CC BY
57
УДК 616. 61 - 002. 151 - 07 : 616 - 005.
- 08
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ
Ф.А. Бабушкина
Кафедра инфекционных болезней (зав. — проф. В.Х. Фазылов) Казанского государственного медицинского университета
Развитие синдрома ДВС у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) признается многими авторами [7, 9, 10]. С учетом многоступенчатости и многофакторности этого процесса изучение глубинных механизмов гемокоагуляционных нарушений при данном заболевании сохраняет актуальность.
Целью нашего исследования было комплексное исследование некоторых звеньев гемостаза у больных ГЛПС в зависимости от тяжести и периода болезни.
Под нашим наблюдением находился 131 больной ГЛПС в возрасте от 16 до 65 лет. У 100 (76,3%) из них заболевание было среднетяжелым, у 31 (23,7%) — тяжелым. Б льшую часть пациентов (73,0%) составляли мужчины. Тяжесть заболевания оценивали по совокупности клинико-лабораторных данных, согласно классификации [9], по периодам болезни. В качестве контроля обследовали 50 здоровых доноров в возрасте от 20 до 60 лет.
Нарушения гемостаза клинически проявлялись в виде геморрагической сыпи различной интенсивности на коже, слизистых, конъюнктиве, нарушения зрения, макрогематурии, носовых кровотечений, кровотечений из мест инъекций, реактивного диапедезного перитонита (у одного больного).
В качестве тестов*, отражающих ге-мостазиологические нарушения, мы определяли число тромбоцитов (Тр) фазово-контрастным микроскопирова-нием по В.К. Петерсу [8], агрегацию тромбоцитов (АгТр) по J.V. Born на лазерном агрегометре [6], тромбоцитар-ный фактор 4 (ТФ 4) по В.Г. Лычеву [5], активность интегрального цитоплазма-
* Выражаю благодарность ведущему научному сотруднику ЦНИЛ КГМУ, д.м.н. И.А. Анд-рушко, ст. лаборанту кафедры инфекционных болезней КГМУ Н.В. Грининой за консультации и практическую помощь при выполнении гемо-стазиологических тестов.
тического фермента 5'-нуклеотидазы (5-Н) [1], содержание плазменного фибронектина в ИФА с использованием коммерческих тест-систем (ФН), индекс антиагрегационной активности сосудов (Анти-АГ индекс) [11], протромбино-вый индекс (ПРИ) [6], содержание фибриногена (ФНГ) [5], активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) [5], содержание антитромбина III (АТ) [5], растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ) [4], продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) в ИФА, суммарную фибринолитическую активность крови
(ФАК) [5].
Состояние гемостаза изучали по периодам заболевания: при среднетяжелой форме ГЛПС в лихорадочном периоде (2—5-й день болезни) — у 100 больных, в олигоурическом (5—11-й день болезни) — у 72, в полиурическом (с 11 по 22-й день болезни) — у 56, через месяц после выписки — у 34.
