CC BY
122
УДК 616.36-003.826-07
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
© Найданова Эржена Гармаевна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии Медицинского института Бурятского государственного университета
Россия, 670002, г. Улан-Удэ, ул. Октябрьская, 36а E-mail: [email protected] © Козлова Наталия Михайловна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии Иркутского государственного медицинского университета Россия, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1 E-mail: [email protected]
Лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) неразрывно связано с патогенезом. Рекомендуется индивидуальный подход с изменением образа жизни. Гипокалорийная диета и повышение физической активности являются основой программы по снижению веса. Основными направлениями в фармакологическом лечении НАЖБП являются назначение лекарственных препаратов, снижающих массу тела, повышающих чувствительность тканей к инсулину; нормализующих уровни липидов и трансаминаз крови; корригирующих микрофлору кишечника. В настоящее время для лечения ожирения применяется орлистат. Обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину — инсулиносенситайзеров. При совместном назначении статинов и УДХК нормализуются показатели липидного спектра без повышения уровня трансаминаз. Применение ю-3-жирных кислот оправдано при лечении пациентов с НАЖБП и гипертриглицеридемиями. Положительное влияние на метаболизм липидов и белков и дезинтоксикационную функцию печени оказывают эссенци-альные фосфолипиды (ЭФЛ). С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАЖБП, обосновано применение пробиотиков. Перспективным лекарственным препаратом для лечения НАСГ является обетихолевая кислота (ОХК). Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, гипокалорийная диета, физическая активность, орлистат, ю-3-жирные кислоты, статины, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), эссенци-альные фосфолипиды (ЭФ), пробиотики, обетихолевая кислота.
MAIN AREAS IN THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Erzhena G. Naydanova
PhD in Medicine, A/Professor of the Department of therapy, Medical Institute, Buryat State University 36a Oktyabrskaya St., Ulan-Ude, 670002 Russia
Natalia M. Kozlova
MD, Professor, Head of the Department of faculty therapy, Irkutsk State Medical University. 1 Krasnogo Vosstania St., Irkutsk, 664003 Russia
The treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is inextricably linked with pathogenesis. An individual approach is recommended to lifestyle change. The hypocaloric diet and increased physical activity are the foundation of weight loss program. The main directions in the pharmacological treatment of NAFLD are prescription of drugs that reduce weight, increase the tissues sensitivity to insulin; normalize lipid levels and blood transaminase; correct the intestinal microflora. Currently orlistat is used for obesity treatment. The application of pharmacological agents is grounded, it has a positive impact on tissues sensitivity to insulin — insulinsensitizers. While a combined prescription of statins and UDCA, the lipid spectrum indicators normalize without increase of the transaminasis level. The use of ю-3 fatty acids is justified in patients with NAFLD and hypertriglyceridemia. The essential phospholipids (EFL) positively affect on the metabolism of lipids and proteins and detoxifying function of the liver. To correct the intestinal microflora, considering as-pects of the NAFLD pathogenic development, the use of probiotics is justified. The obetiholic acid is the promising medicinal preparation for NASH treatment. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, hypocaloric diet, physical activity, orlistat, ю-3 fatty acids, statins, ursodesoxycholic acid (UDCA), essential phospholipids (ESP), probiotics, obetiholic acid.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется появлением и накоплением жира в клетках печени с переходом в стеатогепатит и цирроз печени. Это заболевание не связано с
употреблением алкоголя, хотя морфологическая картина печени соответствует картине алкогольного поражения. В настоящее время заболеваемость НАЖБП называют пандемией XXI в.: около миллиарда людей во всем мире имеют это заболевание [1]. НАЖБП ассоциируется с ожирением, инсулиноре-зистентностью, сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. У людей с избыточной массой тела стеатоз встречается в два раза чаще, чем у людей с нормальным и пониженным индексом массы тела, СД — в 5-9 раз чаще. С другой стороны, более двух трети больных с СД 2-го типа страдает НАЖБП [2-4].
Основными компонентами метаболического синдрома являются абдоминальное ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия. Около одной трети больных НАЖБП имеет метаболический синдром и около 80 % — один из его компонентов [5; 6].
