CC BY
31
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ • ГИНЕКОЛОГИЯ
УДК: 618.3-06:616.633.455.623
ОСОБЕННОСТИ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО СТАТУСА, ПРО-И КОНТРИНСУЛЯРНЫХ ФАКТОРОВ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛОВОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ПЛОДА
Т. Л. Боташева, А. Н. Рымашевский, А. Д. Фабрикант, Ю. А. Петров, Н. В. Палиева, В. О. Андреева, Е. Ю. Лебеденко, А. В. Хлопонина
Аннотация. В статье изложены результаты определения частоты манифестации гестационного сахарного диабета у беременных, вынашивающих плодов разного пола. Проведено сопоставление частоты возникновения акушерской патологии у матерей в зависимости от половой принадлежности плода, а также осложнений в родах. Установлено, что мужской пол плода является фактором риска возник-
новения гестационного сахарного диабета в материнском организме из-за более выраженного нарушения продукции про- и контринсулярных факторов при данном виде полового диморфизма плода.
Ключевые слова: беременность, гестационный сахарный диабет, пол плода, плодо-материнские отношения, проинсу-лярные факторы, контринсулярные факторы.
FEATURES OF THE GLYCEMIC STATUS, PRO- AND CONTRINSULAR FACTORS IN PREGNANT WOMEN WITH GESTATIONAL DIABETES MELLITUS, DEPENDING ON THE GENDER OF THE FETUS
T. L. Botasheva, A. N. Rymashevsky, A. D. Fabrikant, Yu. A. Petrov, N. V. Palieva, V. O. Andreeva, E. Yu. Lebedenko, A. V. Khloponina
Annotation. The article presents results of determining the frequency of gestational diabetes mellitus manifestation in pregnant women carrying fetuses of different sexes. The incidence of maternal obstetric pathology depends on the gender of the fetus, as well as
complications in childbirth, was compared. The male sex of the fetus was found to be a risk factor for gestational diabetes mellitus in the maternal body because of more pronounced disruption of pro- and contrinsular factors production in this type of fetal sexual dimorphism.
Keywords: pregnancy, gestational diabetes mellitus, fetal sex, fetal-maternal relations, proinsular factors, contrinsular factors.
Гестационный сахарный диабет (ГСД) является фоном для целого ряда других акушерских осложнений и способствует росту перинатальной заболеваемости и смертности [1-4]. В настоящем механизмы развития акушерской патологии принято рассматривать системно, с позиции многоуровневой организации каналов связи в функциональной системе «мать -плацента - плод» (ФСМПП) [4, 5]. Однако эта систематизация тоже неидеальна, так как не учитывает половую принадлежность плода, которая, как стало известно, влияет на ход гестационных событий -в частности, ее связывают с таким
осложнением беременности, как ГСД [6, 7]. В основном описывается повышение риска развития ГСД у матерей с плодами мужского пола [8, 9]. Однако этот вопрос оспаривается, и есть данные об отсутствии какой-либо связи ГСД с половым диморфизмом плода. Так, СоээопаЬ Е. с соавторами (2016), описывая свое когортное (20149 беременных женщин) исследование, указывает, что ГСД (затрагивающий 14,2% женщин из выборки) не был связан с полом плода (случаи ГСД у беременных плодами мальчиками - 51,8% против 51,7% у беременных плодами девочками). Между тем масса плаценты
все же была больше в случаях вынашивания плодов мальчиков [10].
В 2014 году FIGO мужской пол плода признан фактором риска угрозы преждевременных родов [11]; также имеются сведения о его роли в генезе плацентарной недостаточности в результате нарушения инвазии трофобласта [12, 13]. Женский пол плода, в отличие от мужского, ассоциируют с риском формирования токсикоза и преэклампсии, но тяжелые формы преэклампсии все же характерны для гестации плодами мальчиками [14, 15]. Несмотря на известные факты о роли диморфизма плода в генезе акушерских
-■ г iiifii
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ • ГИНЕКОЛОГИЯ
осложнений, остается много неизвестного и непонятного.
