CC BY
105
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
УДК: 616.72-002
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
(краткий обзор литературы)
А.В.АЛИМОВ, Ш.Ш. ШОМУРАДОВА
Ташкентский педиатрический медицинский институт, ул. Богишамол, 223, г. Ташкент, Юнусабадский район, 100140, Республика Узбекистан,
e-mail: [email protected]
Аннотация. В статье приведен обзор литературы о механизмах действия и возможностях использования различных препаратов при ювенильном ревматоидном артрите, представлены данные различных исследователей и результаты их лечения, даны оценки эффективности и переносимости препарата метотрексат, рассмотрены различные виды терапии (базисная, комплексная). Цель исследования статьи: изучение и анализ основных направлений лечения ювенильного ревматоидного артрита. В статье изучены материалы и методы различных исследователей с использованием препаратов, и их влияние на киническое состояние больных. При этом препаратам базисного лечения при ювенильном ревматоидном артрите предъявляются определенные требования: способность вызывать и клиническую и лабораторную ремиссию; сохранять наиболее длительный лечебный эффект после их отмены; приостанавливать деструкцию костей и хрящей. Рассматриваются две основные группы противоревматических средств: противовоспалительные средства, не останавливающие развитие болезни и деструкцию суставов (нестероидные противовоспалительные препараты) и глюкокортико-стероиды, и препараты, относящиеся к базисной терапии. Сведения и опыт, накопленные за последние годы, позволил расширить представление об особенностях и тонких молекулярных механизмах ревматического воспаления, привели к использованию в базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита препаратов биологического действия.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, базисная терапия, базисные препараты, глюкокортикоиды, преднизолон, метотрексат.
THE MAIN DIRECTIONS OF THE TREATMENT OF JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
(brief literature review)
SH.SH. SHOMURADOVA
Tashkent Pediatric Medical Institute, Str. Bogishamol, 223, Tashkent, Yunusobod District, 100140, Republic of Uzbekistan, e-mail: [email protected]
Abstract. This article provides a literature review of various agents, administered in juvenile rheumatoid arthritis, study of their applicability and mechanisms of action, including findings collected by various investigators and treatment results. The authors also reviewed methotrexate effectiveness and tolerability assessment data and various therapeutic methods (background therapy and complex therapy). Research objective of this publication: study and analysis of main therapeutic directions for juvenile rheumatoid arthritis management. The authors of the publication studied materials and methods from various investigators using these agents and their effect on clinical condition of the subjects. In addition to the above, the following specific requirements should be considered when using agents of background therapy in juvenile rheumatoid arthritis: ability to induce both clinical and laboratory remission, to maintain the most prolonged therapeutic effect following their discontinuation; to suspend bone and cartilage destruction. Two principal anti-rheumatic agent groups are considered: anti-inflammatory agents, unable to stop disease progress and joint destruction (non-steroidal anti-inflammatory drugs), glucocorticoids and agents of background therapy. Information and experience, gathered during the last years, helped to expand our knowledge about aspects and delicate molecular mechanisms, associated with rheumatic inflammation, and lead to use biological agents of background therapy in juvenile rheumatoid arthritis.
343
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, basic therapy, basic drugs, corticosteroids, prednisone, me-thotrexate.
Лечение ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) остается трудной задачей, несмотря на явные успехи фармацевтической промышленности и внедрение в реальную клиническую практику высокоэффективных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) показана их большая эффективность в комбинации с метотрексатом или в виде монотерапии по сравнению с лечением только метотрексатом, в том числе и при раннем ЮРА. Однако в соответствии с рекомендациями и Европейской антиревматической лиги (EULAR), и Американского колледжа ревматологов (ACR) лечение ЮРА следует начинать с синтетического базисного противовоспалительного препарата (БПВП). Последние рекомендации ACR (2008) по лечению больных ЮРА БПВП и ГИБП включают в себя определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относятся:
1. длительность ЮРА, которая подразделяется на ранний ЮРА (длительность болезни <6 мес.), средний (длительность болезни 624 мес.) и устоявшийся (длительные симптомы присутствуют более 24 мес.);
2. активность болезни, которая подразделяется при помощи различных индексов (DAS и др.);
3. наличие прогностически неблагоприятных признаков: активная болезнь (большое число болезненных и припухших суставов), наличие эрозий на ранней стадии, повышение РФ, повышение СОЭ и/или СРБ.