При НАЖБП происходит отложение триглицеридов в клетках печени. Этому способствует увеличение количества свободных жирных кислот (СЖК). Существуют три основных вида СЖК: СЖК (30 %) плазмы крови, СЖК (25 %), образовавшиеся вследствие липогенеза, СЖК (15 %), поступившие с пищей в виде хиломикронов [7]. Содержание липидов в печени прямо пропорционально концентрации СЖК в плазме крови и зависит от липолиза жировой ткани, всасывания жиров из пищи. Липолиз жировой ткани усиливается при голодании [8]. Также повышенный липолиз наблюдается при абдоминальном ожирении. Избыток СЖК утилизируется гепатоцитами. Кроме того, снижается антилиполитическая активность инсулина, одновременно при НАЖБП увеличивается в 3 раза липо-генез в сравнении с здоровыми лицами [9]. При НАЖБП повышается уровень глюкозы в результате вовлечения СЖК в глюконеогенез. В условиях даже транзиторной гипергликемии снижается захват инсулина печенью и наблюдается гиперинсулинемия, что способствует развитию вторичной инсули-норезистентности [10].
В развитии ИР важную роль играют адипокины, которые образуются в жировой ткани. Основными адипокинами, усиливающими эффект инсулина, являются адипонектин, лептин. При ожирении, особенно абдоминальном, нарушается образование адипонектина. Адипонектин уменьшает продукцию СЖК жировой тканью, стимулирует гликогенообразование. Антистеатогенным гормоном, регулирующим внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, является лептин (активатор Р-окисления жирных кислот). У лиц с стеатозом обнаружена гиперлептинемия и лептинрезистентность, что играет важную роль в инсулинорезистентности [10].
В условиях чрезмерного накопления жира в адипоцитах возникает интенсификация окислительного стресса, в связи с чем высвобождаются интерлейкин (1Ь) 6, происходит активация макрофагов, лимфоцитов, ТЫ с дальнейшим высвобождением противовоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли (ФНО-а) и у-интерферона [11].
В результате окислительного стресса происходит повреждение гепатоцитов, приводящее к воспалению и фиброзу с участием клеток Купфера.
Помимо этого выявлено, что дисбактериоз кишечника приводит к ожирению и метаболическому синдрому. Также сама диета с высоким содержанием жиров может вызывать изменение микрофлоры кишечника [8; 12].
Склонность к заболеваемости НАЖБП детерминируется наследственностью. Исследования показали, что 26-27 % заболеваний наблюдается у лиц, близкие родственники которых также страдают НАЖБП [8; 13]. Обнаружены генные мутации, ответственные за предрасположенность к ИР, НАЖБП, приводящие к снижению секреции адипонектина или снижению активности рецепторов адипонектина.
Лечение неалкогольной жировой болезни печени неразрывно связано с патогенезом. Рекомендуется индивидуальный подход с изменением образа жизни. Необходимо снижение веса до 3-5 % у пациентов с стеатозом и на 7-10 % у пациентов с налкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Установлено, если снижение массы тела составляет 5 % и более, то это способствует уменьшению стеатоза и ИР. При снижении массы тела на 7-9 % уменьшается воспаление в гепатоцитах. Безопасным и эффективным является снижение массы тела на 500 г в неделю для детей и не более 1600 г в неделю для взрослых. При снижении массы тела более 1,6 кг в неделю и голодании существенно возрастает риск желчнокаменной болезни (ЖКБ) [14]. Рекомендуются умеренные физические упражнения до 3-4 раз в неделю с потерей 400 ккал за занятие [15; 16]. При 200 минутах средней физической нагрузки в неделю в течение 48 недель наблюдается снижение веса на 9,3 % и уменьшение стеатоза и воспаления в гепатоцитах [17].
Больные с дислипидемией должны придерживаться диеты с ограничением животных жиров, в то время как пациенты с СД 2-го типа и ИР должны ограничивать углеводы. Рекомендуется потребле-
ние продуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (морская рыба, морепродукты), снижение потребления холестерина до 200 мг в день. Следует избегать продуктов с высоким содержанием сахарозы, фруктозы, особенно кондитерских продуктов, сладких газированных напитков. Гипокалорийная диета и повышение физической активности являются основой программы по снижению веса. Обычно около половины исследуемых больных с НАЖБП не могут изменить образ жизни и снизить массу тела [8; 18; 19].