Цель: изучение особенностей гликемического статуса, уровня про- и контринсулярных факторов в периферической крови у беременных с гестационным сахарным диабетом с учетом половой принадлежности плода.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Набор научного материала и его анализ проводился в 2018-2021 гг. в клинике НИИАП ФГБОУ ВО Рост-ГМУ Минздрава России. Путем многоступенчатой рандомизации отобраны 642 женщины, распределенные в две клинические группы. В 1-ю группу (основную) вошли 328 пациенток с ГСД, из них 152 - матери мальчиков (ММ - 1а группа) и 176 -матери девочек (МД - 1б группа); во 2-ю группу (контрольную) вошли 314 женщин с физиологической беременностью (ФБ), из них 158 - ММ (11а группа) и 156 - МД (11б группа).
Критериями включения определены: первобеременные, первородящие женщины в возрасте 18-28 лет, имеющие правый поведенческий профиль асимметрий, с ГСД для основной группы и без эндокринных заболеваний - для группы контроля.
К критериям исключения отнесены: повторнобеременные, повторнородящие, индуцированные беременности, пороки развития у матери и плода, эндокринная патология (за исключением ГСД для 1 группы), экстрагенитальная заболеваемость в стадии активации, отказ женщины от участия в исследовании, левый поведенческий профиль асимметрий.
ГСД диагностирован на основании критериев, изложенных в Клиническом протоколе от 17.12.2013 №15-4/10/2-9478 «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение».
Оценка параметров углеводного статуса проводилась на основании определения базального уровня глюкозы в плазме крови (фотометрический метод, набор «Глюкоза», Biosystems, Испания), иммунореак-тивного инсулина (иммунофермент-ный анализ (ИФА), DRG Insulin ELISA EIA-2935, Германия) и С-пептида (радиоиммунологический метод, Bering werke-AG, Германия).
Методом ИФА на фотометре TECAN SUNRISE (Австрия) исследовались уровни: эндотелин-1 (BIOMEDICA GRUPPE, Германия); кортизол (набор DBC, Канада); гликоделин (BIOSERV Diagnostics, Германия), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) (IDS, США); белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF_BP-1) (Mediagnost, Германия); пролактин (AccuBind INC, США); рецептор конечных продуктов гликозилирова-ния (RAGE) (R&D Systems, США); ре-тинол-связывающий белок 4 (RBP4) (IMMUN DIAGNOSTIK, Европа).
В настоящем исследовании использовались процедуры описательной непараметрической статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95%.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни глюкозы у женщин с ФБ в 100% случаев соответствовали порогу нормы. При ГСД показатели глюкозы колебались в диапазоне 5,3-5,9 ммоль/л.
Результаты глюкозотолерантно-го теста (ГТТ) у беременных основной группы не показали значимых различий в зависимости от пола плода. Статистически достоверно отличались показатели глики-рованного гемоглобина: у женщин с ФБ в 1 триместре с более низкими значениями у МД (р=0,0436). Напротив, во 2 триместре ФБ показатели гликированного гемоглобина у МД значимо повышались (р=0,0321), а у ММ снижались (р=0,0118). При ГСД статистически значимых отличий по уровню гликированного гемоглобина в зависимости от пола плода выявлено не было (р1=0,0646, р2=0,0723 и р3=0,0501 - соответственно 1-3 триместры).
Таким образом, уровень гликиро-ванного гемоглобина имел индивидуальную (в зависимости от пола плода) динамику по срокам гестации только в случае ФБ, у беременных с ГСД эта вариативность отсутствовала.
При проведении многофакторного анализа «Деревья решений» была установлена иерархия диагностической значимости тестов
на определение уровня глюкозы крови и гликированного гемоглобина по триместрам. На ранних сроках беременности диагностическая значимость уровня глюкозы в отношении ГСД как у МД, так и у ММ оказалась выше по сравнению с уровнем гликированного гемоглобина (р=0,0316), а со 2 триместра, независимо от половой принадлежности плода, повышалась прогностическая и диагностическая значимость гликированного гемоглобина (р=0,0108).
При ФБ к числу важных триггеров патологической инсулинорезистент-ности относятся про- и контринсуляр-ные факторы, от которых во многом зависят механизмы связывания инсулина с рецепторами и реализация его пострецепторной функции. В связи с этим на втором этапе настоящего исследования проведено определение уровней про- и контринсулярных факторов у пациенток групп сравнения с учетом гендерности плода: IGFBP-1, IGF-1, RBP4 и RAGE (таблица 1). Обнаружено, что при ГСД у ММ во 2 триместре регистрировались более высокие уровни RBP4 и IGF-1 (на 24,1% (р=0,0182) и 42,5% (р=0,0274) соответственно). При этом продукция RAGE у ММ была ниже в 1 и 3 триместрах (р1=0,0465 и р2=0,03243 соответственно) по сравнению с МД. Такое соотношение данных косвенно свидетельствует о более выраженных проявлениях оксидативного стресса и избыточной продукции продуктов гликозилирования белков в случае мужского пола плода. Снижение же уровня RAGE к родам, по нашему мнению, может объясняться старением плаценты, а также в результате обоюдного влияния материнского и плодового инсулинов.