Результаты исследования (табл. 1) показали, что состояние гемостаза у больных со среднетяжелой формой ГЛПС характеризовалось последовательным развитием фаз синдрома ДВС: от гипер- до гипокоагуляционной. Гипер-коагуляционная фаза наблюдалась у 95,4% (Р<0,001) больных в лихорадочном периоде заболевания с активацией факторов сосудисто-тромбоцитарного звена: увеличением АгТр на 25,0% (Р<0,001), ТФ 4 — на 86,5% (Р<0,001),
активности фермента 5'-Н как показателя микровезикуляции и тромбоплас-тинемии в 2,4 раза, уменьшением концентрации плазменного ФН на 31,5% (Р<0,001), снижением Анти-Аг индекса на 21,4% (Р<0,001) при участии в тромбообразовании плазменных факторов (повышением ПРИ на 31,4%; Р<0,001), ФНГ на 81,2% (Р<0,001), сокращением АПТВ на 32,3% (Р<0,001), увеличением активности АТ на 31,6% (Р<0,01), значительным накоплением вторичных антикоагулянтных продуктов —
Показатели гемостаза у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом средней тяжести в динамике заболевания
Здоровые („=50) Острая фаза Фаза реконвалесценции р
Показатели лихорадочный период олигоурический период полиурический период через 1 месяц 4—5 5—6 3—6 3—5 4—6
Число Тр, • 109 г/л Агрегация Тр, %
ТФ4, % 5'-Н, нкат ФН, мкг/мл Анти-АГ индекс,
350,21 9,50 55,00 2,50 40,51 3,10 56,75 4,25 365,35 15,25 106,00 7,53
290,50 5,46*** 68,81 2,31*** 75,56 2,15*** 135,70 6,31*** 250,44 9,15*** 83,35 3,36***
231,43 421*** 65,05 1,81*** 85,54 3,35*** 150£1 5,43*** 18553 6,17*** 76,15 1,63***
А. Сосудисто-тромбоцитарное звено
258,31 5,00*** 72,50 1,51*** 80,00 2,03*** 140,15 4,81*** 200,53 6,17*** 80,25 4,00***
301,54 4,45*** 63,35 2,01* 67,71 2,50*** 124,43 5,10*** 300,15 6,65*** 79,58 3,34***
< 0,001 >0,05 < 0,01 >0,05 < 0,001 >0,05
< 0,001
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
< 0,001 >0,05
< 0,05 >0,05
< 0,001 >0,05
< 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,01 < 0,001 >0,05
< 0,001
>0,05
>0,05
>0,05
< 0,001
>0,05
Б. Прокоагулянтное и фибринолитическое звенья
Показатели
гемостаза
у больных тяжелой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом в динамике заболевания
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 >0,05
ПРИ, % 80,35 2,03 105,6 2,51*** 108£5 1,63*** 90,00 5,00*** 86,63 3,12*** >0,05 < 0,001 < 0,001 >0,05 < 0,01 < 0,001
АПТВ, с 45,81 2,03 31,05 1,52*** 28,17 1,15*** 35,21 2,00*** 38,45 3,17* >0,05 < 0,01 < 0,05 >0,05 >0,05 < 0,001
АТ, % 95,25 8,21 125,34 4,33*** 130,00 4,33*** 115,50 3,40*** 106,8 2,25 >0,05 < 0,01 < 0,001 < 0,05 >0,05 < 0,001
ФНГ, г/л 3,45 0,09 6,25 1,21* 7,15 1,52** 5,53 2,00 4,48 1,15 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
РКФМ, г/л 0,09 0,01 0,66 0,15*** 0,72 0,12*** 0,33 0,09** 0,18 0,03*** >0,05 < 0,01 < 0,01 >0,05 >0,05 < 0,001
ПДФ, мкг/мл 42,36 2,05 92,50 4,00*** 85,81 3,26*** 75,31 3,36*** 65,53 2,28*** >0,05 < 0,001 < 0,001 >0,05 < 0,01 < 0,001
ФАК, % 100,00 15,00 95,70 3,55 85,30 2,21 90,81 3,12 96,61 4,32 < 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 < 0,01
* Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<с0,001; в остальных случаях Р>0,05 по сравнению с показателями здоровых. Таблица 2
Показатели Здоровые Острая фаза Фаза реконвалесценции р
