CC BY
56
УДК616.441-008.63
Ахметгареева А. Р., Соболевская П.А., Строев Ю.И.,
Чурилов Л.П., Яковенко А.О.
ОСОБЕННОСТИ АНТИТИРОИДНОГО АУТОИММУНИТЕТА ПРИ БОЛЕЗНИ ХАСИМОТО2
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия, elpach@mail. ru
Резюме
Приведены собственные данные об уровне и динамике титров антитироидных аутоантител при аутоиммунном тироидите Хасимото, в связи с различными аспектами этиологии этого заболевания, в частности, его факторов риска. Рас-смотреноих значение в диагностике тиропатий (библиография - 15 ист.). Ключевые слова, аутоиммунитет, аутоантитела, витамин D3, кортизол, пролак-тин, тироглобулин/тиреоглобулин, тироидит/тиреоидит Хасимото, тироперок-сидаза/тиреопероксидаза.
Abstract
The article describes author's data of the titers and dynamics of anti-thyroid autoantibodies in Hashimoto's chronic autoimmune thyroiditis in relation to various aspects of etiology and risk factors of this disease. Their significance in diagnosis of thyropa-thiae is reviewed [bibliography - 15 refs].
Keywords: autoimmunity, autoantibodies, cortisol, Hashimoto's thyroiditis, prolactin, thyroglobulin, thyroid peroxidase, vitamin D3.
Введение.
Аутоиммунитет - это система физиологической регуляции морфофунк-циональных процессов, протекающих в организме в ходе всего онтогенеза [2]. В конце XIX в. И.И. Мечников первым предположил, что роль иммунной системы заключается не столько в борьбе с патогенными агентами, сколько в поддержании «состояния гармонии» или «состояния здоровья» [13]. В конце ХХ в. в эксперименте и клинике было доказано существование не только цитотокси-ческих, разрушающих, но и цитостимулирующих аутоантител (АУАТ), способ-
2Ahmetgareeva A.R., Churilov L.P., Sobolevskaya P.A., Stroev Yu.I. , Yakovenko A.O. The peculiarities of anti-thyroid autoimmunity in Hashimto's disease / Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia
ных нарушать не только функции всех клеток организма, но даже их рост.В настоящее время регуляторная роль естественных АУАТ, возникающих при аутоиммунных заболеваниях (АЗ), общепризнана. Интересно, что именно щитовидная железа (ЩЖ) оказалась в центре этих исследований школы И.И. Мечникова.
В 1902 г. ученик В.В. Подвысоцкого и учитель А.А. Богомольца, замечательный российский (с 1919 - болгарский) патолог А.Ф. Маньковский, иммунизируя кошек антигенами ЩЖ собак, впервые создал антитироидную сыворотку и показал, что она вызывает дегенеративные изменения органа-мишени [4]. К сожалению, в России имя этого пионера иммунотироидологии долгое время упоминалось лишь вскользь, из-за его белоэмигрантской судьбы.
В 1915 г. Н. Е. Осокин в лаборатории А.А. Богомольца не подтвердил ци-тотоксического действия антитироидной сыворотки, установив микроскопически изменение секреторной активности ЩЖ лишь при её остром воздействии,а Ф. Я. Примак и Н. Д. Юдина (1940) при начальных признаках гипотироза добивались улучшения функции ЩЖ с ростом основного обмена и усилением сердечной деятельности введением небольших доз антитироидной сыворотки [5]. В 1956 г. Н.Р. Роуз и Э. Витебский [14] иммунизацией кроликов тироидными антигенами впервые получили модель АЗ, аналогичного хроническому аутоиммунному тироидиту Хасимото (АИТХ), а Д. Эдамс и Х. Пьюрвз [7] при болезни Грейвса-фон Базедова (БГфБ) обнаружили у-глобулин, стимулирующий функции ЩЖ (1966), который оказался аутоантителом против рецепторов ТТГ (рТТГ) [8]. В дальнейшем А.Ш. Зайчик и соавт. [2], применив иммунизацию субклеточными фракциями тироцитов, получили антинуклеарные иммуноглобулины, вызывающие в эксперименте усиление продукции тироидных гормонов - тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) - даже у гипофизэктомированных животных, то есть без участия ТТГ.