Основные задачи лечения ЮРА — достижение клинической ремиссии и сохранение максимально долгий срок хорошего качества жизни: ослабление болей, скованности и припухлости суставов, снижение выраженности общих признаков болезни — недомогания, снижения массы тела — мышечной массы. План лечения ЮРА предусматривает применение 4 групп лекарственных средств: 1) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); 2) «базисных» препаратов; 3) глюко-кортикостероидов (ГКС); 4) «биологических» агентов. Одна из важнейших мер — раннее назначение при ЮРА болезнь модифицирующих
противоревматических препаратов (БМПП) — базисных, которые дают медленный, постепенно развивающийся лечебный эффект, подавляя клинические, биохимические и иммунологические проявления ревматоидного процесса. Классические БМПП для лечения ЮРА принадлежат к различным классам химических соединений и включают в себя препараты золота, метотрексат и другие иммунодепрессанты, сульфасалазин и аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил), «биологические» агенты.
Показанием для незамедлительного (в течение 3 мес.) назначения «базисных» препаратов является достоверный ЮРА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или содержания СРБ и/или признаки эрозивного поражения суставов [17]. В процессе лечения рекомендуется добиваться 50% и более выраженного уменьшения параметров активности ЮРА. В этом случае не только значительно улучшается состояние больного, уменьшаются боль и припухлость суставов, повышаются их функциональные возможности, но и улучшается отдаленный прогноз заболевания. Известно, что при назначении метотрексата общая летальность у больных ЮРА снижается в 2,5 раза, но увеличение продолжительности жизни зарегистрировано только у больных, отвечающих на терапию метотрексатом, т.е. в случаях 50% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов. Современные требования к базисной терапии ЮРА предусматривают соблюдение следующих принципов:
- БМПП необходимо назначать не позднее 3 мес с момента установления диагноза всем больным с активным ЮРА, у которых несмотря на лечение НПВП, прогрессирует или стойко сохраняется активный воспалительный процесс в суставах;
- Неэффективные на протяжении 1,5-3 мес БМПП должны быть заменены или использована их комбинация и/или назначены низкие дозы ГКС; 6 мес — критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действен-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
ная базисная терапия;
- Эффективные БМПП не отменяются, а используются в поддерживающей дозе неопределенно долго (до утраты эффективности или развития побочных действий); лучшим препаратом для начала базисной терапии при тяжелом течении ЮРА, РФ-позитивности, наличии внесуставных проявлений является метотрек-сат; решение о его неэффективности может быть принято только после ступенчатого повышения дозы до 20-30 мг в неделю;
- Комбинации БМПП (метотрек-сат+плаквенил метотрексат+сульфасалазин; ме-тотрексат+сульфасалазин+плаквенил; метот-рексат+лефлуномид; препараты золо-та+плаквенил) используются при агрессивном течении ЮРА, недостаточном эффекте (частичном положительном ответе или рефрактерно-сти) монотерапии отдельными БМПП;
- Слабые (делагил/плаквенил, перораль-ные препараты золота) и медленно действующие (делагил/плаквенил, парентеральные препараты золота) БМПП могут применяться в режиме монотерапии (без комбинации с ме-тотрексатом, сульфасалазином или ГКС - «мостика») только при медленно прогрессирующем течении ЮРА, I степени активности.
Несмотря на наличие большого количества противоревматических препаратов для лечения ЮРА, продолжается активный поиск новых лекарственных средств, обладающих наибольшей эффективностью и безопасностью. Ввиду того, что большинство БМПП отменяются в течение первых 2 лет после назначения из-за побочных эффектов или отсутствия эффективности (например, только 29% больных принимают суль-фасалазин более 5 лет) и при приеме базисных средств необходим регулярный контроль состояния больных, актуален поиск новых методов лечения ЮРА [16].
В настоящее время в России широко используется противоревматический препарат «Лефлуномид» (АКАУА), который за рубежом применяется при ЮРА уже в течение более 10 лет. Лефлуномид - первый ингибитор синтеза пиримидина, разработанный для лечения ЮРА. Препарат наиболее эффективно замедляет деструкцию костной ткани, что имеет рентгенологическое подтверждение. Мишенями лефлуномида являются быстро пролифери-рующие клетки, например активированные Т-
лимфоциты, которые преимущественно зависят от синтеза пиримидинов de novo. В результате лефлуномид блокирует распространение клона активированных Т-лимфоцитов, что является определяющим в развитии ЮРА. Препарат обладает антипролиферативной и противовоспалительной активностью, характеризуется быстрым наступлением эффекта. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлу-номида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при ЮРА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, значительном превосходстве над метот-рексатом в замедлении прогрессирования заболевания в течение 1-го года [13].