(„=50) лихорадочный олигурическии полиурическии через 1 месяц 3—4 4—5 5—6 3—6 3—5 4—6
период период
А. Сосудисто-тромбоцитарное звено
Число Тр, • 109 г/л Агрегация Тр, %
ТФ4, % 5'-Н, нкат ФН, мкг/мл Анти-АГ-индекс,
ПРИ, % ФНГ, г/л АПТВ, с АТ, % РКФМ, г/л ПДФ, мкг/мл ФАК, %
350,21 9,50 55,00 2,50 40,51 3,10 56,75 4,25 365,35 15,25 106,00 7,53
80.35 1,03 3,45 0,09 45,81 2,03 95,25 8,21
0,09 0,01
42.36 2,05
171,21 6,50*** 35,51 2,15*** 81,13 4,48*** 180,16 5,25*** 215,18 9,31*** 63,40 4,12***
72,50 2,00* 4,15 0,25* 68,45 2,50*** 61,14 3,35*** 0,41 0,05*** 82,00 4,48***
95,53 3,51*** 25,56 1,85*** 108,13 521*** 246,71 6,61*** 150,50 4,85*** 51,42 5,15***
152,25 4,12*** 42,50 1,25*** 86,42 4,51*** 160,00 7,31*** 200,12 5,13*** 68,50 3,70***
210,00 5,30*** 65,50 2,25** 72,50 3,61*** 118,53 4,36*** 258,80 6,00*** 79,46 4,43*
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 >0,05
Б. Прокоагулянтное и фибринолитическое звенья
100,00 15,00 50,51 5,10**
65,00 1,52*** 2,43 0,12*** 73,54 2,18*** 52,21 4,11*** 0,50 0,04*** 90,00 5,35*** 45,56 4,46**
72,00 1,45** 3,36 0,08 56,45 1,63*** 76,50 2,51* 0,42 0,05*** 82,25 4,36*** 63,50 4,12*
82,50 2,00 4,80 0,10*** 40,00 1,50* 80,00 4,25 0,33 0,03*** 68,81 5,00*** 72,00 3,36
< 0,01
< 0,001
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,01 < 0,001 < 0,001 < 0,001 >0,05 >0,05 < 0,01
< 0,001 < 0,001
< 0,05
< 0,001 < 0,001 >0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,001
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
< 0,001 < 0,001 >0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,01
< 0,01
< 0,05
< 0,001 < 0,01 >0,05 >0,05 < 0,001
< 0,05
< 0,001 >0,05 < 0,05 >0,05 >0,05
>0,05 < 0,01 < 0,001 < 0,01 >0,05 >0,05 < 0,05
0,001 0,001 0,001 0,001 0,005 0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,01
0,01
0,001
*Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 по сравнению с показателями здоровых.
РКФМ в 7,3 раза, ПДФ в 2 раза на фоне сохранения числа Тр и ФАК.
Гипокоагуляционная фаза синдрома ДВС регистрировалась у 68,2% (Р<0,001) больных с тяжелой формой заболевания в олигоурическом периоде и характеризовалась выраженной тромбоцитопени-ей, угнетением Анти-АГ индекса на 28,2% (Р<0,001), повышенной степенью АгТр на 18,2% (Р<0,001), увеличением активности 5-Н в 2,7 раза, ТФ4 в 2,1 раза, значительным (на 49,3%) потреблением плазменного ФН (Р<0,001) на фоне активации перфузионных факторов: небольшого повышения ПРИ на 13,5% (Р<0,001), ФНГ в 2 раза, АТ — на 13,6% (Р<0,001), значительного (в 8 раз) увеличения содержания РКФМ, в 2,2 раза ПДФ, сокращения АПТВ на 59,1% (Р<0,001) и угнетения ФАК на 15,4% (Р<0,05). По сравнению с лихорадочным периодом в олигоурическом периоде заболевания наблюдались усугубление тромбоцитопении, достоверное увеличение степени АгТр, уровня ТФ4, активности фермента 5 -Н на фоне достоверного снижения Анти-АГ индекса и уровня ФН, более значительная активизация прокоагулянтного звена, но с сохранением "элементов" гиперкоа-гуляционной фазы синдрома ДВС — повышением ПРИ и ФНГ, еще большим скоплением РКФМ и ПДФ, АТ на фоне сокращения АПТВ и достоверным снижением ФАК на 10,9% (Р<0,05) по сравнению с таковым в лихорадочном периоде.
