CC BY
54DOI: 10.26442/2075-1753_2018.8.80-84
Особенность молекулярно-биологических механизмов антацида Антарейт: множественность лечебных эффектов
О.А.Громова^1, И.Ю.Торшин1, В.А.Максимов2
1ФГБУ «Федеральный исследовательский центр "Информатика и управление"» РАН. 119333, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 40; 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1 [email protected]
Препарат Антарейт - комбинация магалдрата (антацида нового поколения) с симетиконом (противопенным компонентом для уменьшения метеоризма). Антацидный эффект магалдрата развивается быстро (1-2 мин) и сохраняется на протяжении длительного времени (до 3 ч). Магалдрат -антацид мультитаргетного воздействия, проявляющий адсорбирующее, обволакивающее, а также выраженное цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка. При растворении магалдрата в соляной кислоте кристаллическая структура этого вещества обусловливает формирование плотноупакованных частиц гексаакваалюминия. Данные частицы обволакивают область изъязвления, причем размер их (2 мкм) таков, что облегчает миграцию эпителиоцитов и фибробластов в процессе репарации стенки желудка. В результате модулируется метаболизм проста-гландинов, повышаются уровни вазодилататора оксида азота, улучшается микроциркуляция тканей, также проявляются антигистаминные эффекты - важные составляющие мультитаргетного действия магалдрата.
Ключевые слова: антациды, G-белки, магалдрат, Антарейт, фармакокинетика, фармакодинамика, интеллектуальный анализ данных. Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А. Особенность молекулярно-биологических механизмов антацида Антарейт: множественность лечебных эффектов. Consilium Medicum. 2018; 20 (8): 80-84. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.8.80-84
Review
Characteristic property of molecular and biological mechanisms of Antareit antacid: multiplicity of therapeutic effects
O.A.Gromova^1, I.Yu.Torshin1, V.A.Maksimov2
1Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences. 119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40; 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1 [email protected]
Abstract
Antareit is a combination of magaldrate (new generation antacid) with simeticone (anti-foaming agent used to reduce bloating). Magaldrate anti-acid effect develops quickly (in 1-2 minutes) and preserves for a long time (up to 3 hours). Magaldrate is a multitarget antacid that has adsorbing, enveloping and significant cytoprotective effect on gastric mucosa. When magaldrate dissolves in hydrochloric acid its crystal structure provides forming of tightly-packed hexaaquaalu-minium particles. These particles envelop the ulceration area and their size (2 ^m) enables epithelial cells and fibroblasts migration in gastric wall reparation process. As a result prostaglandin metabolism is modulated, nitrogen oxide vasodilatator level increases, tissue microcirculation improves and antihistamine effects manifest. These processes are important components of multitarget magaldrate effect. Key words: antacids, G-proteins, magaldrate, Antareit, pharmacokinetics, pharmacodynamics, data mining.
For citation: Gromova O.A., Torshin I.Yu., Maksimov V.A. Characteristic property of molecular and biological mechanisms of Antareit antacid: multiplicity of therapeutic effects. Consilium Medicum. 2018; 20 (8): 80-84. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.8.80-84
Введение
Антациды - лекарственные средства, нейтрализующие избыточную соляную кислоту (HCl) в желудке. По быстроте действия их подразделяют на препараты короткого действия (5-30 мин) на основе гидрокарбоната/карбоната натрия, магния и кальция и более длительного действия (до 2-3 ч) алюминиево-магниевые антациды.
Обычно основным механизмом действия антацидных препаратов считается просто нейтрализация избытка HCl желудка. Однако имеющиеся данные фундаментальных и клинических исследований указывают на гораздо более широкий спектр биологического действия некоторых ан-тацидов. Так, алюминиево-магниевые антациды могут связывать и нейтрализовывать желчные кислоты, стимулировать продукцию муцина, оказывая обволакивающее действие, что повышает сохранность слизистой оболочки желудка и даже стимулировать ее восстановление. Тем не менее далеко не все антациды обладают репаративными способностями. Поэтому выбор врачом того или иного ан-
тацида должен быть основан на рассмотрении всего спектра фармакологического действия.