В результате проведенного комплексного анализа у ММ на фоне ГСД преобладают уровни проинсулярных факторов (RBP4 и IGF-1), а также контринсулярного фактора IGFBP-1, что доказывает циркуляцию в материнском кровотоке избыточных уровней свободного инсулина.
Оценка структуры акушерской патологии установила следующее. При ГСД у ММ статистически значимо чаще отмечались пред-лежание плаценты (62,4% против 37,6% у МД, р=0,0116), пре-эклампсия (57,1% против 42,9% у МД, р=0,0206), а для МД более характерны истмико-цервикальная
ВИИЫ11
№АЧ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ • ГИНЕКОЛОГИЯ
Таблица 1
Содержание про- и контринсулярных факторов у беременных
Показатель Гестационный сахарный диабет Me (Q1-Q3) Физиологическая беременность Me (Q1-Q3)
МД ММ МД ММ
1 триместр
IGF-1, мг/л 125,4 (97,02-142,89) 161,81 (141,7-237,95)*** 87,13 (66,91-124,5) 69,26 (60,36-76,13)
IGFBP-1, нг/мл 68,05 (48,25-98,22) 59,04 (28,83-109,42)*** 94 5 (25,32-107,45) 78,27 (45,75-108,77)
RAGE, пг/мл 1224,5 (543,19-1952,25)*** 932,11 (810,82-1321,12)* 1683,2 (1150,3-2213,9) 1058,3 (844,41-1327,26)
RBP4, г/л 52,9 (38,49-58,05) 74,26 (65,02-83,44)*** 45,16 (33,95-54,35) 56,36 (48,7-79,78)
2 триместр
IGF-1, мг/л 195,37 (106,7-402,76)* 354,47 (185,84-553,6)** 91,22 (65,11-118,49)**** 253,39 (124,41-363,38)****
IGFBP-1, нг/мл 114,74 (58,75-145,84) 78,25 (44,36-92,73) 98,22 (93,12-106,53) 94,13 (75,75-103,29)
RAGE, пг/мл 938,6 (582,87-1464,70)**** 7**7*3* ,39 (504,07-1487,81)** 1632,98 (1221,66-2099,5) 1032,33 (622,65-1338,79)****
RBP4, г/л 62,66 (51,82-74,15)* 79,81 (64,28-98,63)**** 61,22 (38,43-78,19) 69,18 (54,25-85,2)
3 триместр
IGF-1, мг/л 318,58 (182,95-666,01) 408,35 (242,65-555,68)** 267,3 (117,28-516,62)**** 298,34 (81,37-542,69)****
IGFBP-1, нг/мл 143,28 (87-194,26) 103,95 (39,04-174,93) 111,43 (60,25-145,11)**** 121,72 (89,42-143,92)
RAGE, пг/мл 865,62 (693,23-1253,07) 718,01 (544,79-1004,99)* 915,91 (796,94-1154,5)**** 851,98 (728,59-1043,9)****
RBP4, г/л 63,54 (49,53-70,12) 88,65 (56,23-90,37) 55,88 (34,65-69,00) 68,45 (55,1-77,05)
Примечания: IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; IGFBP-1 — белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1; RAGE — рецептор конечных продуктов гликозилирования; RBP4 — ретинол-связывающий белок; ММ — матери мальчиков; МД — матери девочек. Статистическая значимость р<0,05: * — внутригрупповых различий в пределах одного триместра; ** — межгрупповых различий в пределах одного триместра; *** — внутригрупповых различий между 1 и 3 триместром; **** — внутригрупповых различий между 2 и 3 триместром.
недостаточность (ИЦН) (58,9% против 41,1% у ММ, р=0,0452), анемия (59,3% против 40,7% у ММ, р=0,0381) и задержка роста плода (ЗРП) (61,4% против 38,9% у ММ).
Статистически значимо преобладали случаи оперативного родораз-решения в группе ММ с ГСД (54,3% против 45,7% у МД, р=0,0416). У пациенток других групп не было определено статистически значимых различий в способе родоразрешения.