При неэффективности немедикаментозных методов лечения ожирения назначаются лекарственные препараты, снижающие вес. Показанием к применению снижающих вес препаратов является наличие ИМТ > 30 кг/м2 или ИМТ > 27 кг/м2 в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2-го типа.) В настоящее время для лечения ожирения применяется орлистат, он тормозит всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте вследствие ингибиро-вания желудочно-кишечных липаз — ключевых ферментов, участвующих в гидролизе триглицери-дов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов [20]. Результаты проведенных исследований подтверждают его эффективность: снижение массы тела, уровня липидов крови, трансаминаз, уменьшение стеатоза, повышение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии [21].
Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП, следовательно, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину — инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) прием метформина не снижает жировой гепатоз, не улучшает морфологию печени при стеатогепатитах и не рекомендуется в качестве лечения НАЖБП [AASLD]. В то же время исследования показали, что метформин помимо влияния на углеводный обмен снижает массу тела и может быть рекомендован больным с НАЖБП с СД и избыточным весом [22]. При приеме пиоглитазона пациентами с НАСГ было выявлено снижение аминотрансфераз, стеатоза, воспаления в гепатоцитах. Данные исследований о значительной прибавке массы тела, а также высоком риске развития переломов костей и рака мочевого пузыря у больных, принимавших пиоглитазон, не позволяют рекомендовать этот препарат в лечении больных НАЖБП [8].
Не существует единой позиции по использованию статинов, что обусловлено их гепатотоксич-ностью. Статины могут улучшить биохимические показатели и морфологию картины печени у больных с НАЖБП и с заболеваниями сердца [23]. Целевой уровень гиполипидемической терапии оценивается по уровню ХС ЛПНП и составляет 1,8 ммоль/л. Если уровень трансаминаз у больных с НАЖБП более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то рекомендуется начинать лечение с назначения урсодезоксхолевой кислоты (УДХК) в рекомендуемой дозировке (15 мг/кг массы тела) в течение 3 месяцев. После снижения уровня трансаминаз рекомендуется добавить статины. Доза ста-тинов может быть меньше рекомендуемой. Совместное назначение статинов и УДХК позволяет добиться нормализации показателей липидного спектра без повышения уровня трансаминаз [24].
Витамин Е уменьшает уровень аминотрансфераз у больных с НАЖБП, вызывает уменьшение стеатоза, воспаления, стеатогепатита, но не влияет на фиброз. Исследования показали, витамин Е в дозе 400 МЕ в день повышает риск развития рака простаты у мужчин [25]. Витамин Е в дозе 800 ед. в сутки уменьшает выраженность НАЖБП/НАСГ. В связи с выявлением повышенного риска развития рака предстательной железы витамин Е не рекомендуется для лечения НАЖБП [8; 26].
Согласно Практическому руководству по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA), Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) урсодез-оксихолевая кислота (УДХК) не вызывает улучшения гистологической картины печени при НАЖБП. Но имеются данные об эффективном применении УДХК при сочетании НАЖБП с патологией желче-выводящих путей. Длительный прием в течение 6 месяцев и более препаратов УДХК при НАСГ в дозе 10-15 мг/кг в сутки вызывает снижение уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтрансферазы, уменьшение выраженности стеатоза печени и воспаления гепа-тоцитов [27].
В исследованиях Parker et al. было выявлено статистически значимое благоприятное влияние ю-3-жирных кислот в дозе около 1 г на выраженность жировой дистрофии печени и снижение риска смерти от ССЗ. [28]. Согласно AASLD, ю-3-жирные кислоты могут рассматриваться как препараты первой линии для лечения пациентов с НАЖБП и гипертриглицеридемиями и преждевременно их рекомендовать для специфического лечения больных с НАЖБП.
Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают положительное влияние на метаболизм липидов и белков, дезинтоксикационную функцию печени, воостановливают и поддерживают клеточную структуру гепатоцитов, подавляют жировое перерождение и образование соединительной ткани в печени [14]. Входящие в состав ЭФЛ дилинолеоилфосфатидилхолины (ДЛФХ) блокируют перекис-ное окисление липидов (ПОЛ), стабилизируют мембраны, улучшают работу митохондрий и эндо-плазматического ретикулума, подавляют воспаление и фиброгенез в клетках печени [29]. Среди препаратов, содержащих ДЛФХ, для лечения целесообразен Эссенциале форте Н. Рекомендуемая доза препарата составляет 1800 мг/сутки [14].
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАЖБП, обосновано применение пробиотиков. Корекция состава микробиоты кишечника за счет подавления патогенной и условно-патогенной микрофлоры улучшает толерантность к глюкозе и уменьшает стеатоз печени [30]. В качестве препарата выбора можно рассматривать комплексный препарат Бактистатин. Бактистатин сочетает свойства про- и пребиотика, сорбента, донатора микроэлементов, регулятора процессов пищеварения [31].