Новый препарат Антарейт является единственным комбинированным средством, основанным на синергидной комбинации антацидного вещества - магалдрата и хорошо известного антивспенивателя - симетикона. Показан при симптомах, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока и рефлюкс-эзофагитом (изжога, отрыжка «кислым вкусом», нерегулярные боли в области желудка, чувство переполнения или тяжести в эпигастральной области), метеоризме и диспепсии (вызванной нарушениями в диете, приемом некоторых лекарственных средств, злоупотреблением алкоголем, никотином или кофе).
Фармакологические свойства магалдрата принципиально отличаются от других антацидов. Магалдрат - алюминия магния гидроксид сульфат с формулой А15Ме10(ОН)31(8О4)2 - развивает антацидный эффект в считанные минуты (1-2 мин), поддерживает значение внутри-желудочного рН в диапазоне 3-5 достаточно продолжи-
Рис. 1. Кристаллическая структура магалдрата: а - вид сверху фрагмента кристалла (вдоль оси «»>); б - вид сбоку (вид вдоль оси «а»); в - для сравнения приведены структуры цепей гидро-ксида алюминия; г - гидроксида магния, не образующие кристаллическую структуру.
тельное время (до 3 ч). К тому же магалдрат снижает уль-церацию стенки желудка, уровень перекисного окисления липидов [1], адсорбирует желчные кислоты, адсорбирует и инактивирует гормон пепсин [2], модулирует синтез про-стагландина Е2 (ПГЕ2), проявляет холинергическое действие и антигистаминные эффекты, снижает количество антральных G-клеток [3], участвующих в секреции HCl. Интересно также подчеркнуть, что после нейтрализации HCl желудка гастропротекторное действие магалдрата не ослабляется, а, наоборот, усиливается [4].
Особенности структуры и фармакологические эффекты магалдрата
Состав антацидов на основе гидроксидов алюминия/магния значительно варьирует, даже в пределах одного и того же антацидного препарата [5]. Например, альма-гат и альмагцит, которые считаются оригинальными фармакологическими веществами, представляют собой в действительности смеси из гидроталькита, гидроксикарбона-та магния и/или карбоната магния и аморфного гидрокси-да алюминия. Из исследованных в работе [5] действующих начал различных антацидов только образцы магалдрата содержали высокую долю основного вещества - кристаллическая фаза Al5Mg10(OH)31(SO4)2 - и незначительное количество аморфного гидроксида алюминия.
По сравнению с магалдратом гидроксиды алюминия/магния проявляют большую токсичность, ассоциированную с поступлением избытка алюминия. Пациенты, которым предстояла операция на головном мозге, за 10 дней до нее получали антацид на основе гидроксидов алюминия/магния или магалдрат. Анализ хирургически удаленной ткани головного мозга выявил более высокие уровни алюминия у пациентов, получавших аморфные гидроксиды алюминия/магния, по сравнению с больными, использовавшими магалдрат [6]. Это может быть связано с тем, что данное вещество с упорядоченной кристаллической структурой (рис. 1), которая более устойчива к действию HCl желудочного сока, чем аморфные гидроксиды алюминия/магния, не образующие кристаллической структуры.
Кристаллическая решетка магалдрата растворяется медленно и обеспечивает стабильно низкое высвобождение ионов гексаакваалюминия и магния, осаждающихся на поверхности слизистой оболочки. Исследование с использованием ядерного магнитного резонанса продемонстрировало, что смеси AL(OH)3/Mg(OH)2 показывают резкий всплеск концентраций иона гексаакваалюминия при добавлении кислоты с его последующей медленной элимина-
цией из раствора. Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое увеличение катиона гексаакваалюминия при добавлении кислоты [7].
Исследования светорассеяния, которые позволяют измерить распределение размеров частиц в растворах, показали, что частицы магалдрата и смесей гидроксидов алюминия/магния действительно ведут себя по-разному при растворении в HCl. Попадая в насыщенный HCl желудочный сок, кристаллические частицы магалдрата быстро начинают уменьшаться в размере, причем чем концентрация HCl выше, тем данный процесс течет быстрее. При этом происходит нейтрализация всего гидроксида магния из кристаллических частиц магалдрата, и кислотность по pH снижается. Затем по достижении pH 3,5-4,5 размер частиц в желудочном соке несколько увеличивается, достигая диаметра 2 мкм, и остается стабильным [7].