АУАТ к разным антигенам ЩЖ, стимулирующие и блокирующие рост тироцитов и/или их функции обнаружились в клинике при различных, мозаично сочетающихся аутоиммунных тиропатиях [11]. Низкие титры АУАТ к рТТГ, в том числе стимулирующих, находили даже у здоровых доноров [10], что отвечает концепции физиологического аутоиммунитета. То есть даже здоровом организме имеются и, по-видимому, должны быть как органостимулирующие, так и органоблокирующие АУАТ, которые находятся в состоянии относительно стабильного равновесия. Нарушение регуляторных механизмов равновесногоа-
утоиммунитета порождает аутоаллергию, то есть АЗ [2, 10].
Примером такого АЗ может служить АИТХ. В настоящее время АИТХ -основная причина гипотироза в мире - стал глобальной социальной болезнью [70]. Его частота РФ - 3-45 на 1000 чел. После аварии на ЧАЭС в Гомельской обл. заболеваемость АИТХ возросла более, чем в 600 раз!
Пионером иммуноэндокринологии можно считать японского врача Хака-ру Хасимото (1881-1934), который в 1912 г. описал «лимфоматозный зоб» -увеличение ЩЖ с инфильтрацией ее лимфоцитами [12]. До него аутоиммунные эндокринопатии не описывались, и не знали ни одного АЗ, опосредованного абсолютно не изученным тогда клеточным иммунитетом, а лимфоциты еще не воспринимались как иммуноциты, хотя плазматическую клетку ранее описали С. Рамон-и Кахаль, П.Г. Унна, Т. фон Маршалко (1890 - 91) и другие авторы, а ученик И.И. Мечникова Л. Дейч (1899) к тому времени уже показал, что антитела могут вырабатываться в костном мозге.
Известно, что высокие титры антиорганных АУАТ рано или поздно приводят к тяжелому поражению соответствующих органов вплоть до уничтожения их функции и даже летального исхода, как это свойственно, например, нелеченым случаям генерализованной миастении с ее АУАТ к Н-холинергическому рецептору или сахарного диабета 1 -го типа с аутоантитела-ми к Р-клеткам панкреатических островков. Однако АИТХ отличается особой парадоксальностью аутоиммунных процессов, происходящих в организме больных, что не имеет аналогов в мире аутоиммунитета и аутоаллергии. Так, при АИТХ гипотироз может неожиданно трансформироваться в тиротоксикоз и наоборот, что являетсярезультатомвоздействия АУАТразличной специфичности, могущих быть как агонистами, так и антагонистами своих рецепторов или мишеней.
Таким образом, клиника при АЗ ЩЖ определяется тем, какие дизрегуля-торные эффекты - тиростимулирующие или тироблокирующие (или даже эффекты деструктивные) - преобладают. Доказано и существование ростостиму-лирующих и ростоблокирующих антитироидных иммуноглобулинов [11]. Иногда у одного пациента встречаются разные эффекторы. В связи с этим симптомы гипотироза при АИТХ могут сочетаться или чередоваться с симптомами БГфБ. Если на фоне АИТХ развивается аутоаллергия к рТТГ, то параллельно признакам гипотироза может формироваться иммунопатологическая стимуляция тироцитов и гипертироз, то есть признаки БГфБ. Это называют тиротокси-
козом Хасимото, или хаситоксикозом. Впрочем, последний может быть и тран-зиторным результатом высвобождения гормонов ЩЖ при деструкции тироци-тов на фоне общей тенденции к гипотирозу, свойственной АИТХ.
При АИТХ иБГфБ изучено около десятка органоспецифических ААТ к различным антигенам ЩЖ. Тироглобулин (ТГ), фермент тиропероксидаза -ТПО (прежнее название - микросомальный антиген) и рецепторы к ТТГ (рТТГ)
- вот самые известные антигены ЩЖ, к которым возникают АУАТ[11]. Рецепторы к ТТГ присутствуют на тироцитах и вне ЩЖ (во многих органах и тканях
- липоцитах, мышцах, ЦНС, сердечно-сосудистой системе). Усиленный ауто-иммунитет к рТТГ - патогномоничный признак БГфБ (без АТ-рТТГ диагноз БГфБ ставить не корректно). Офтальмопатия или претибиальная микседема при БГфБ тоже связаны с действием АУАТ к рТТГ на экстратироидные мишени [11].