Также для ММ с ГСД характерно абсолютное доминирование по целому ряду осложнений в родах: тазовое предлежание (59,4% против 40,6% у МД, р=0,0101), преждевременный разрыв плодных оболочек (69,3% против 30,7% у МД, р=0,0298), задний вид затылочного предле-жания (87,5% против 12,5% у МД, р=0,0417); значимо чаще выявляли
отслойку плаценты (69,4% против 30,6% у МД, р=0,0201) и аномалию прикрепления плаценты (66,7% против 33,3%).
Для МД с ГСД так же, как и в случае акушерских осложнений, были более характерны изменения, связанные с шейкой матки: незрелая шейка матки (62,2% против 37,8% у ММ, р=0,0359), аномалии родовой деятельности (61,8% против 38,2% у ММ, р=0,0438).
При анализе течения последового и раннего послеродового периодов были установлены более частые случаи гипотонического кровотечения, а также дефекта и интимного прикрепления плаценты у ММ с ГСД, что приводило к доминированию случаев экстирпации матки и применения ручного контроля полости матки.
Согласно данным о случаях родового травматизма было установлено, что у МД значимо чаще по сравнению с ММ выявлялся разрыв шейки матки (69,3% против 30,7% у МД, р=0,0201), что объяснялось большей частотой (предшествующей у МД) незрелой шейки матки и нарушениями у них родовой деятельности, тогда как разрыв задней спайки значимо чаще регистрировался у ММ (71,9% против 28,1% у МД, р=0,0224), что, по-видимому, связано с преобладанием при ГСД у ММ родов крупным плодом и с диабетической фетопатией (69,3% против 30,7% у МД, р=0,0351 и 65,8% против 34,2% у МД, р=0,0463 соответственно).
Состояние новорожденных (оценка по шкале Апгар) от матерей с ГСД свидетельствовало о более низких показателях на 1-й минуте после
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ • ГИНЕКОЛОГИЯ
Ш1НЫИ1
жч
рождения (6 и менее) преимущественно у новорожденных мужского пола (65,3%), тогда как более высокие значения (8-9 баллов) отмечались чаще у новорожденных девочек (59,7%).
ВЫВОДЫ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основополагающим в ходе проведения исследования явилось то, что функциональные процессы между подсистемой «мать» и подсистемой «плод» в рамках целостной ФСМПП через канал связи (плаценту) опосредуются взаимными биохимическими и гормональными сигналами, направленными на поддержание общего гомеостаза. При этом специ-
фика плодо-материнских отношений определяется различным сигналин-гом при вынашивании плодов мужского и женского пола. Установлено, что гестационная метаболическая перестройка в женском организме в случае вынашивания плодов мужского пола с большей вероятностью подвержена дистрессу и формированию ГСД.
Полученные результаты при анализе внутригрупповых отличий с учетом полового диморфизма плодов указывают на существование гормональной и биохимической индивидуальности функциональных систем «мать - плацента - плод женского пола» и «мать - плацента - плод мужского пола» при ГСД. Более высокие уровни проинсулярных факто-
ров RBP4 и IGF-1, а также контринсу-лярного фактора IGFBP-1, вероятно, указывают на дезадаптацию в организме ММ и усугубление инсулино-резистентности. В итоге у них в 2,5 раза чаще манифестирует ГСД и регистрируются акушерские осложнения (угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, макросомия плода). Более высокие уровни RAGE-фактора у МД свидетельствуют о большей заинтересованности материнского организма в снижении иммунного ответа на эмбриональные ткани.
Проведенные исследования подтверждают необходимость создания индивидуализированных подходов к гестационному сопровождению пациенток с ГСД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Oken E., Morton-Eggleston E., Rifas-Shiman S. et al. Sex-specific associations of maternal gestational glycemia with hormones in umbilical cord blood at delivery // Am. J. Perinatol. 2016. 33 (13). P. 1273-1281. https://doi.org/10.1055/s-0036-1586509.
2. Додхоева М. Ф., Пирматова Д. А. Гестационный сахарный диабет: современный взгляд на актуальную проблему // Вестник Авиценны. 2018. 20 (4). С. 455-461. http://dx.doi.org/10.25005/2074-0581-2018-20-4-455-461.