И, наоборот, в случае растворения аморфных смесей AL(OH)3/Mg(OH)2 в HCl образуются частицы, состоящие из ядра гидроксида магния, окруженного оболочкой из гидроксида алюминия. Они демонстрируют медленную эрозию гидроксида алюминия с последующим полным распадом частиц и диссипацией ионов магния и алюминия в образующемся растворе, что может стать условием для формирования алюмотоксикоза [7].
Влияние иона гексаакваалюминия
на ранозаживление и гастропротекцию
через модуляцию метаболизма простагландинов
Имеющиеся данные позволяют утверждать, что эффекты ионов алюминия на метаболизм простагландинов и синтез оксида азота (NO) обусловлены именно активацией Gq-белка Gaq/11 [8, 9]. Показано, что активация G-бел-ков (посредством их специфического эндогенного активатора, молекулы ГТФ-y-S) действительно повышает синтез и секрецию ПГЕ2 [10, 11]. Поскольку в обеспечении воздействия ионов алюминия на уровни ПГЕ2 важную роль играет активность протеинкиназы C [12], то это указывает на их активацию именно Gq-, а не Gs-белков, которые активируют аденилатциклазы.
Влияние ионов гексаакваалюминия из магалдрата на метаболизм простагландинов подтверждается результатами биохимических и экспериментальных исследований. Ма-галдрат значительно стимулировал выделение ПГЕ2 в изолированных желудочных клетках in vitro. Во второй части исследования антацид наносили на слизистую желудка во время гастроскопии, а через 5 и 10 мин проводили биопсию того же участка. Биопсия слизистой оболочки желудка подтвердила достоверно более высокую секрецию ПГЕ2 [13]. Концентрация ПГЕ2 значительно увеличивается уже при низких дозах алюминия, что способствует заживлению язв желудка [14].
Влияние алюминия на метаболизм NO
Магалдрат предотвращает образование желудочных поражений, вызванных этанолом, аспирином или иммоби-лизационным стрессом. В эксперименте было показано, что гастропротекторные эффекты, аналогичные действию алюмомагниевых антацидов, обусловлены не только воздействием ПГЕ2, подъемом секреции слизи в ответ на повреждающие факторы [15], но также и воздействием эндогенного вазодилататора NO. Стимулируемая алюминием NO-зависимая вазодилатация увеличивает микроциркуляцию крови в слизистой оболочке желудка, что повышает обеспеченность тканей желудка кислородом и нутриен-тами и способствует гастропротекции. И наоборот, применение селективного ингибитора NO-синтазы блокировало гастропротекторные и гиперемические эффекты алюмосо-держащих антацидов [16].
Таким молекулярным механизмом является модуляция ионами Al3+ активности белков внутриклеточной передачи
сигнала (прежде всего активация сигнальных G-белков). Хорошо известно, что блокада активности G-белков приводит к выраженным нарушениям синтеза и секреции NO [17].
Скорость миграции клеток и особенности фармакокинетики магалдрата, способствующие ускорению заживления эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
Процесс заживления повреждений как на коже, так и на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) включает 2 важные стадии:
1) воспаление и удаление бактериальных загрязнений;
2) деление и миграцию клеток, восстанавливающих структуру ткани.
Эти фазы характеризуются различными типами клеток, которые передвигаются в области повреждения ткани. Сначала осуществляется инфильтрация разных воспалительных клеток (нейтрофилы, макрофаги и др.) через стенки капилляров с последующей миграцией клеток иммунной системы в область раны, где они уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Затем происходит интенсификация деления фибробластов и клеток эндотелия, осуществляется их миграция к очагу повреждения для грануляции и реэпителизации области повреждения.
Обеспечение адекватной скорости миграции клеток в область повреждения имеет принципиальное значение для восстановления тканей, ведь скорость миграции клеток на место раны должна быть достаточно быстрой, чтобы избежать скарификации и низкого качества излечиваемой ткани. Принимая во внимание агрессивность среды ЖКТ (избыточный выброс HCl, желчных кислот, инфекции Helicobacter pylori и пр.), достаточная скорость миграции клеток для заживления эрозивных повреждений желудка и кишечника особенно важна.