Новым лекарством для лечения НАСГ является обетихолевая кислота (ОХК). Препарат разработан фармацевтической компанией Intercept Pharmaceuticals. Представляет собой агонист фарнезоид-ного Х-рецептора (FXR), являющегося регулятором генов, ответственных за синтез, транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы, также этот препарат повышает чувствительность к инсулину периферических тканей. При проведении клинических исследований с использованием 25 и 50 мг обетихолевой кислоты в течение 6 недель была выявлена эффективность ОХК в отношении повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижения воспаления и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени [32; 33].
Таким образом, лечение больных с НАЖБП должно быть направлено не только на снижение стеатоза, стеатогепатита, но и на снижение сердечно-сосудистых осложнений и связанной с ними смертности. Требуются дальнейшие исследования по внедрению новых лекарственных препаратов, изучение патогенеза НАЖБП. При этом основной целью должно являться воздействие на специфические мишени, способствующее снижению фиброза печени и, возможно, его полному регрессу.
Литература
1. Loomba R., Sanyal A. J. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2013;10:686-690.
2. Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol. — 2006;45:600-606.
3. Antee Q. M., Targher G., Day C. P. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cir-rhosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2013;10:330-344.
4. Targher G., Bertolini L., Rodella S et al. Arcaro G. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. — 2007;30:2119-2121.
5. Browning J. D., Szczepaniak L. S., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. — 2004;40:1387-1395.
6. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. — 2003;37:917-923.
7. Donnelly K. L., Smith C. I., Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. — 2005;115:1343-1351.
8. Machado M. V., Cortez-Pinto H. Non-alcoholic fatty liver disease: what the clinical needs to know. World J Gastroenterology. — 2014; 20(36):12956-80.
9. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease / J. E. Lambert et al. Gastroenterology. — 2014;146:726-735.
10. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения: пособие для врачей / Л. И. Буторова. — М.: Форте принт, 2012. — 52 с.
11.Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S. Furukawa et al. J Clin Invest. — 2004;114:1752-1761.
12. Machado M. V., Cortez-Pinto H. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. — 2012;11:440-449.
13. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits / M. V. Machado et al. PLoS Genet. — 2011;7:e1001324.
14. Тарасова Л. В., Трухан Д. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: диетические и лечебные рекомендации врача общей практики // Терапевт. — 2013. — № 8. — С. 4-15.
15. O'Donovan G., Kearney E. M., Nevill A. M., Woolf-May K, Bird SR. The effects of 24 weeks of moderate-or high-intensity exercise on insulin resistance. Eur J Appl Physiol. — 2005; 95:522-528.
16. Harrison S. A., Day C. P. Benefits of lifestyle modification in NAFLD. Gut. — 2007; 56:1760-1769.
17. Dyson J. K., Anstee Q. M., McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment. Frontline Gastroenterol. — 2014; 5(4): 277-286.
18. Stamler J. Diet-heart: a problematic revisit. Am J Clin Nutr. — 2010; 91:497-499.
19. Nutritional management of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / B. A. Conlon et al. Nutrients. — 2013;5:4093-4114.
20. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). — М., 2009. — 32 c. [Электронный ресурс]. — URL: www.cardiosite.info/articles/article.aspx?articleid=6247 (дата обращения: 20.03.2015 г.).
21. Harrison S. A., Fecht W., Brunt E. M., et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. — Hepatology, 2009;49:80-6.
22. Бутрова С. А., Елисеева А. Ю., Ильин А. В. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. — 2008. — № 2(15). — С. 17-21.
23. Мохорт Т. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Медицинские новости. — 2012. — № 4. — С. 4-10. — URL: www.bsmu.by/files/category59/61/ (дата обращения: 15.01.2015).
24. Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития. Методические рекомендации / под ред. С. А. Бойцова и А. Г. Чучалина. — М., 2014. — 112 с. [Электронный ресурс]. — URL: http://www.gnicpm.ru, http://www.ropniz.ru (дата обращения: 27.07.2015).
25. Berry D., Wathen J. K., Newell M. Bayesian model averaging in metaanalysis: vitamin E supplementation and mortality. Clin Trials, 2009;6:28-41.