При АИТХ присутствуют в основном АТ-ТПО, а АТ-ТГ называют «свидетелями», которые явно неповреждают ткань ЩЖ, но способны нарушать её функцию. Высокий титр АТ-ТПО - главный маркерразличныхАЗ ЩЖ и практически всегда наблюдается при АИТХ, БГфБ и идиопатической микседеме. Так как при АИТХ могут быть повышены уровни или АТ-ТПО, или АТ-ТГ, то их обычно определяют одновременно, хотя среди лиц, позитивных по антити-роидным АУАТ, только одни АТ-ТПО определяются в 64%, а изолированные АТ-ТГ - лишь в 1% случаев, то есть определение обоих видов ААТ не прибавляет диагностической ценности [3].В то же время встречаются лица с подтвержденным ультрасонографически (УЗИ) и даже цитологически (ТАБ) АИТХ, но вообще без АУАТ. К тому же и здоровые лица могут иметь в низких титрах направленные к определенным эпитопамАТ-ТПО и/или АТ-ТГ. Это и не удивительно с точки зрениямечниковского подхода к естественному аутоиммунитету [2]. Даже молодые доноры без признаков АЗ ЩЖ почти в 5% случаев имеют АТ-ТПО и/или АТ-ТГ.В то же время носительство АУАТ не следует оставлять без клинического внимания, так как оно может сопровождаться зобом и гипо-тирозом. У таких лиц (особенно у пожилых женщин) важно определять хотя бы один раз в годуровеньТТГ. За рубежом уже предпринимаются попытки скрининга на носительство АУАТ у всех лиц старше 60 лет [6].
Особенностью БГфБ является ее ранняя клиническая манифестация, хорошо известная даже в обывательской среде по ее важному симптому - экзофтальму (пучеглазию). В отличие от АИТХ, когда он проявляется лишь после
разрушения большей части ЩЖ, гипертироз при БГфБ сопровождается пролиферацией и активацией клеток ЩЖ с минимальной лимфоидной инфильтрацией. У некоторых лиц могут возникать блокирующие АУАТ к рТТГ, которые сами не стимулируют ЩЖ, но и не дают работать ТТГ. Они способны вызывать «идиопатическую» микседему и атрофию ЩЖ - даже без дефицита йода и без разрушения ЩЖ лимфоцитами. В последние 10 лет много работ посвящено изучению роли именно АТ-рТТГ [11]. Делались попытки предсказать по АТ-рТТГ возможность рецидивов тиротоксикоза после отмены лечения. Было показано, что у лиц с высокими титрами АТ-рТТГ до и после лечения тиростати-ками сохраняется их повышенный риск. Вопрос об излечении тиротоксикоза нужно решать, по-видимому, не на этапе достижения клинико-гормональной ремиссии, а позднее - при лабораторном подтверждении отсутствия в крови АТ-рТТГ [6]. По сути, совместное определение АТ-рТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ наиболее корректно отражает активность течения аутоиммунных процессов при БГфБ и позволяет прогнозировать её течение.
Так как развитие иммунного ответа никогда не протекает исключительно по гуморальному или клеточному типам, тов настоящее время появилась тенденция отказа от отдельных диагнозов - «болезнь Грейвса-фон Базедова» (БГфБ) и «аутоиммунный тироидит Хасимото» (АИТХ) - в пользу признания смешанной аутоиммунной тиропатии, комбинирующей признаки двух крайних паттернов аутоаллергического поражения ЩЖ [11].
В последние годы в регуляции аутоиммунитета важную роль отводят пролактину (ПРЛ), кортизолу (КЗ), лептину, витамину D3, трансформирующему ростовому фактору-р. Установлено, что гормоны ЩЖ, не будучи иммуноде-прессантами, но подавляя продукцию АУАТ, обладают иммуномодулирующим эффектом [1, 15]. При этом ПРЛ и КЗ оказывают противоположное влияние на активность антитироидного иммунитета: если кортизол - системный иммуно-супрессор, то пролактин - системный и аутокринный стимулятор аутоиммуни-тета [9].
Материал и методы.
У пациентов с АИТХ, впервые обратившихся к эндокринологу, мы определяли титры различных антитироидных АУАТ, попытавшись установитьих значимость в диагностике различных вариантов течения АИТХ.Титры АУАТ сопоставлялись с уровнями св.Т3, св. Т4, ТТГ, ПРЛ, КЗ, витамина Э3,которые измерялись в плазме крови иммуноферментным методом.