Отметим, что адгезия кератиноцитов, фибробластов и других типов клеток, участвующих в заживлении ран, сильно зависит от степени «зернистости» субстрата, к которому адгезируются клетки. Например, исследования адгезии кератиноцитов и фибробластов к наноперфорирован-ной поверхности из оксида алюминия показали, что размер пор существенно влияет на скорость миграции клеток [18].
Таким образом, для ранозаживления важны не только оптимальные концентрации иона алюминия, но и оптимальная «зернистость» субстрата, по которому передвигаются клетки (в соответствии с результатами цитированного выше исследования размер «зерен» должен быть не менее чем 500 нм). Рассматриваемые далее особенности фармакокинетики магалдрата указывают на его уникальность и с точки зрения оптимальных концентраций алюминия, и с точки зрения «зернистости» формируемого субстрата.
В отличие от многих других алюмомагниевых антацидов, содержащих смеси аморфных гидроксидов алюминия и магния, магалдрат - вещество с точно известным составом, отраженным в формуле Al5Mg10(OH)31(SO4)2, которое формирует упорядоченную кристаллическую структуру [4].
Из полученных в работе [19] результатов анализа динамики светорассеяния при растворении магалдрата и гид-роксидов алюминия/магния в HCl желудка следуют несколько важных выводов, качественно описывающих фар-макокинетику магалдрата.
Во-первых, при растворении кристаллов магалдрата происходит быстрый переход в раствор ионов магния, чему соответствует выраженный пик концентрации магния (рис. 2). Ионы магния способствуют заживлению эрозий слизистой оболочки желудка [20].
Во-вторых, образующиеся при растворении кристаллов магалдрата частицы содержат структурированный, плотно упакованный гидроксид алюминия, поскольку, в соответствии с данными работы L.Guterman и соавт. [19], эти ча-
Рис. 2. Качественные особенности фармакокинетики растворения магалдрата и гидроксидов алюминия/магния в HCl (по результатам анализа светорассеяния).
■ Растворение магалдрата (Mg2+) Растворение гидроксидов Mg/Al (Mg2+)
Растворение магалдрата (Al3+) Растворение гидроксидов Mg/Al (Al3+)
Время, мин
стицы характеризуются стабильным размером. Поэтому секреция алюминия из этих частиц происходит постепенно и достаточно медленно (см. рис. 2), что обеспечивает поддержание нетоксических концентраций ионов алюминия и предупреждает возникновение алюмотоксикоза.
В-третьих, растворение смесей аморфных AL(OH)з/Mg(OH)2 приводит к формированию более выраженного пика концентрации ионов алюминия (см. рис. 2), так как в отличие от магалдрата при поступлении смесей AL(OH)з/Mg(OH)2 первым начинает быстро рассеиваться (диссипировать) именно алюминий (А13+). Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое плавное увеличение концентрации ионов гексаакваалюминия при добавлении НС1 [7, 19], что характеризует его как препарат с благоприятным профилем безопасности, без резкого всплеска концентраций иона алюминия.
В-четвертых, как было отмечено ранее, средний размер стабильных частиц гидроксида алюминия, образуемых при растворении мелкокристаллического магалдрата, составляет 2±0,5 мкм, где 0,5 мкм - стандартное отклонение. Это означает, что 50% образующихся частиц менее чем 2 мкм в диаметре, т.е. сравнимы с размером нанопор, обеспечивающих наилучшие условия для миграции клеток (0,5-2 мкм, см. ранее). Кроме того, на поверхности стабильных частиц гидроксида алюминия может происходить эффективная адсорбция факторов свертывания крови II, VII, IX и X [21], что будет способствовать остановке внутрижелудочных кровотечений. Все эти особенности фармакокинетики ма-галдрата обеспечивают быстрое начало антацидного эффекта, высокий репаративный потенциал и высокую безопасность применения препарата.
