отклонения от группы сравнения (табл. 7, 8). Средний уровень лейкоцитов и лимфоцитов хотя и укладывался в общепринятые нормы, но был достоверно ниже, чем в группе сравнения, что может свидетельствовать о снижении иммунологических реакций; биохимические показатели были в границах возрастных норм, отмечалось увеличение уровня щелочной фосфатазы (что, по данным некоторых исследователей, характерно для детей с гипотрофией и недоношенностью, получающих препараты неврологической группы, возможно, за счет несовершенства обмена ферментов печени) [12].
Для оценки особенностей иммунного статуса у 26 детей с синдромом Дауна в возрасте 1 года и старше 3-х лет изучены уровни CD-клеток
Таблица 4.
Характеристика сопутствующей патологии у детей с синдромом Дауна
Соматическая патология Число детей с данной патологией (абс./%)
дети с синдромом Дауна (п = 54) группа сравнения (п = 76)
Аллергические проявления 54/100* 11/14,5*
Гипотрофия всего 48/88,9* 17/22,4*
Гипотрофия 1-й степени 33/61,1* 15/19,7*
Гипотрофия 2 - 3-й степени 15/27,8* 2/2,6*
Пороки развития, из них: Пороки сердца, в т.ч.: ДМЖП (дефект межжелудочковой перегородки) ДМПП (дефект предсердной перегородки) Порок бронхов/легких Порок кишечника Пороки развития почек Пупочные и паховые грыжи 43/79,6* 24/44,4* 16 8 1/1,9 2/3,7 5/9,3 11/20,4 2/2,6* 2/2,6
Патология органа зрения 18/33,3* 1/1,3*
Респираторная заболеваемость: случаев в год В т.ч. 6 раз в год и более 4 раза в год и более 106* 9 6 39* 1
* Р < 0,05 между группами
Таблица 5.
Уровень психического развития детей с синдромом Дауна
Возраст детей (в месяцах) Кол-во детей Степень умственной отсталости
легкая умеренная тяжелая неуточненная
До 12 12 - 1 1 10
С 12 до 24 13 - 1 - 12
С 24 до 36 10 1 1 3 5
Старше 36 19 1 9 2 7
Всего детей 54 2 12 6 34
Таблица 6.
Сводная таблица развития адаптации, коммуникации и социализации детей с синдромом Дауна
Развитие моторики формирование речи навыки самообслуживания Социализация (личностно-
Возраст (координация) (коммуникация) и адаптация социальная сфера)
детей в норме при синдро- в норме при синдро- в норме при синдро- в норме при синдро-
(в месяцах) ме Дауна (в месяцах) ме Дауна (в месяцах) ме Дауна (в месяцах) ме Дауна
До года Поворачивает Поворачива- Лепет - 4 Лепет - 8 Держит буты- 8 - 18мес Осознает 6 - 12 мес
голову на ется - 8 Понимание Понимает лочку - 6 - 11 присутствие
звук - 0 - 3, Сидит - 10 речи - 5 - 6 несколько Ест твердую людей - 0 - 6
держит голо- Ползает на Вокализа- слов - 12 пищу рука- Улыбается
ву - 2 - 4 животе - 12 ции - 6 По просьбе ми - 7 - 12 в ответ, про-
Соединяет Знает «нель- может сится
руки, тянет зя» и «мож- сделать «ла- на руки, ра-
в рот, ла- но», душки» - 12 дуется корм-
донный за- первые сло- лению - 3 - 6
хват - 4 - 5 ва - 8 - 12 Выражает
Переворачи- эмоции, от-
вается - 4 - 5 зывается на
Сидит имя - 6 - 11
- 6 - 7
Ползает - 10
Стоит - 11
К году - паль-
цевой захват
С года Ходит - 13 Ползает - 15 Словарь до Жесты и пер- Ест ложкой 12 - 30 мес Выражает Узнает близ-
до 2-х лет Переносит Стоит - 20 250 слов, вые 10 слов, самостоятель- симпатию, ких, по прось-
предмет, Ходит - 24 предложения соединяет но - 12 - 18 приносит бе кормит и