26. Chalasani N., Younoss Z., Lavine J. E. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatologyю. — 2012; 55(6):2005-2023.
27. Драпкина О. М., Деева Т. А., Волкова Н. П., Ивашкин В.Т. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени // Терапевтический архив. — 2014. — № 10. — С. 116-123.
28. Dawn M. Torres, Christopher D. Williams, Stephen A. Harrison. Характеристика, диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2012. — № 5(5). — С. 204.
29.Вовк Е. И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17. — С. 1038-1047
30. Гриневич В. Б. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулино-резистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 2. — С. 1-7.
31. Балукова Е. В., Успенский Ю. П. Место пробиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Русский медицинский журнал. — 2012. — № 15. — С. 788-791.
32. Zhulina K. Препарат для лечения неалкогольной жировой болезни печени продемонстрировал высокую эффективность в ходе клинических исследований // Клиническая фармация. Клинические исследования. — 2014. — URL: http://clinical-pharmacy.ru/digest/klinic-issledovaniya/3831-preparat-dlya-lecheniya-nealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni-prodemonstriroval-vysokuyu-effektivnost-v-hode-klinicheskih-issledovaniy.html (дата обращения: 06.03.2015).
33. Mudaliar S., Robert R. Henry, Arun J. Sanyal et al. Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. — 2013;145(3):574-582.
References
1. Loomba R., Sanyal A. J. The global NAFLD epidemic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. No. 10. Pp. 686-690.
2. Machado M., Marques-Vidal P., Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J. Hepatol. 2006. No. 45. Pp. 600-606.
3. Antee Q. M., Targher G., Day C. P. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013. No.10. Pp. 330-344.
4. Targher G., Bertolini L., Rodella S. et al. Arcaro G. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007. No. 30. Pp. 2119-2121.
5. Browning J. D., Szczepaniak L. S., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004. No. 40. Pp. 1387-1395.
6. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003. No. 37. Pp. 917-923.
7. Donnelly K. L., Smith C. I., Schwarzenberg S. J. et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lip-oproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005. No.115. Pp.1343-1351.
8. Machado M. V., Cortez-Pinto H. Non-alcoholic fatty liver disease: what the clinical needs to know. World J. Gastroenterology. 2014. No. 20 (36). Pp. 12956-12980.
9. Lambert J. E. et al. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2014. No. 146. Pp. 726-735.
10. Butorova L. I. Nealkogol'naya zhirovaya bolezn'pecheni kakproyavlenie metabolicheskogo sindroma: epide-miologiya, patogenez, osobennosti klinicheskogo proyavleniya, printsipy diagnostiki, sovremennye vozmozhnosti lech-eniya [Non-alcoholic fatty liver disease as a manifestation of metabolic syndrome: epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, principles of diagnosis, contemporary treatment possibilities]. Moscow: Forte print, 2012. 52 p.
11.Furukawa S.et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2004. No.114. Pp. 1752-1761.
12. Machado M. V., Cortez-Pinto H. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease. Ann. Hepatol. 2012. No.11. Pp. 440-449.
13. Machado M. V. et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits. PLoS Genet. 2011. 7: e1001324.
14. Tarasova L. V., Trukhan D. I. Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pecheni: dieticheskie i lechebnye rek-omendatsii vracha obshchei praktiki [Non-alcoholic fatty liver disease: dietary and therapeutic recommendations of general practitioner]. Terapevt — Therapeutist. 2013. No. 8. Pp. 4-15.
15. O'Donovan G., Kearney E. M., Nevill A. M., Woolf-May K., Bird S. R. The effects of 24 weeks of moderate-or high-intensity exercise on insulin resistance. Eur. J. Appl. Physiol. 2005. No. 95. Pp. 522-528.
16. Harrison S. A., Day C. P. Benefits of lifestyle modification in NAFLD. Gut. 2007. No. 56. Pp. 1760-1769.
17. Dyson J. K., Anstee Q. M., McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment. Frontline Gastroenterol. 2014. No. 5 (4). Pp. 277-286.
18. Stamler J. Diet-heart: a problematic revisit. Am. J. Clin. Nutr. 2010. No. 91. Pp. 497-499.
19. Conlon B. A. et al. Nutritional management of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Nutrients. 2013. No. 5. Pp. 4093-4114.