Биологические роли магния и заживление эрозивных повреждений слизистой оболочки желудка
Магалдрат относится к алюмомагниевым антацидам. Помимо воздействия ионов гексаакваалюминия на заживление ран магалдрат также является донором ионов магния, важных для заживления эрозивных повреждений слизистой ЖКТ [22-24].
В эксперименте ионы магния проявляют противоязвенные свойства против индуцированных индометацином язв желудка. На фоне применения магния отмечалось значительное снижение балла язвы (9,4±0,8) по сравнению с контролем (20,8±0,9). При этом возрастало число слизистых клеток (264,6±8,3) по сравнению с контролем (170,0±17,7) [25].
Заключение
Несмотря на широкий спектр лекарственных средств, относящихся к антацидам, выбор наиболее эффективного и безопасного препарата по-прежнему актуален. В этом
9
8
7
6
5
4
3
2
о
о
70
Рис. 3. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики магалдрата.
Стабильные частицы (~2 мкм)
Обволакивание зоны эрозии
стабильными частицами А1(ОН)з
Кристаллы магалдрата
• Активация G-белков
• Ингибирование аденилатциклаз
• Секреция ПГЕ2
• Синтез N0
• Антигистаминное действие
• Ускорение миграции клеток
• Антибактериальный эффект
Ускорение миграции клеток
в область эрозии по поверхности частиц, адсорбция факторов свертывания крови
Быстрая сенрецап ионов Мд-
• Быстрая нейтрализация HCl (1-2 мин)
• Регулировка всасывания алюминия
• Синтез NO
• Снижение воспаления
• Антиоксидантный эффект
• Ускорение заживления повреждений
• Энергетический метаболизм клетки
• Реструктуризация цитоскелета
Классификация антацидов по фармакологическим свойствам
Антацид Всасывающийся Скорость антацидного эффекта (по результатам сравнительного анализа данных) Продолжительность действия Регенераторные эффекты Нежелательные эффекты
Натрия гидрокарбонат (пищевая сода) в составе препарата Гевискон двойное действие ++++ ++++ + - Газы в желудке, растяжение желудка, отрыжка, гиперсекреция HCl, алкалоз, боли в животе, гипертонический криз, тревожность
Кальция карбонат (в составе препаратов Ренни, Гевискон двойное действие, Рамни) ++++ +++ + - Газы в желудке, отрыжка, гиперсекреция HCl
Магния карбонат (в составе препаратов Ренни, Рамни) ++++ +++ + + Газы в желудке отрыжка, гиперсекреция HCl, диарея
Альгинат натрия в составе препарата Гевискон - * - Аллергические реакции
Магния гидроксид (в составе препаратов Маалокс, Алмагель, Гастал, Гастра-цид, Аджифлюкс) +++ +++ +++ + Диарея, диспепсия
Алюминия гидроксид (в составе препаратов Маалокс, Алмагель, Гастрацид, Аджифлюкс) +++ +++ +++ + Гипофосфатемия, алюмотоксикоз, нефрокальциноз
Гидроталцит (в составе препаратов Гастал, Рутацид) ++ ++++ +++ + Запор/диарея
Фосфат алюминия (в составе препарата Фосфалюгель) ++ +++ +++ + Запор
Магалдрат (в составе препарата Антарейт) ++ ++++ ++++ ++++ Запор/диарея, аллергические реакции, тошнота
Примечание. Количественная оценка эффекта обозначена числом знаков «+» или знаком «-» (отсутствие). Например, «++++» соответствует сильному всасыванию, «+» - слабому, а «-» - отсутствию всасывания. 'образует защитный барьер на поверхности содержимого желудка.
вопросе врач должен опираться не только на скорость наступления антацидного эффекта, но и на такие характеристики антацидов, как продолжительность поддержания оптимального рН 3-5 в желудке, наличие у препарата дополнительных цитопротективных и регенераторных возможностей (см. таблицу). Желательно, чтобы антацидный препарат не только устранял избыток HCl, но и не вмешивался в минеральный обмен (образовывал невсасываю-
щиеся соединения магния, алюминия), также не вызывал повышенного газообразования и в целом обладал благоприятным профилем безопасности.
Точный состав и кристаллическая структура магалдрата обусловливают существование четкого механизма фармакологического действия. Растворение препарата в HCl желудка приводит к образованию стабильных, плотноупако-ванных частиц гексаакваалюминия (рис. 3).