наклоняется, Плохо держит из 2 - 3 слов, слова и же- Пьет из чаш- книгу, показы- качает куклу,
приседает, равновесие, понимает сты - 24 ки - 12 - 18 18 - 36 мес вает картинку, ставит кубики
бросает мяч, не приседает слова «дей- Может пока- Понимает проявляет друг на дру-
поднимается ствие» и «ка- зать предмет назначе- чувство соб- га - к 2 годам
по ступенькам чество» на картинке ние горшка - 15 - 24 ственности, показывает себя в зеркале
С 2-х Формирова- Вместо дви- Словарь - Словарь - 30 Просится Просится Приветствует Понимает
до 3-х лет ние мелкой жения кисти 1000 слов, слов, простая на гор- на гор- взрослых, «дай»
моторики, использует предложения аграмматич- шок - 15 - 24 шок - 18 - 36 играет и «на», знает
пальцево- движение из 4 слов, ная фраза, Знает назна- с другими свое имя,
го захвата плеча и пред- грамматиче- сочетание чение пред- детьми, умеет узнает себя
предмета, плечья ские навыки, слов и жестов метов, делиться, в зерка-
проходит по понимает наливает воду говорит «я» ле - к 3 годам
линии, встает падежи из-под крана, Не понимает
на одну ногу, открывает цвет и форму,
спускается по дверь не знает гла-
ступенькам голы, не понимает вопросы
С 3-х до 6 лет Рисует, лепит, Сохраняется Понятийный Снижение Убирает Может помо- Отвечает на К 4 го-
конструирует, ладонный за- уровень восприятия и игрушки, гать убирать социальный дам - знает
пользуется хват предме- мышления, низкий объем умывается, игрушки, контакт, легко свою фами-
ножницами, та, не может мотивация, информации, раздева- частично расстается с лию, по подо-
прыгает на выполнить способность кратковре- ется - оде- раздеться, родителями, бию играет,
двух ногах, цепочку по- к обобщению, менная па- вается, подражает проявляет слушает сказ-
ходит по следователь- планированию мять - знает накладывает взрослому, энтузиазм, ки, не знает
ступенькам, ных действий только то, себе порцию не способен утешает, право-лево,
чередуя ноги чему учили пищи, пользуется ножом, ножницами, проявляет осторожность и избегает обычных опасностей планировать действия, не понимает опасностей помогает, описывает свои чувства, знает имя и фамилию, пол и возраст, выбирает друзей верх-низ К 5 годам играет с детьми, делится, обижается, дает сдачи, говорит «я»
Таблица 7.
Характеристика показателей периферической крови у детей с синдромом Дауна
Показатели Группа сравнения (п = 76) Все дети с синдромом Дауна (п = 54) Возрастные группы
до года (n = 12) с года до 2-х лет (n = 13) с 2-х до 3-х лет (n = 10) старше 3-х лет (п = 19)
Лейкоциты, х 101/л 8,37 ± 0,33* 6,15 ± 0,37* 7,12 ± 0,09 6,47 ± 0,3 6,11 ± 0,83 7,48 ± 0,74
Лимфоциты, % 47,09 ± 1,80* 38,04 ± 2,31* 42,9 ± 4,12 30,0 ± 2,26 47,86 ± 7,46 30,33 ± 3,14
Лимфоциты, абс 3,68 ± 0,19* 1,89 ± 0,19* 2,8 ± 0,11 1,48 ± 0,19 2,63 ± 0,74 0,81 ± 0,09
П/я, % 3,27 ± 0,31 2,87 ± 0,28 4,25 ± 0,75 0 2,18 ± 0,37 1,25 ± 0,12
С/я, % 35,76 ± 1,84* 46,75 ± 1,54* 42,8 ± 3,07* 53,5 ± 0,42* 43,2 ± 4,99 41,7 ± 5,56
Э/ф, % 4,73 ± 0,44 2,69 ± 0,26 2,44 ± 0,52 2,5 ± 0,42 3,33 ± 0,69 3,25 ± 0,62
Моноциты, % 4,33 ± 0,37 4,74 ± 0,34 5,0 ± 0,77 4,5 ± 0,42 4,0 ± 0,92 4,0 ± 0,33
*Р < 0,05 - различия с группой сравнения Таблица 8.
