CC BY
12
© Коллектив авторов, 2000 УДК 616.611-002.1-02
И. А. Ракитяиекая, А.А.Михайлов, Наджиб Ваза А бу-Асба
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
I.A. Rakityanskaya, A.A. Mikhajlov, Nagib Wazea Abo-Asba
ETIOLOGICAL FACTORS OF DEVELOPMENT OF ACUTE PROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: острый гломерулонефрит, этиология. Key words: Acute glomerulonephritis, etiology.
Хорошо известно, что острый гломерулонефрит развивается после различных инфекций. Раньше считали, что заболеванию почек предшествует обычная стрептококковая инфекция. Сейчас точка зрения на это резко изменилась, так как классическая стрептококковая инфекция предшествует поражению почек относительно редко [1]. Нами проанализированы все предшествующие факторы развития гломерулонефрита (табл. 1). Как видно из приведенных в таблице данных, у всех больных началу заболевания предшествовал какой-либо провоцирующий фак-
Таблица 1 Заболевания, предшествующие ОПГН
ОРВИ Ангина + фарингит Другие инфекции Вирусные инфекции не ясного генеза Переохлаждение Алкоголь
Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число %
15 37,5 14 35 3 7,5 2 5 5 12,5 1 2,5
Примечание. ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции.
Таблица 2
Уровень антистрегттолизина (ЕД) в первые недели заболевания
Уровень Число больных %
60-125 7 33,3
250-350 4 19,0
400-500 5 28,57
501-700 3 14,28
Более 700 1 4,76
Всего 21 100
тор, обычно инфекционный. Только один пациент отмечал употребление алкоголя и у 5 - было указание на переохлаждение.
Среди инфекционных факторов 37,5% случаев приходилось на перенесенную острую респираторную инфекцию, и только 14 пациентов перенесли ангину или фарингит (35% от всех). Наконец, у 3 человек заболеванию почек предшествовали другие простудные заболевания (бронхиты, пневмонии) Наконец, 2 больных указывали на перенесенную вирусную инфекцию не ясного генеза.
Таким образом, у всех пациентов были предшествующие провоцирующие факторы, которые могли послужить причиной острого пролифера-тивного гломерулонефрита.
Для уточнения роли этих факторов в генезе поражения почек определялся уровень анти-стрептолизина в сыворотке крови у 21 больного (табл. 2).
600 -'-1—
500 о
400 300 200 100
0.-♦-4-,-♦-♦-,-
-20 0 20 40 60 80 100 120
Рис.1. Зависимость изменений уровня антистрептолизина больных с ОПГН за период краткосрочного наблюдения.
По оси абсцисс — время (сут); по оси ординат - уровень антистрептолизина.
Рис. 2. Отложения (стрелки) вирусных частиц герпеса 1 в клубочке в зоне мезангия, субэпителиально (+++) и субэндотелиально (+++).
Иммунофлюоресцен I ная микроскопия. Ув. 1040.
Рис. 3. Отложения (стрелки) мелкоточечных частолежащих частиц герпеса 1 вдоль эпителия канальцев (+++).
Иммунофлюоресцентная микроскопия. Ув. 1040.
Как видно из приведенных данных, у '/3 обследованных уровень антистрептолизина оказался нормальным, а следовательно, мало вероятно, чтобы стрептококк у них мог играть роль провоцирующего фактора в развитии заболевания.
У 4 других больных повышение антистрептолизина было не очень существенным, и только у одной - он оказался резко повышенным, достигая 2000 ЕД.
У 7 пациентов прослежена динамика этого показателя, и, как видно из рис. 1, уровень его снижался к 50-му дню наблюдения.
Для уточнения роли других этиологических факторов просмотрены препараты ткани почек 21 пациента методом иммунофлюоресценции. В биоптатах почек 5 больных найдены отложения. При этом у 2 человек выявлено отложение вирусов гриппа А1 и А2, еще у 2 — определялось отложение герпеса2 иу одного—герпеса 1 (рис. 2). Мелкозернистые (точечные) отложения вируса герпеса 1 найдены во всех клубочках в зоне мезангия, а также субэпителиально и субэндоте-лиально (+++) и часто лежащие мелкоточечные вирусные частицы (+++) в эпителии канальцев (рис. 3). У 2 больных в биоптате выявлен вирус гриппа А1 и А2, локализованный в клубочках в зоне мезангия и субэндотелиально - мелкоточечные отложения иммунных комплексов с вирусом гриппа (+++). У одной пациентки вирусы выявлены в клубочках внутри мезангиальных клеток (фаза фагоцитоза), а также скопления вокруг ядра мезангиоцита — в виде линейного свечения.