У 273 лиц с АИТХ и гипотирозом различной степени тяжести в возрасте от 4,5 до 81 года показателем, определяющим степень гипотироза, был выбран уровень ТТГ. Еще у 102 пациентов с АИТХ (ср. возраст - 38,3±1,4 года), помимо св.ТЗ, св. Т4, ТТГ, ПРЛ, КЗ, АТ-ТГ и АТ-ТПО определялись также АТ-рТТГ. Содержание витамина D3 (холекальциферола) было исследовано у 150 пациентов с АИТХ (ср. возраст - 35,7±0,1 года).
Использовалась статистическая обработка параметрическими методами вариационной статистики, которые мы сочли уместными при большой выборке и распределении, близком к нормальному. В ряде случаев для выяснения связи между уровнями АУАТ и биорегуляторов был применен кросскорреляционный анализ.
Результаты.
Различное сочетание ведущих симптомов гипотироза в исходе АИТХ имели практически все 273 таких пациента (сонливость была у 45 % больных, зябкость — у 31,4 %, запоры — у 20 %). У 10 из 273 лиц (3,5 %) с клиникой АИТХ в возрасте 30,3±4,9 года, несмотря на полное отсутствие АТ-ТПО и АТ-ТГ, уровень ТТГ (1,9±0,4 мкЕд/мл), тироидных гормонов, (св.Т3 — 6,8±0.25 пМ/л;св.Т4 — 12,9±0,9 пМ/л) и клинические симптомы также свидетельствовали о наличии у них гипотироза, который требовал назначения левотироксина.
Была прослежена зависимость уровней ТТГ от титров АУАТ, а также связь последних с возрастом пациентов и их динамика в процессе лечения ти-роидными гормонами (левотироксином).
В зависимости от титров АТ-ТПО всех 263 больных разделили на 4 группы. 1-ю группу (202 чел.; ср. возраст — 39±1,7 г.) составили лица с титром АТ к ТПО от 0,01 до 99 ед/мл, 2-ю группу (13 чел.; ср. возраст — 44±3,4 г.) — с титром от 100 до 199 ед/мл, 3-ю группу (40 чел.; ср. возраст— 41±2,5 года) — с титром от 200 до 999 ед/мл, а 4-ю группу (8 чел.; ср. возраст — 49±7,4 г.) — с титром выше 1000 ед/мл. По возрасту группы между собой не различались (р>0,1), следовательно, титры АТ к ТПО не зависели от возраста обследованных лиц.
Что касается титров АТ-ТГ, то в 1-й группе они были обнаружены из 202 всего у 100 пациентов, и их уровень составил в среднем 10,24±9,6 ед/мл, во 2 -й группе - у всех 13 пациентов (78,08±59,5 ед/мл), в третьей группе - из 40 всего у 20 пациентов (200,4±131,0 ед/мл), а в 4-й группе - из 8 у 5 пациентов (277,54±76,4 ед/мл). Следовательно, у большинства лиц с АИТ АТ-ТГ выявля-
лись почти в 2 раза реже, чем АТ-ТПО. Эти данные позволяют говорить о большей значимости в диагностике АИТХ определения АТ к ТПО, нежели АТ к ТГ.
В каждой из групп нами были вычислены средние показатели уровня ТТГ. Как оказалось, в 1-й группе содержание ТТГ составило 1,69±0,07 мкЕд/мл, во 2-й - 3,09±1,1 мкЕд/мл, в 3-й - 3,18±0,6 мкЕд/мл, в 4-й группе - 5,26±0,59 мкЕд/мл. Следовательно, по мере нарастания титра АТ-ТПО уровень ТТГ достоверно увеличивался (от р<0,01 до р <0,001).
У 35 из 273 обследованных больных АИТХ клиника и АУАТ изучены через 3-4 мес. лечения левотироксином. До лечения уровень ТТГ составил 1,1±0,3 мкЕд/мл, АТ-ТГ — 121,3±22,8 ед/мл, АТ-ТПО — 64,9±17,5 ед/мл. После лечения отмечена положительная динамика как уровней ТТГ (0,99±0,2 мкЕд/мл), АТ-ТГ (79,8±19,3ед/мл) и АТ-ТПО (41,1±7,8 ед/мл), так и клиники гипотироза (сонливость у пациентов снизилась с 45 до 28,5 %, зябкость — с 31,4 до 14,2 %, запоры вообще исчезли).Таким образом, на фоне монотерапии левотироксином, по мере того, как функция ЩЖ приходила к норме, наблюдалось существенное снижение показателей аутоиммунитета против ЩЖ (уровней АТ-ТПО и АТ-ТГ).