Особенности биохимических показателей крови у детей с синдромом Дауна
Показатели При синдроме Дауна (п = 23) В группе сравнения (п = 34)
Общий белок, г/л 62,5 ± 1,12 66,5 ± 1,09
Кальций, ммоль/л 2,065 ± 0,11 2,45 ± 0,10
Натрий, ммоль/л 138,3 ± 1,07 145 ± 2,09
Калий, ммоль/л 5,0 ± 0,15 4,5 ± 0,12
Креатинин, ммоль/л 0,064 ± 0,013 0,041 ± 0,0004
Мочевина, ммоль/л 2,6 ± 0,2 4,74 ± 0,36
Щелочная фосфатаза, Ед./л 224,9 ± 34,9 203 ± 12,8
^3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+), цитокинов и иммуноглобулинов. Анализ субпопуляций лимфоцитов (табл. 9) выявил достоверное снижение количества Т-лимфоцитов ДО3+) при увеличении клеток CD4+, CD8+, абсолютного числа В-лимфоцитов ^20+), количества активированных клеток ^25+) и естественных киллеров ^16+), что, возможно, является компенсаторной реакцией иммунной системы. Указанные особенности отмечались у детей с синдромом Дауна в возрасте 1 года и старше 3-х лет и могут расцениваться как иммунологическая характеристика данного синдрома. В группе сравнения отмечалась тенденция к снижению CD3+, CD4+, CD8+, но абсолютные их значения и остальные показатели были в пределах возрастных норм.
Гуморальное звено иммунитета оценивали по значениям иммуноглобулинов ^М, ^А и ^Е. У детей с болезнью Дауна выявлены существенное снижение общего пула тенденция к снижению ^М при неизмененном уровне ^А. Несмотря на отсутствие истинного дефицита иммуноглобулинов, снижение уровня ^М и ^ в совокупности с сокращением числа Т- и В-клеток предопределяет частую заболеваемость и низкий уровень иммунного ответа (табл. 10). В исследуемой группе оказались
существенно превышены показатели общего ^Е (1522,7 ± 444,4 и 60,39 ± 12,3 кЕ/л, Р < 0,05), что отражает предрасположенность к гуморальным, ^Е-зависимым реакциям, а также аллергическим проявлениям. По данным литературы, аналогичные изменения - снижение клеточного иммунитета в виде падения числа основных субпопуляций Т-лимфоцитов и функциональная недостаточность гуморального звена по уровню ^М и ^ при гиперпродукции ^Е - характерны для детей с органическими поражениями ЦНС, вызванными в том числе хромосомными нарушениями, и для детей с аллергическими заболеваниями [13, 14].
Известно, что ^-6 участвует в хронизации воспаления [13], его повышение, так же как и повышение провоспалительного ^-4, свидетельствует о напряженном функционировании иммунной системы у часто болеющих детей с синдромом Дауна. Кроме того, ^-4 индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на ^Е. Снижение синтеза гамма-интерферона (по сравнению с группой здоровых детей) говорит о возможном истощении резервов противоинфекционной резистентности у детей с синдромом Дауна (см. табл. 10).
Изучение динамики субпопуляций лимфоцитов в поствакцинальном периоде показало, что у детей
Таблица 9.