В полиурическом периоде по сравнению с олигоурическим наблюдалось повышение общего числа Тр на 16,9% (Р<0,001), АгТр на 11,0% (Р<0,05) на фоне сохраняющегося снижения Анти-АГ индекса на 25,0% (Р<0,001) и плазменного ФН на 44,4% (Р<0,001), повышения ТФ4 в 2 раза и 5 -Н в 2,4 раза. Про-коагулянтное и фибринолитическое звенья характеризовались сохранением повышенной концентрации ФНГ на 40,0% (Р<0,001), ПДФ на 33,1% (Р<0,01), РКФМ в 3,7 раза, АТ на 21,1% (Р<0,001), сокращением АПТВ на 23,3% (Р<0,001) при нормализации ФАК.
К периоду реконвалесценции, через месяц после выписки, гемокоагуляци-онные нарушения сохранялись во всех звеньях гемостаза с гиперкоагуляцион-ной направленностью синдрома ДВС у 54,0% (Р<0,001) реконвалесцентов, при
этом в сосудисто-тромбоцитарном звене АгТр была повышена на 15,0% (Р<0,05), активность фермента 5 -Н — в 2,2 раза, ТФ4 — на 33,5% (Р<0,001) при снижении Анти-АГ индекса на
25,0% (Р<0,001), ФН на 18,2% (Р<0,001).
В прокоагулянтном звене сохранялась высокая концентрация РКФМ (в 2 раза выше нормы), ПДФ на 35,4% (Р<0,001); показатели ФНГ, АПМ, АТ приближались к уровню здоровых лиц (Р>0,05) на фоне незначительного сокращения АПТВ на 19,1% (Р<0,05) и нормализации ФАК.
Анализ гемостазиологических тестов 31 больного с тяжелой формой ГЛПС (табл. 2) выявил четко выраженную ги-покоагуляционную направленность показателей синдрома ДВС уже в лихорадочном периоде в 85,0% случаев (Р<0,001), а в олигоурическом — в 100% (Р<0,001). Так, в сосудисто-тромбоци-тарном звене имели место тромбоцито-пения (в 3,7 раза), угнетение Анти-АГ индекса (в 2,1 раза), скорости АгТр (в 2,2 раза), потребление плазменного ФН (в 2,4 раза), повышенное высвобождение ТФ4 (в 2,7 раза), увеличение активности фермента 5-Н (в 4,3 раза). В про-коагулянтном звене значительное снижение ПРИ на 20,3% (Р<0,001), ФНГ на 31,0% (Р<0,001) указывало на интенсивное потребление этих факторов в процессе тромбообразования; отмечалось удлинение АПТВ на 40,3% (Р<0,001), уменьшение содержания АТ на 54,8% (Р<0,001), накопление РКФМ в 5,5 раза и ПДФ в 2,1 раза на фоне угнетения ФАК в 2,2 раза.
Фаза реконвалесценции (включая и период полиурии) характеризовалась сохранением гипокоагуляционной направленности синдрома ДВС у 95,9% (Р<0,001) обследованных, при этом сохранялись выраженная тромбоцитопе-ния (уменьшение числа Тр в 2,3 раза), снижение скорости АгТр на 33,1% (Р<0,001), уровня ФН на 45,3% (Р<0,001), повышение ТФ4 в 2,1 раза, активности фермента 5-Н в 2,8 раза на фоне сниженного Анти-Аг индекса на 46,9% (Р<0,001).
В прокоагулянтном и фибринолити-ческом звеньях гемостаза регистрировались незначительное снижение ФНГ на
10,4% (Р<0,01), ПРИ на 12,7% (Р<0,05), удлинение АПТВ на 23,2% (Р<0,001), повышенная в 4,6 раза концентрация РКФМ и в 2 раза ПДФ, АТ на 19,7%
(Р<0,05), угнетение ФАК на 36,5% (Р<0,05).