У 84из 92 больных АИТХ, исследованных на содержание АТ-рТТГ, был диагностирован гипотироз (ср. возраст - 37,0±1,6 г.), а у 17 пациентов (ср. возраст - 44,4±4,3 г.) - гипертироз, который был расценен как хаситоксикоз. АТ-рТТГ в различной концентрации (от следов до 156 (!) МЕ/л) были обнаружены у подавляющего большинства обследованных пациентов - у 98 из 102 (96,1 %). Не имели АТ-рТТГ лишь 4 пациента (3,76 %).
Как и ожидалось, у лиц с хаситоксикозомсв.Т3 оказался более чем в 2 раза выше, чем при гипотирозе (9,42±2,55 против 4,32±0,11 пмоль/л), св.Т4 также был практически в 2 раза выше (26,43±5,50 против 14,37±0,19 пмоль/л). Что касается уровня ТТГ, то он неожиданно оказался более высоким при хаситокси-козе (соответственно - 5,78±4,94мкЕд/млпротив 2,31±0,17 мкЕд/мл), что можно объяснить результатом предшествующего лечения большей части этих пациентов тиростатиками (ятрогенный гипотироз).При этом уровень АТ-рТТГ при ха-ситоксикозе оставался более чем в 10 раз выше, чем в группе лиц с гипотиро-зом (7,43±2,53 МЕ/лпротив 0,66±0,04 МЕ/л). Уровни АТ-ТПО и АТ-ТГ оказались также значимо выше в группе лиц с хаситоксикозом (р<0,01 и р<0,05 соответственно).
У лиц с хаситоксикозом обращал на себя внимание имеющий прямое отношение к аутоиммунитету относительно более высокий уровень ПРЛ, чем у лиц с гипотирозом (348,70±13,70мМЕ/мл против 287,31±23,11 мМЕ/мл; разница не значима, р>0,05). При этом уровень КЗ был практически одинаковым (360,10±19,24нМ/л против 349,21±14,49 нМ/л; р>0,1). Любопытно также, что у лиц с хаситоксикозом в 4 раза был выше уровень АТ к ТПО (275,29±79,73 ед/мл против 69,39±12,68 ед/мл, р<0,05).
Средний уровень витамина D3у 150 больных с АИТХ составил всего 27,13±0,08 нг/мл, что даже меньше нижней границы референтных значений метода (30 нг/мл). Уровень ТТГ составил у них в среднем 2,01±0,025 мкЕд/мл (в норме - 1,85±0,27 мкЕд/мл), а уровни св.Т3- 3,06±0,19 пг/мл (в норме - 3,8±0,22 пг/мл) и св.Т4 - 1,02 ±0,08 нг/дл (в норме - 1,5±0,1 нг/дл) были явно снижены. Уровень АТ-ТГ составил 9,2±0,07 ед/мл, уровень АТ-ТПО - 41,21±0,05 ед/мл. Между уровнями витамина D3 и Са++ была заметная и прямая связь (коэффициент корреляции статистически значимый, г=0,57). Однако связь между уровнями витамина D3 и АТ-ТПО была слабой и обратной (коэффициент корреляции г=0,13). Связь между уровнями витамина D3 и АТ-ТГ оказалась также слабой и также обратной (коэффициент корреляции г=0,14). Связь между уровнями витамина D3 и ТТГ была прямой, но слабой (коэффициент корреляции г=0,03).
Полученные данные свидетельствуют о том, что такие системные гормональные параметры, как уровни КЗ и ПРЛ, могут оказывать разнонаправленное влияние на течение аутоиммунных реакций против ЩЖ. Между прочим, обследуя еще 72 не леченных левотироксином больных АИТХ без артериальной гипертензии и ожирения (ср. возраст - 28,5±1,1 года), мы обнаружили у них явное снижение уровня КЗ (344,8±38,7 нМ/л), по сравнению со здоровыми лицами (578±12,6 нМ/л).
Обсуждение полученных результатов.
На основании проведенного исследования можно сказать, что зависимость функции ЩЖ от титра антитироидных АУАТ достаточно существенна: гипофункция железы тем более выражена, чем выше значения титров АТ-ТГ и, в особенности, титров АТ-ТПО, почему определение титра АТ-ТПО в диагностике АИТХ более значимо, чем АТ-ТГ.Падение титра различных АУАТ и сужение спектра аутоиммунитета при лечении левотироксином мы связываем с многократно подтвержденной разными авторами способностью тироидных гормонов ускорять апоптоз лимфоцитов, в частности, аутореактивных.