Рандомизированное двойное слепое плаце-боконтролируемое исследование эффективности и безопасности лефлуномида в сравнении с сульфасалазином, проводившееся в течение 6 мес в 36 центрах Европы, Австралии, Новой Зеландии и Южной Африки, выявило, начиная с 4-й недели и до 6-го месяца после назначения лефлуномида в отличие от плацебо и сульфаса-лазина, значительное улучшение функциональных возможностей суставов [13,14]. Появились данные о возможностях использования лефлу-номида в педиатрической практике. Так, пилотное открытое исследование по оценке эффективности и безопасности лефлуномида у детей с ЮИА (а именно полиартритом) выявило значительное число больных, отвечающих на лечение (52%), несмотря на то, что условием включения в лечебную группу был недостаточный терапевтический эффект метотрексата или его отрицательное действие [14].
К настоящему времени доказана ключевая роль цитокинов в патогенезе ЮРА. В связи с этим терапия, направленная на блокаду ФНОа, является перспективной в лечении детей с активным и рефрактерным течением ЮРА. Как препарат выбора с этой целью ряд авторов предлагают использование Инфликсимаба [5]. В последнее время появились сведения об эффективности использования Ритуксимаба в терапии ЮРА. Ритуксимаб фиксируясь на мембране В-лимфоцитов индуцирует антителоза-висимую и комплемент - зависимую цитоток-сичность, а также апоптоз, приводящие к лизису клеток-мишеней. В связи с этим Ритуксимаб вызывает транзиторное обеднение популяции
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
С020+ В-лимфоцитов. Отмечено клиническая эффективность, выражающаяся в снижении активности ЮРА, подтвержденной динамикой соответствующих клинических и лабораторных маркеров [4].
НПВП - большая группа лекарственных средств, широко применяемых в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия [6,9,16]. При ревматических заболеваниях НПВП применяются в высоких дозах, длительно (в течение многих месяцев и лет), часто в условиях полипрагмазии и у больных, имеющих полиорганное поражение. Следует подчеркнуть, что список разрешенных к применению у детей НПВП ограничен и включает лекарственные средства, скомпрометировавшие себя высокой частотой неблагоприятных побочных реакций, особенно НПВП-индуцированных гас-тропатий [1,8]. Длительное время считалось, что тяжелые эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ не характерны для детей, и только по мере активного внедрения эндоскопического метода исследования ЖКТ в повседневную ревматологическую практику стало очевидным, что НПВП-гастропатии развиваются в детском возрасте практически с той же частотой (20-30%) что у взрослых [7]. Рациональный подход к выбору НПВП для длительного приема у детей с ревматическими заболеваниями предусматривает предпочтение препаратов с меньшей ульцерогенностью, и в этом смысле преимущества селективных ЦОГ-2 ингибиторов неоспоримы [3].
В перечень НПВП, регистрация которых допускает использование у детей с незначительными возрастными ограничениями, входят ибупрофен, индометацин и только 2 препарата нимесулида (Найз и Нимулид), разрешенных к применению с 2-летнего возраста [3].
Базисные препараты по-прежнему играют первостепенную роль в комплексной терапии ревматоидного артрита, но сейчас наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии ревматоидного артрита («принцип пирамиды»), теперь пропагандируется раннее агрессивное лечение базисными препаратами сразу после установления диагноза, цель которого — модификация течения
ревматоидного артрита и обеспечение ремиссии заболевания. Основанием для этого являются отсутствие на ранней стадии ревматоидного артрита паннуса, деформаций, остеопе-нии, тяжёлых осложнений, сформированных аутоиммунных механизмов, высокая вероятность развития ремиссии.
Использование высоких доз ГКС (пульс-терапия) в комбинации с медленно действующими средствами позволяет повысить эффективность последних; комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными, солями золота, сульфазалазином, а также селективным иммунодепрессантом циклоспорином А [14,17,18].
При высокой степени активности воспалительного процесса используют ГКС, причём в случаях системных проявлений ревматоидного артрита — в виде пульс-терапии (только ГКС или в сочетании с цитостатиком — циклофос-фамидом), без системных проявлений — в виде курсового лечения. ГКС также применяют как поддерживающую противовоспалительную терапию при неэффективности других лекарственных средств [3,6,18].
Алексеева Е.И. с соавт. (2009 г.) изучая эффективность различных режимов терапии циклоспорином и метотрексатом у больных тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом установили, что комбинированная терапия циклоспорином в дозе 4,4±0,58 мг/кг массы тела в сутки и метотрексатом в дозе 8,1±1,07 мг/м2 в неделю эффективнее монотерапии каждым из препаратов в тех же дозировках.