Итак, результаты проведенных нами исследований показали, что функциональная активность системы гемостаза определяется не абсолютными значениями отдельных показателей, а существующим динамическим соотношением всех регуляторных систем, участвующих в этом процессе, что подтверждается и работами Г.Х. Мирсаевой, Ф.Х. Камало-ва, Р.М.Фазлыева [7]. В настоящее время в развитии синдрома ДВС особое значение придается роли микровезикул в циркулирующем кровотоке, происходящих из форменных элементов крови и эндотелия сосудов [2, 3]. Универсальным маркером микровезикул при острых и хронических инфекциях признан фермент 5-Н, связанный с субклеточными структурами, находящимися на поверхности эндотелиальных клеток [3]. В патогенезе ГЛПС ведущим звеном является развитие универсального капил-ляротоксикоза с формированием диссе-минированного микротромбоза, где роль микровезикул несомненна. Поэтому комплексное изучение параметров гемостаза, в частности микровезикуляции как показателя повреждения клеток, в том числе эндотелиальных, позволяет надежно ориентироваться в диагностике гемокоагуляционных нарушений, прогнозировать развитие и выраженность синдрома ДВС в зависимости от тяжести, периода ГЛПС и назначать адекватную патогенетическую терапию.
ВЫВОДЫ
1. У 95,4% больных ГЛПС со средне-тяжелой формой в лихорадочном периоде заболевания регистрируется гипер-коагуляционная фаза синдрома ДВС, характеризующаяся активизацией факторов сосудисто-тромбоцитарного звена: увеличением Аг-ТР, ТФ4, активности 5-Н, АТ, удлинением АПТВ, значительным накоплением вторичных анти-коагулянтных продуктов РКФМ, ПДФ на фоне угнетения ФАК.
2. У 68,2% больных ГЛПС средней тяжести и у всех больных с тяжелой ее формой имела место гипокоагуляцион-ная фаза синдрома ДВС, проявлявшаяся тромбоцитопенией, угнетением агрега-ционной способности тромбоцитов на
фоне усиления микровезикуляции клеток, высокого уровня ТФ4, потреблением плазменных факторов (ФН, ПРИ, ФНГ, АТ), удлинением АПТВ, значительным накоплением вторичных анти-коагулянтных продуктов РКФМ, ПДФ на фоне угнетения ФАК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зубаиров Д.М, Андрушко И.А. Способ оценки тромбопластинемии по определению маркерного фермента 5'-нуклеотидазы. — Казань, 1987.
2. Зубаиров Д.М, Андрушко И.А., Зубаирова Л.Д. // Гематол., трансфузиол. — 1999. — №5. — С. 24—30.
3. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. — Казань, 2000.
4. Исламова А.А. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. —
Уфа, 1999.
5. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссе-минированного внутрисосудистого свертывания
крови. — М., 1993.
6. Методы исследования фибринолитической системы крови (под ред. Г.В. Андреенко. — М.,
1981.
I. Мирсаева Г.Х, Камалов Ф.Х., Фаэлыева Р.М. // Казанский мед. ж. — 1992.— №3.— С. 187—193.
8. Петерс В.К. //Лаб. дело.— 1976.— № 8.— С. 495—496.
9. Сиротин Б.З., Могила Т.В. //Клин. мед.—
1982.— № 2. — С. 84—88.
10. Фаэлыева Р.М, Салтыков Б.Б. и др. //Клин. мед.— 1986.— № 4.— С. 106—109.
II. Фишер А.А. Диагностика нарушений гемостаза (Практическое пособие для врачей). —
Минск, 1983.
12. Born J.V. // Ann. N.Y. Acad. Sci. —1972.— Vol. 201. — P. 4—8.
Поступила 21.11.01.
PECULIARITIES OF HEMOSTASIS IN
HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME
F.A. Babushkina
S u m m a г у
The state of hemostasis is studied in 131 patients with various severity of hemorrhagic fever with renal syndrome. Hyp ocoagulational disorders are characterized by development of various phases of disseminated intravascular blood coagulability syndrome. In moderate form of the disease in feverish period the hypercoagulational phase of disseminated intravascular blood coagulability syndrome was determined in 95,4% of patients, in oliguric period the hypocoagulational phase was determined in 68,2% of patients, in severe form - in 85,0% and 100,0% of patients, respectively.