Число субпопуляций лимфоцитов у детей с синдромом Дауна
Кол-во клеток Группа сравнения (п = 52) Дети с синдромом Дауна (п = 34) По возрастам
до года старше 3-х лет
СD3+ (%) 49,27 ± 2,59 41,64 ± 2,42* 55,5 ± 5,13* 42,0 ± 3,79
CD3+ (абс.) 3,37 ± 0,24* 1,27 ± 0,14* 2,56 ± 0,73 1,78 ± 0,01
CD4+ (%) 28,93 ± 1,64 26,13 ± 1,93 35,0 ± 3,61* 22,92 ± 2,28*
CD4+ (абс.) 2,0 ± 0,17* 0,78 ± 0,1* 0,59 ± 0,14 0,47 ± 0,07
CD8+(%) 19,58 ± 1,09 15,75 ± 1,13 22,2 ± 2,13* 13,75 ± 1,14*
CD8+ (абс.) 1,16 ± 0,09* 0,54 ± 0,06* 0,49 ± 0,12 0,45 ± 0,07
СD4+/CD8+ 1,55 ± 0,09 1,77 ± 0,13 1,63 ± 0,17 2,03 ± 0,14
CD16+(%) 12,47 ± 1,08 18,3 ± 2,05 18,5 ± 3,67 17,0 ± 1,25
CD16+ (абс.) 0,78 ± 0,08 0,98 ± 0,12 1,16 ± 0,20 0,19 ± 0,01
CD20+(%) 20,53 ± 0,94 18,65 ± 1,16 24,0 ± 1,76* 17,3 ± 1,99
CD20+ (абс.) 1,16 ± 0,07* 0,51 ± 0,07* 0,54 ± 0,08* 0,17 ± 0,05*
CD25+(%) 13,94 ± 0,79 19,88 ± 1,52 21,5 ± 3,1 17,77 ± 1,16
CD25+ (абс.) 0,53 ± 0,07* 1,06 ± 0,12* 1,16 ± 0,10 0,398 ± 0,08
CD95+(%) 20,88 ± 0,84 21,83 ± 2,02 17,5 ± 1,96 30,5 ± 3,83
CD95+ (абс.) 1,25 ± 0,07 1,16 ± 0,10 1,26 ± 0,17 0,55 ± 0,01
*Р < 0,05 - различия между группами
ш
=i д
CD S
Таблица 10.
Уровень иммуноглобулинов и цитокинов у детей с синдромом Дауна
Кол-во клеток Группа сравнения (п = 52) Дети с синдромом Дауна (п = 34)
1дМ, г/л 1,19 ± 0,05 0,77 ± 0,18
1дй, г/л 9,41 ± 0,37* 5,76 ± 0,43*
|дА, г/л 0,87 ± 0,09 0,86 ± 0,09
1дЕ, МЕ/л 60,39 ± 12,3* 1522,7 ± 444,4*
1^-1, пг/мл 1,16 ± 0,26 1,23 ± 0,25
^-4, пг/мл 3,0 ± 0,69 7,91 ± 2,53
ИФН-у 5,57 ± 1,05 9,63 ± 2,19
IL-6, пг/мл 9,83 ± 1,14 138,9 ± 28,4*
ФНО, пг/мл 0,98 ± 0,31 1,18 ± 0,22
ЦИК, усл. ед. 0,12 ± 0,01 0,13 ± 0,01
РБТЛ сп 3,51 ± 0,27 2,61 ± 0,26
РБТЛ с ФГА 65,83 ± 3,47 59,43 ± 2,37
*P < 0,05 - различия между группами
с синдромом Дауна сохраняется снижение CD3+, CD4+, CD20+, CD16+ к 14-му и 30-му дню после прививки против дифтерии, что свидетельствует о поздней активации Т1л1- и Т1л2-звеньев иммунного ответа (рис. 1).
После прививки против кори у данной группы детей отмечалось повышение числа клеток CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ к 14-му и 30-му дню, что говорит о достаточном иммунном ответе на живые вакцины (рис. 2).
Рисунок 1.
Динамика субпопуляций лимфоцитов у детей с синдромом Дауна при иммунизации против дифтерии
Рисунок 2.
Динамика субпопуляций лимфоцитов у детей с синдромом Дауна при иммунизации против кори
%
60 _. 50 _ 40 _ 30 _ 20 _ 10 .
ГС
Синдром Дауна
_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i
0 14 30 0 14 30 0 14 30 0 14 30 0 14 30
CD3+
CD4+
CD8+
CD16+
CD20+
Рисунок 3.
Динамика иммуноглобулинов при дифтерийном вакцинальном процессе у детей с синдромом Дауна
У детей с синдромом Дауна не выявлено дина- на вакцинацию против дифтерии в отличие от при-мики нарастания иммуноглобулинов М и А в ответ вивки против кори (рис. 3, 4).
Рисунок 4.
Динамика иммуноглобулинов при коревом вакцинальном процессе у детей с синдромом Дауна
10 8 - 6 4 2 0
□ Синдром Дауна □ Группа сравнения
I I
I I
X
Де
и.