В последние годы в литературе появились отдельные сообщения о включении ГБО в комплексное лечение больных ЮРА. Авторами [18] показано положительное влияние кислорода под повышенным давлением на клиническое течение заболевания, состояние микроциркуляции, лабораторные показатели активности процесса.
Учитывая, что большинство из перечисленных выше препаратов больные ЮРА вынуждены получает длительное время возрастает риск развития лекарственно - ассоциированных осложнений, в первую очередь со стороны же-лудочно - кишечного тракта и гепатобилиар-ной системы [1,7,10,12,13,15].
Таким образом, несмотря на наличие широкого арсенала современных лекарственных препаратов для лечения ЮРА соотношение риска и
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
пользы проводимой терапии не всегда отвечает требованиям безопасности лечения, что диктует необходимость поиска более эффективных и в
тоже время безопасных методов лечения.
Литература
1. Алексеева Л.И., Каратеев А.Е., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном использовании нимесу-лида в реальной клинической практике // РМЖ. 2009. Т. 17, №21. С. 1466-1472.
2. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Базарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит. М.: Медицина, 2004. 69 с.
3. Балабанова Р.М. Новые направления в фармакотерапии ревматических заболеваний. Научно-практическая конференция «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний», доклад. М., 13-15 декабря 2002.
4. Бологов А.А., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В. Опыт применения ритуксимаба в терапии юве-нильного ревматоидного артрита и системной красной волчанки у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 2. С. 100-104.
5. Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Бологов А.А. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильно-го ревматоидного артрита у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 2. С. 98-100.
6. Диагностика и лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. М.: ГУ Институт ревматологии РАМН, Ассоциация ревматологов России, 2004. 50 с.
7. Каратеев А.Е. НПВП - ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России // РМЖ Ревматология. 2006. Т.14, № 15. С. 1-6.
8. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите / Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. [и др.] // РМЖ. 2006. № 16. С. 24-29.
9. Насонова В.А., Каратеев А.Е. Применение нимесу-лида в ревматологии // Трудный пациент. 2010. №67. С. 51-57.
10. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесу-лидов // Науч.-практ. ревматол. 2003. №4. С. 87-91.
11. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидиви-рование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных
References
Alekseeva LI, Karateev AE, Bratygina EA, Ashirova TB. Otsenka chastoty razvitiya pobochnykh effektov pri dlitel'nom ispol'zovanii nimesulida v real'noy klini-cheskoy praktike [Evaluation of the frequency of the development of side effects with the prolonged use of nimesulida in the real clinical practice]. RMZh. 2009;17(21):1466-72. Russian.
Alekseeva EI, Zholobova ES, Chistyakova EG, Bazaro-va TM. Yuvenil'nyy revmatoidnyy artrit [Juvenile rheumatoid arthritis]. Moscow: Meditsina; 2004. Russian.
Balabanova RM. Novye napravleniya v farmakoterapii revmaticheskikh zabolevaniy. Nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Novoe v diagnostike i lechenii
revmaticheskikh zabolevaniy», doklad. M., 13-15 deka-brya 2002. Russian.
Bologov AA, Vakhlyarskaya SS, Kondratenko IV. Opyt primeneniya rituksimaba v terapii yuvenil'nogo revma-toidnogo artrita i sistemnoy krasnoy volchanki u detey [Experience of the application of rituksimaba in the therapy of juvenile rheumatoid arthritis and system lupus erythematosis in the children]. Pediatriya. 2008;87(2):100-4. Russian.
Vakhlyarskaya SS, Kondratenko IV, Bologov AA. In-fliksimab v terapii tyazhelykh form yuvenil'nogo rev-matoidnogo artrita u detey [Infliksimab in the therapy of the severe forms of juvenile rheumatoid arthritis in the children]. Pediatriya. 2008;87(2):98-100. Russian. Diagnostika i lechenie revmatoidnogo artrita. Klini-cheskie rekomendatsii. Moscow: GU Institut revmato-logii RAMN, Assotsiatsiya revmatologov Rossii; 2004. Russian.
Karateev AE. NPVP - assotsiirovannaya patologiya ZhKT: real'noe sostoyanie del v Rossii [NPVP - the associated pathology ZHKT: the real state of the matters in Russia]. «RMZh» Revmatologiya. 2006;14(15):1-6. Russian.