3. Бондарь И. А., Малышева А. С. Осложнения и исходы беременности при гестационном сахарном диабете // Бюллетень сибирской медицины. 2014. 13 (2). С. 5-9. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2014-2-5-9.
4. Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы / Под ред. В. Е. Радзинского, Т. Л. Боташевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 528 с.
5. Палиева Н. В., Боташева Т. Л., Хлопонина А. В. [и др.] Влияние морфофункциональных асимметрий системы «мать — плацента — плод» на метаболический гомеостаз во время беременности // Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. 2018. 4 (231). С. 63-70.
6. Persson M., Fadl H. Perinatal outcome in relation to fetal sex in offspring to mothers with pre-gestational and gestational diabetes — a population-based study // Diabet Med. 2014. V. 31. P. 1047-1054. https://doi.org/10.1111/dme.12479.
7. Perinatal maternal and neonatal outcomes in women with gestational diabetes mellitus according to fetal sex / D. Tundidor, A. Garcia-Patterson, M. Maria, J. Ubeda, G. Ginovart, J. Adelantado et al. // Gender Med. 2012. V. 9. P. 411-417. https://doi.org/10.1016/j.genm.2012.09.002.
8. Боташева Т. Л., Палиева Н. В., Хлопонина А. В. [и др.] Пол плода в формировании гестационного сахарного диабета и дисфункции эндотелия // Акушерство и гинекология. 2020. №9. С. 56-64. https://doi.org/10.18565/aig.2020-9.56-64.
9. Fetal sex and maternal risk of gestational diabetes mellitus: the impact of having a boy / R. Retnakaran, C. Kramer, C. Ye, S. Kew, A. Hanley, P. Connelly et al. // Diabetes Care. 2015. V. 38. P. 844-851. https://doi.org/10.2337/dc14-2551.
10. Fetal gender is not associated with either gestational diabetes mellitus or placental weight: A cohort study / E. Cossonab, A. Dialloc, M. Docana, D. Sandre-Banona, I. Banua, C. Cussac-Pilleganda et al. // Diabetes & Metabolism. 2016. 42 (4). P. 276-279.
11. Preterm labor and birth management: recommendations from the European Association of Perinatal Medicine / G. C. Di Renzo, L. C. Roura, F. Facchinetti, H. Helmer, C. Hubinont, B. Jacobsson et al. // J. of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2017. 30 (17). P. 2011-2030. https://doi. org/10.1080/14767058.2017.1323860.
12. Sex differences in the late first trimester human placenta transcriptome / T. L. Gonzalez, T. Sun, A. F. Koeppel, B. Lee, E. T. Wang, C. R. Farber et al. // Biol. Sex. Differ. 2018. V. 9. P. 4. https://doi.org/10.1186/s13293-018-0165-y.
13. Палиева Н. В., Боташева Т. Л., Линде В. А. [и др.] Особенности некоторых вазоактивных гормонов и сосудистых факторов у женщин с метаболическим синдромом и их влияние на формирование акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. 2017. №6. С. 48-54. https://doi.org/10.18565/aig.201Z6.48-54.
14. Fetal sex and maternal risk of pre-eclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analysis / D. Jaskolka, R. Retnakaran, B. Zinman, C. Kramer // Bjog. 2017. V. 124. P. 553-560. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14163.
15. Schalekamp-Timmermans S., Arends L. et al. Fetal sex-specific differences in gestational age at delivery in pre-eclampsia: a meta-analysis // Int. J. Epidemiol. 2017. 46 (2). P. 632-642. https://doi.org/10.1093/ije/dyw178.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону.
Боташева Татьяна Леонидовна — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РостГМУ;
e-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5136-1752.
Рымашевский Александр Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии
№1 РостГМУ; e-mail: [email protected]; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-3349-6914.
Фабрикант Анна Дмитриевна — ординатор кафедры акушерства и гинекологии №1 РостГМУ; e-mail: [email protected];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4376-8111.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ;
e-mail: [email protected]; ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-2348-8809.
Палиева Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ;
e-mail: [email protected]; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-2278-5198.
Андреева Вера Олеговна — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник РостГМУ; e-mail: [email protected].;
ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-7534-134X.
Лебеденко Елизавета Юрьевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №3 РостГМУ;
e-mail: [email protected]; ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-2602-1486.
Хлопонина Анна Валерьевна — доктор медицинских наук, заведующая отделением ультразвуковой диагностики РостГМУ;
e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-2056-5231.