IgM до IgM - 30 д. IgG до IgG - 30 д. IgA до IgA - 30 д.
Средние значения цитокинов до вакцинации и на 30й день после прививки
Проведенное исследование показало, что дети с синдромом Дауна требуют особого подхода к оценке их нервно-психического развития, использования совокупных оценочных таблиц развития детей с особыми потребностями. Все они склонны к вирус-но-бактериальным инфекциям, аллергическим процессам, в том числе к бронхообструктивному синдрому, что соотносится с данными других исследователей [15]. Это является отражением имеющихся у них изменений иммунного статуса, проявляющегося дефицитом клеточных и гуморальных иммунных реакций. Снижение количества Т-лимфоцитов ^3+) и увеличение субпопуляций CD4+, CD8+ и абсолютного числа В-клеток ДО20+) являются «визитной карточкой» данного синдрома. Хотя истинного дефицита иммуноглобулинов не выявлено, снижение уровня ^М и ^ в совокупности со снижением числа Ти В-клеток является, по данным литературы, одной из причин частых заболеваний [15, 16]. Повышение уровня ^-6 и ^-4 характеризует напряженность функционирования иммунной системы, а снижение синтеза гамма-интерферона отражает низкую про-тивоинфекционную резистентность. В данной группе детей среднее число заболеваний в год было в 4 раза выше, чем в группе сравнения. Кроме того, в группе с синдромом Дауна респираторные заболевания протекали более тяжело и давали достоверно большее количество осложнений. Предрасположенность к гуморальным, ^Е-зависимым реакциям, а
также аллергическим проявлениям сопоставима с показателями ^Е.
В поствакцинальном периоде у детей с синдромом Дауна сохраняется снижение CD3+, CD4+, CD20+, CD16+ к 14-му и 30-му дню после прививки против дифтерии и повышение субпопуляций лимфоцитов к 30-му дню после вакцинации против кори, что характеризует позднюю активацию Т1л1- и Т1л2- звеньев иммунного ответа на неживые вакцины и достаточный иммунный ответ на введение живых вакцин.
Выводы
1. Дети с синдромом Дауна являются особой группой детей, для которых характерны внутриутробная гипотрофия, врожденные пороки сердца, патология органов зрения. Все дети этой группы имеют аллергические проявления и являются часто болеющими.
2. Иммунный статус детей с синдромом Дауна отражает низкую противоинфекционную резистентность, предрасположенность к гуморальным, ^Е-зависимым реакциям, дефицит клеточных и гуморальных иммунных реакций.
3. Изменение иммунного статуса у детей с синдромом Дауна, возможно, следует считать одним из признаков данного синдрома и учитывать при терапии острых заболеваний и вакцинации этой группы детей.
Литература
1. Lejeune J., Gautier M., Turpin R. Le mongolism, premier exemple d'aberration autosomigue humaine // Ann. Genet. 1959; t.1: 41.
2. Down j. Langdon H. Observations on an ethnic classification of idiots // Clin. Lect. and reports by the med. and staff of the london Hospital. 1866; 3: 259.
3. Синдром Дауна. Медико-генетический и социально-психологический портрет / Под ред. Ю.И. Барашнева. - М.: Триада-Х, 2007. - 280 с.
4. Стребелева Е.А. Формирование мышления у детей с отклонениями в развитии. - М.: Гуманитарный издат. центр «ВЛАДОС», 2001. С. 220.
5. Башина В.М., Красноперова М.Г., Симашкова Н.В. Классификация расстройств аутистического спектра у детей // Аутизм и нарушения развития. 2003; 26: 2 - 9.
Peeters M.A., Rethore M.O., Lejeune J. Metabolic anomalies in trisomy 21 a method for analyzing lymphocyte cultures // Bull. Acad. Natl. Med. 1992; 51 (6): 1240 - 50.
Аксенова Л.И. Ранняя комплексная помощь детям с отклонениями в развитии как одно из приоритетных направлений современной специальной (коррекционной) педагогики // Дефектология. 2002; 3: 9 - 20.