Параллельно происходит переход в раствор значительного количества ионов магния, который является важным синергистом алюминия в заживлении ран. Эти частицы, во-первых, адсорбируются на поверхности язвенного повреждения (так как магалдрат обладает обволакивающим эффектом) и, во-вторых, будучи оптимального размера, способствуют более быстрой миграции фибробластов и других видов клеток в зону эрозивного повреждения желудочной стенки.
Кроме того, магалдрат отличается наиболее благоприятным профилем антацидного действия. С одной стороны, он быстро облегчает гиперацидное состояние пациента (в течение 1-2 мин) и способствует длительному (до 3 ч) поддержанию комфортного диапазона рН (3-5). С другой стороны, магалдрат не вызывает алюмотоксикоза, диспепсии и газообразования в желудке. Кроме того, препарат проявляет комплексные регенераторные эффекты: увеличивает секрецию слизи в ответ на повреждающие факторы, облегчает миграцию эпителиоцитов и фибробластов при заживлении эрозий слизистой, модулирует метаболизм простагландинов, повышает уровни вазодилататора NO, улучшает микроциркуляцию тканей, а также проявляет антигистаминные эффекты.
Таким образом, препарат Антарейт, который представляет собой комбинацию антацида нового поколения - ма-галдрата и противопенного агента симетикона, в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к современному антациду, и может занять достойное место в практике врача.
Работа выполнена при участии гранта РФФИ 15-0704050.
Литература/References
1. Patel AV, Santani DD, Goyal RK. Antiulcer activity and the mechanism of action of magaldrate in gastric ulceration models of rat. Indian J Physiol Pharmacol 2000; 44 (3): 350-4.
2. Cousar GD, Gadacz TR. Comparison of antacids on the binding of bile salts. Arch Surg. 1984; 119 (9): 1018-20.
3. Arnold R, Garbe I, Koop H et al. Effect of antacid and H2-receptor blocker treatment on gastric endocrine cells. Scand J Gastroenterol (Suppl.) 1984; 101: 31-7.
4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А. Магалдрат как антацид с мультитаргет-ным воздействием: клинико-фармакологическое эссе. Лечащий врач. 2018; 2: 7. / Gromova O.A., Torshin I.Yu., Maksimov V.A. Magaldrat kak antacid s multitargetnym voz-dejstviem: kliniko-farmakologicheskoe esse. Lechashij vrach. 2018; 2: 7. [in Russian]
5. Peterson CL, Perry DL, Masood H et al. Characterization of antacid compounds containing both aluminum and magnesium. I. Crystalline powders. Pharm Res 1993; 10 (7): 998-1004.
6. Winterberg B, Bertram H, Rolf N et al. Differences in plasma and tissue aluminum concentrations due to different aluminum-containing drugs in patients with renal insufficiency and with normal renal function. J Trace Elem Electrolytes Health Dis 1987; 1 (2): 69-72.
7. Wilson GE Jr, Falzone CJ, Johnson R, Lee HK. Action of hydrochloric acid on aluminum hydroxide-magnesium hydroxide gels and magaldrate: 27Al NMR and pH-stat studies. J Pharm Sci 1985; 74 (10): 1075-7.
8. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. 2012. / Torshin I.Yu., Gromova O.A. Ekspertnyj analiz dannyh v molekulyarnoj far-makologii. 2012. [in Russian]
9. Wessel K, Resch K, Kaever V. Aluminium fluoride enhances phospholipase A2 activity and eicosanoid synthesis in macrophages. Eicosanoids 1989; 2 (4): 223-7.
10. Ong J, Kerr DI. Interactions of N-ethylmaleimide and aluminium fluoride with GABAB receptor function in rat neocortical slices. Eur J Pharmacol 1995; 287 (2): 197-200.
11. Liu P, Wen M, Hayashi J. Guanine nucleotide-binding protein stimulates arachidonic acid metabolism in TEA3A1 thymic epithelial cells by stimulating release and inhibiting incorporation of arachidonic acid. Biochem Mol Biol Int 1993; 31 (4): 613-25.