Полученные нами данные имеют теоретическое и практическое значение, так как понимание сути механизмов развития и прогрессирования аутоиммуни-тета к ЩЖ в ходе течения АИТХ помогает обосновать терапию гормонами ЩЖ не только в качестве заместительной терапии, но рассматривать её как иммуно-модулирующую, позволяющую снизить аутоагрессию против ЩЖ. Это особенно важно у детей и стариков, ибо тироидные гормоны ни в коей мере не служат общими иммунодепрессантами, выгодно отличаясь в этом от глюкокор-тикоидов. Так, иммуномодулирующее действие тироидных гормонов наглядно продемонстрировал наш опыт успешного лечения аутоиммунной тромбоцито-пенической пурпуры у лиц с АИТХ левотироксином, который в ряде случаев оказался даже более эффективным, чем глюкокортикоиды [15].
По нашему мнению, больных с АИТ и гипотирозом следует лечить лево-тироксином, не дожидаясь пресловутых «диагностических титров» АУАТ, а исходить при этом из клиникигипотироза. То есть в диагностике АИТХ ведущими должны быть клинические проявления заболевания, что позволяет говорить не о «субклиническом гипотирозе», а о «гипотирозе сублабораторном».
Таким образом, исследования школы И.И. Мечникова за 125 лет показали, что аутоиммунитет может быть для организма и саногенным, и патогенным фактором. Внимательное и взвешенное отношение врачей ко всем аспектам иммунотироидологии совершенно необходимо для поддержания тироидологического здоровья населения.
Литература
1. Баранов Д.З., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Тромбоцитарные пока-затели у гипотироидных больных аутоиммуннымтипроидитом, леченных и не леченных левотироксином. Клин.патофизиол., 2015; 4: 34-40.
2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Аутоиммунитет как система физиологической регуляции морфофункциональных процессов. Клин.патофизиол., 2002; 8(2): 8-17.
3. Исаева М.А. и соавт. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клин.эксперим. тиреоидол., 2007; 3: 27-34.
4. Маньковский А. Ф. К вопросу о клеточных ядах (цитотоксинах). Тирео-токсины. Русск. арх. патол., клин.мед. и бактериол., 1902; 14: 571.
5. Перельман Л.Р. Цитотоксины. В кн. Руководство по патологической физиологии. М.:Медицина, 1966; 1: 430-449.
6. Шилин Д.Е. Актуальные вопросы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы (современные рекомендации международных организаций) // Лаборатория, 2002; 3: 22-25.
7. Adams D.D., Purves H.D. Abnormal responses in the assay for thyro-trophin. Proc. Univ. Otago. Med. School., 1956; 34: 11-12.
8. Beall G.L., Solomon D.H. On the immunological nature of long acting thyroid stimulator //J. Clin. Endocr., 1966; 26: 1382.
9. Churilov L. P., Stroev Y. I., Serdyuk I. Y., Mudzhikova O. M. Autoim-mune Thyroiditis: A New Comorbidity of the Most Prevalent Endocrine Disease, Its Prevention and Prediction / Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Alexander B. Poletaev (Ed.), 2013, Bentham Science Publishers: Sharjah a.e. 2013: 208233.
10. Churilov L.P., Stroev Y.I., Serdyuk I.Y., Kaminova-Mudzhikova O.M., Be-lyaeva IV, Gvozdetsky AN, Nitsa NA, Mikhailova LR. Autoimmune thyroiditis: Centennial jubilee of a social disease and its comorbidity. Pathophysiology, 2014;21(2):135-45. doi: 10.1016/J.pathophys., 2013.11.002.
11. Eisenbarth E.S. (ed.) Immunoendocrinology: Scientific and Clinical Aspects. N.Y. a.e.: Springer, 2011: 580.
12. Hashimoto H. ZurKenntnis der lymphomatösenVeränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa) // Arch.Fürkiln. Chirurgie, 1912; 97: 219-248.
13. Metchnikoff E. La lutte pour l'existence entre les diverses parties de l'organisme. Rev. Sci., 1892; 11: 324.
14. Rose N.R., Witebsky E. Studies on organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts// J. Immunol., 1956; 76(6): 417-427.
15. StroevYu.I., Churilov L.P. Autoimmunity thyroid function and aging: New aspect of understanding. Jap. J. Pathophysiol. 2008; 17 (2): 35.