Жиянова П.Л. Социальная адаптация детей раннего возраста с синдромом Дауна: Методическое пособие. - М.: Даунсайд Ап, 2002. С. 197.
Пантюхина Г.В., Печора К.Л., Фрухт Э.Л. Диагностика нервно-психического развития детей первых трех лет жизни: Учебное пособие. - М., 1979. - 87 с.
10. Джонсон-Мартин Н.М., Аттермиер С.М., Дженс К.Г., Хакер Б.Дж. Программа «Каролина» для младенцев и детей младшего возраста с особыми потребностями. - СПб.: Санкт-Петербургский институт раннего вмешательства, КАРО, 2005. - 336 с.
11. Battelle Development Inventory, LINC Associates, 1988.
12. Lejeune J. Biochemical investigation and trisomi 21 // Ann. Genet. 1979. V. 422 (2). P. 67 - 75.
13. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. - СПб.: Фолиант, 2007.
14. Харит С.М., Лакоткина Е.А.,Черняева Т.В. и др. Тактика иммунизации ослабленных детей: Пособие для практического врача. - Спб.: НИИДИ, 2007. С. 43 - 89.
15. Nishida Y., Sano Y., Akaoka I. et al. Abnormal serum immunoglobulin levels in Down's syndrome patients // Am. J. Ment. Defic. 1978. V. 83 (1). P. 16 - 20.
16. Ram G., Chinen J. Infections and immunodeficiency in Down syndrome // Clin ExpImmunol. 2011. V. 164 (1). P. 9 - 16.
17. Jacobs PF., Burdash N.M., Manos J.P., Duncan R.S. Immunologic parameters in Down's syndrome // Ann. Clin. Lab Sci. 1978. V. 8. P. 17 - 22.
Совершенствование подходов к вакцинопрофилактике
Н.В. Медуницын1 ([email protected]), Т.В. Яковлева2
1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва ([email protected])
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Резюме
Обосновывается необходимость новых подходов к повышению эффективности и безопасности вакцинации на основе индивидуализации вакцинации и применения иммунологической коррекции развития иммунитета при введении вакцин. Описаны средства и методы такой коррекции. Сформулированы направления научных исследований в области персонализации вакцинации.
Ключевые слова: вакцины, вакцинация, коррекция иммунитета, защитные титры антител, индивидуализация вакцинации
Improve Approaches to Vaccination
N.V. Medunitsyn1 ([email protected]), T.V. Jakovleva2
1 The Federal Government Budget Institution «Scientific Center of Examination of Medical Means Applications», Russian Ministry of Health ([email protected])
2 The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Abstract
The necessity of making adjustments to the current approach to vaccine is justified. Directions of scientific research to improve vaccines and immunization schemes. Highlights the importance and the need for mass vaccination of the population. Key words: vaccines, immunization, correction of immunity, protective antibody titers, individualization of vaccination
Инфекционные заболевания остаются одной из основных причин высокой смертности людей, несмотря на то что человечество располагает большим арсеналом лечебных и профилактических средств и научилось бороться с эпидемиями и вспышками инфекционных болезней.
Естественный и индуцированный иммунитет обеспечивает защиту от инфекций, но при этом предполагается, что иммунологическая активность человека со временем снижается, иммунная система начинает слабее реагировать на патогенные микроорганизмы. Общими причинами этого являются:
• сокращение циркуляции патогенной и условно-патогенной флоры в окружающей среде и как следствие - ослабление естественной иммунной защиты;
• ослабление естественного отбора;
• широкое применение дезинфицирующих средств, антибиотиков и других антимикробных препаратов;
• стерильная и рафинированная пища;
• действие других неблагоприятных факторов внутренней и внешней среды.
Наиболее эффективный метод борьбы с инфекционными заболеваниями - вакцинация населения. Каждая страна разрабатывает свой Календарь профилактических прививок, исходя прежде всего из особенностей эпидемиологической обстановки, наличия зарегистрированных вакцин, финансовых возможностей.
Во всех странах и крупных регионах используется дифференцированный подход к вакцинации определенных групп лиц и отдельных континген-тов с учетом:
• демографических факторов,
• природных, климатических условий,