12. Rawlinson SC, Wheeler-Jones CP, Lanyon LE. Arachidonic acid for loading induced pro-stacyclin and prostaglandin E (2) release from osteoblasts and osteocytes is derived from the activities of different forms of phospholipase A (2). Bone 2000; 27 (2): 241-7.
13. Schmidt C, Baumeister B, Kipnowski J et al. Magaldrate stimulates endogenous prostaglandin E2 synthesis in human gastric mucosa in vitro and in vivo. Hepatogastroenterol 1998; 45 (24): 2443-6.
14. Berstad K, Vergin H, Postius S et al. Gastric prostaglandin E2 release induced by aluminium hydroxide and aluminium hydroxide-containing antacids in rats. Effect of low doses and citric acid. Scand J Gastroenterol 1987; 22 (7): 884-8.
15. Borella LE, DiJoseph JF, Mir GN. Cytoprotective and antiulcer activities of the antacid magaldrate in the rat. Arzneimittel-Forschung 1989; 39 (7): 786-9.
16. Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J et al. Nitric oxide in gastroprotection by aluminium-containing antacids. Eur J Pharmacol 1992; 229 (2-3): 155-62.
17. Evora PR, Pearson PJ, Schaff HV. Impaired endothelium-dependent relaxation after coronary reperfusion injury: evidence for G-protein dysfunction. Ann Thorac Surg 1994; 57 (6): 1550-6.
18. Parkinson LG, Giles NL, Adcroft KF et al. The potential of nanoporous anodic aluminium oxide membranes to influence skin wound repair. Tissue Eng Part A 2009; 15 (12): 3753-63.
19. Guterman LR, Falzone J, Wilson GE Jr. Action of hydrochloric acid on aluminum hydroxide-magnesium hydroxide gels and magaldrate: quasi-elastic light scattering studies. J Pharm Sci 1986; 75 (5): 502-5.
20. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. / Gromova O.A., Torshin I.Yu. Magnij i "bolezni civilizacii". M.: GEOTAR-Media, 2018. [in Russian]
21. Swart AC, Klaassen BH, Bloys-van Treslong-de, Hemker HC. The adsorption of blood coagulation factors II, VII, IX and X from human plasma to aluminium hydroxide. Thromb Diath Haemorrh 1972; 27 (3): 490-501.
22. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. и др. Систематический анализ магнийза-висимых митохондриальных белков. Кардиология. 2014; 54 (9): 86-92. / Gromo-va O.A., Torshin I.Yu., Rudakov K.V. i dr. Sistematicheskij analiz magnijzavisimyh mito-hondrialnyh belkov. Kardiologiya. 2014; 54 (9): 86-92. [in Russian]
23. Юдина Н.В., Торшин И.Ю., Громова О.А. и др. Обеспеченность ионами калия и магния - фундаментальное условие для поддержания нормального артериального давления. Кардиология. 2016; 56 (10): 80-9. / Yudina N.V., Torshin I.Yu., Gromova O.A. i dr. Obespechennost ionami kaliya i magniya - fundamentalnoe uslovie dlya pod-derzhaniya normalnogo arterialnogo davleniya. Kardiologiya. 2016; 56 (10): 80-9. [in Russian]
24. Громова О.А., Торшин И.Ю., Юдина Н.В. и др. Дефицит магния и нарушения регуляции тонуса сосудов. Кардиология. 2014; 54 (7): 66-72. / Gromova O.A., Torshin I.Yu., Yudina N.V. i dr. Deficit magniya i narusheniya regulyacii tonusa sosudov. Kardiologiya. 2014; 54 (7): 66-72. [in Russian]
25. Adewoye EO, Salami AT. Anti-ulcerogenic mechanism of magnesium in indomethacin induced gastric ulcer in rats. Niger J Physiol Sci 2013; 28 (2): 193-9.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., науч. рук. Института фармакоинформатики при ФГБУ ФИЦ ИУ. E-mail: [email protected] Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ФИЦ ИУ
Максимов Валерий Алексеевич - д-р мед. наук, проф., засл. деятель науки РФ, засл. врач РФ, вице-президент научного общества гастроэнтерологов России, проф. каф. диетологии и нутрициологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