20. Rekomendatsii ekspertov Vserossiiskogo nauchnogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma (vtoroi peresmotr) [Expert Recommendations of All-Russian Scientific Society of Cardiology for diagnosis and treatment of metabolic syndrome (second revision)]. Moscow, 2009. 32 p. Available at: www.cardiosite.info/articles/article.aspx?articleid=6247 (accessed March 20, 2015).
21. Harrison S. A., Fecht W., Brunt E. M. et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steato-hepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology. 2009. No. 49. Pp. 80-86.
22. Butrova S. A., Eliseeva A. Yu., Il'in A. V. Effektivnost' metformina u bol'nykh s metabolicheskim sindromom i nealkogol'noi zhirovoi bolezn'yu pecheni [Efficacy of metformin in patients with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease]. Ozhirenie i metabolizm — Obesity and Metabolism. 2008. No. 2 (15). Pp. 17-21.
23. Mokhort T. V. Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pecheni i sakharnyi diabet: aspekty patogeneza, diagnostiki i lecheniya [Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes: aspects of pathogenesis, diagnosis and treatment]. Med-itsinskie novosti — Medical News. 2012. No. 4. Pp. 4-10. Available at: www.bsmu.by/files/category59/61/ (accessed January 15, 2015).
24. Dispansernoe nablyudenie bol'nykh khronicheskimi neinfektsionnymi zabolevaniyami i patsientov s vysokim riskom ikh razvitiya. Metodicheskie rekomendatsii [Dispensary observation of patients with chronic non-communicable diseases and patients with a high risk of their development. Guidelines]. Moscow, 2014. 112 p. Available at: http://www.gnicpm.ru, http://www.ropniz.ru (accessed July 27, 2015).
25. Berry D., Wathen J. K., Newell M. Bayesian model averaging in metaanalysis: vitamin E supplementation and mortality. Clin. Trials. 2009. No. 6. Pp. 28-41.
26. Chalasani N., Younoss Z., Lavine J. E. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroen-terology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012. No. 55 (6). Pp. 2005-2023.
27. Drapkina O. M., Deeva T. A., Volkova N. P., Ivashkin V.T. Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni [Current approaches to diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease]. Terapevticheskii arkhiv — Therapeutic archives. 2014. No. 10. Pp. 116-123.
28. Dawn M. Torres, Christopher D. Williams, Stephen A. Harrison. Kharakteristika, diagnostika i lechenie nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni [Characteristics, diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease].
Klinicheskaya gastroenterologiya i gepatologiya. Russkoe izdanie — Clinical Gastroenterology and Hepatology. Russian edition. 2012. No. 5 (5). Pp. 204.
29. Vovk E. I. Lechenie nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni v praktike terapevta: chto? gde? kogda? [Treatment of non-alcoholic fatty liver disease in therapist practice: What? Where? When? Russkii meditsinskii zhurnal — Russian Medical Journal. 2011. No. 17. Pp. 1038-1047
30. Grinevich V. B. Novye podkhody k lecheniyu khronicheskogo sistemnogo vospaleniya i sindroma insu-linorezistentnosti u bol'nykh nealkogol'noi zhirovoi bolezn'yu pecheni [New approaches to treatment of chronic systemic inflammation and insulin resistance syndrome in patients with non-alcoholic fatty liver disease]. Russkii meditsinskii zhurnal — Russian Medical Journal. 2011. No. 2. Pp. 1-7.
31. Balukova E. V., Uspenskii Yu. P. Mesto probiotikov v lechenii nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni [The place of probiotics in treatment of non-alcoholic fatty liver disease]. Russkii meditsinskii zhurnal — Russian Medical Journal. 2012. No. 15. Pp. 788-791.
32. Zhulina K. Preparat dlya lecheniya nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni prodemonstriroval vysokuyu effek-tivnost' v khode klinicheskikh issledovanii [The medicine for treatment of non-alcoholic fatty liver disease demonstrated high efficacy in clinical trials]. Klinicheskaya farmatsiya. Klinicheskie issledovaniya — Clinical Pharmacy. Clinical Researches. 2014. Avalable at: http://clinical-pharmacy.ru/digest/klinic-issledovaniya/3831-preparat-dlya-lecheniya-nealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni-prodemonstriroval-vysokuyu-effektivnost-v-hode-klinicheskih-issledovaniy.html (accessed March 6, 2015).
33. Mudaliar S., Robert R. Henry, Arun J. Sanyal et al. Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2013. No. 45 (3). Pp. 574-582.