Karateev AE, Karateev DE, Luchikhina EL, et al. Effek-tivnost' i bezopasnost' monoterapii vysokimi dozami NPVP pri rannem artrite [Effectiveness and safety of mono-therapy by high doses NPVP with early arthritis]. RMZh. 2006;16:24-9. Russian.
Nasonova VA, Karateev AE. Primenenie nimesuli-da v revmatologii [Application of nimesulida in rev-matologii]. Trudnyy patsient. 2010;6-7:51-7. Russian. Karateev AE, Nasonova VA. NPVP-assotsiirovannaya gepatopatiya: problema nimesulidov [NPVP- associated hepatopathy: the problem of nimesulidov]. Nauch.-prakt. revmatol. 2003;4:87-91. Russian. Karateev AE, Nasonova VA. Razvitie i retsidivirovanie yazv zheludka i dvenadtsatiperstnoy kishki u bol'nykh, prinimayushchikh nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty: vliyanie standartnykh faktorov riska [Devel-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 343-348
факторов риска // Тер. Архив. 2008. №5. С. 62-66.
12. Каратеев А., Каратеев Д., Насонов Е. Гастродуоде-нальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гас-тропатий // Научно-практическая ревматология. 2003. №1. С. 45-48.
13. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач. 2005. №3. С. 8-13.
14. Ревматология. Клинические рекомендации 2-е издание. Под. Ред.акад. РАМН Е.Л. Насонова М.: Издательская группа «ГЕОТАР_Медиа», 2010. С. 90231.
15. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Москва, 2000. 100 с.
16. Соловьев С.К. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метипреда (пульс-терапия). М., 1999. 16 с.
17. Отдаленные исходы ревматоидного артрита в зависимости от сроков начала терапии базисными противовоспалительными препаратами / Чичасо-ва Н.В., Каневская М.З., Имаметдинова Г.Р. [и др.] // Научно-практическая ревматология. 2010. №3. C. 23-30.
18. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - (Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения / Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. [и др.]// РМЖ. 2004. Т. 12, №2. С. 124-128.
opment and the recurrence of stomach ulcers and of duodenum the patients have, who assume the nonsteroid antipyretic preparations: the influence of the standard factors of the risk]. Ter. Arkhiv. 2008;5:62-6. Russian.
Karateev A, Karateev D, Nasonov E. Gastroduoden-al'naya perenosimost' nimesulida (NIMESIL, Berlin Chemie) u bol'nykh s yazvennym anamnezom: pervoe prospektivnoe issledovanie bezopasnosti selektivnykh TsOG-2 ingibitorov u bol'nykh s vysokim riskom razvi-tiya NPVP-indutsirovannykh gastropatiy [Gastroduo-denal transference of nimesulida (NIMESIL, Berlin Chemie) in patients with ulcerous anamnesis: the first prospektivnoe study of safety of selective TSOG-2 of inhibitors the patients have with the high risk of the development of NPVP- induced gastropathies]. Nauch-no-prakticheskaya revmatologiya. 2003;1:45-8. Russian. Polunina TE. Lekarstvennye porazheniya pecheni [Medicinal defeats of the liver]. Lechashchiy vrach. 2005;3:8-13. Russian.
Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii 2 -e izda-nie. Pod. Red.akad. RAMN E.L. Nasonova Moscow: Izdatel'skaya gruppa «GEOTAR_Media»; 2010. Russian.
Sigidin YaA, Lukina GV. Bazisnaya (patogeneti-cheskaya) terapiya revmatoidnogo artrita [Basic (pa-thogenetic) therapy of rheumatoid arthritis]. Moskva; 2000. Russian.
Solov'ev SK. Lechenie revmaticheskikh zabolevaniy udarnymi dozami metipreda (pul's-terapiya).
Moscow; 1999. Russian.
Chichasova NV, Kanevskaya MZ, Imametdinova GR, et al. Otdalennye iskhody revmatoidnogo artrita v zavi-simosti ot srokov nachala terapii bazisnymi protivo-vospalitel'nymi preparatami [Distant outcomes of rheumatoid arthritis depending on the periods of the beginning of the therapy by the basic antipyretic preparations]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010;3:23-30. Russian.
Chichasova NV, Chizhova KA, Igolkina EV, et al. Novyy bazisnyy preparat dlya lecheniya revmatoidno-go artrita - (Arava (leflunomid): opyt mnogomesyach-nogo primeneniya [New basic preparation for treating rheumatoid arthritis - (Arava (leflunomid): the experience of the many-month application]. RMZh. 2004;12(2):124-8. Russian.