У 2 больных отложения вируса герпеса 2 локализовались в клубочках (+++) в зоне мезанги-ального матрикса, а также субэндотелиально. Присутствуют вирусные частицы герпеса 2 и в интерстиции, а также в эпителии дистальных канальцев в виде мелких гранул (+++). В некоторых
канальцах имеются белковые цилиндры, содержащие большое количество мелкоточечных вирусов в составе иммунных комплексов, сформированных в данном случае с IgM.
В обоих биоптатах в просветах канальцев имеются белковые цилиндры, содержащие вирусные частицы IgA и IgM (сформированные иммунные комплексы).
Естественно, приведенные данные не позволяют с полным основанием утверждать значимую роль этиологических факторов в развитии острого пропиферативного гломерулонефрита (ОПГН), но, тем не менее, из приведенного материала можно сделать вывод о том, что стрептококк является не единственным провоцирующим фактором, как это утверждалось недавно. В то же время представленные, хоть и немногочисленные данные, позволяют обсудить роль различных вирусов (в частности, гриппа, герпеса) в развитии острого иммунокомплексного гломерулонефрита. В частности, A. Rossetti и соавт. [2] приводят данные о своем наблюдении за ребенком (6,5 лет), у которого ОПГН развился на фоне герпеса.
Следовательно, надо помнить о возможности развития ОПГН как после любых бактериальных, так и вирусных инфекций. Наличие в биоптате почки у некоторых из этих больных вирусных частиц является наглядным тому подтверждением.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Davison A.M. et al. Clinical Nephrology// Oxford University Press. -1998 -Vol. 1. -P. 615-617.
2. Rossetti A., Tonz M., Bianchetti M.G. et al. Acute glomerulonephritis with zoster // Pediatr Infectious Dis. J. — 1996. —Vol. 15, №7. -P. 643—644.
Поступила в редакцию 17.01.2000 г.
© М.С. Команденко, Г.Д. Шоотка, 2000 УДК 616.612-018.2-092
М С. Команденко, Г.Д. Шостка
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПОЧЕК
М. S, Komandenko, G.D.Shostka
PRINCIPAL MECHANISMS OF THE DEVELOPMENT OF TUBULO-INTERSTITIAL LESIONS IN RENAL DISEASES
Кафедры внутренних болезней № 2 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, медико-социальной экспертизы при внутренних болезнях Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей-экспертов, Россия
Ключевые слова: интерстиций, механизмы повреждения, нефриты. Key words: interstitium, mechanisms of lesion, nephrites.
Тубулоинтерстициальный компонент прогрес-сирования болезней почек является предметом обсуждения многих исследователей [6, 9,12,13, 15,18,19,47, 52]. Его наличие при нефрологиче-ских заболеваниях неоднократно подтверждалось морфометрическими находками в почках. Выявлена строгая корреляционная зависимость изменений канальцевых функций и скорости клу-бочковой фильтрации от морфологической структуры интерстиция [4,21,42]. Оказалось, что при любых неврологических заболеваниях, независимо от их этиологии, как правило, страдают интерстиций и канальцы [41], тогда как клубочки и сосудистая система почек вовлекаются в патологический процесс гораздо реже [25]. Частота выявления повреждений интерстиция варьирует от 8% при минимальном нефрите до 70% - при диабетическом гломерулосклерозе [20].
К сожалению, причины тубулоинтерстициаль-ных повреждений почек остаются далекими от понимания, а механизмы их развития сложны и неоднозначны в трактовке. В большинстве случаев бывает трудно выделить ведущий фактор, отрицательно влияющий на функцию интерстиция. При этом у каждого отдельно взятого больного негативный эффект повреждающего агента может проявляться по-разному. В настоящей работе, опираясь на динамику клинических, лабораторных и морфологических данных, которые получены при комплексном обследовании 350 больных с различными нефрологическими заболеваниями, предпринята попытка определить взаимосвязь тубулоинтерстициальных повреждений с ведущими нефрологическими синдромами и выраженностью нарушений экскреторной функции почек.
Одними из наиболее значимых факторов, влияющих на темп прогрессирования заболеваний
почек и выраженность тубулоинтерстициального компонента (ТИК), являются величина и длительность артериальной гипертензии (1=4,21; р<0,001) [1,5,10].
Нами показано [3], что по мере прогрессирования синдрома гипертензии у пациентов неуклонно растет выраженность фибропластических изменений в клубочках (1=3,4; р<0,001). Параллельно с этим увеличивается процент находок сморщенных клубочков (1=2,5; р<0,02). Возрастает выраженность атрофии канальцев (1=3,7; р<0,0001), и усиливаются их дистрофические изменения (1=2,2; р<0,04). Усиливается лимфоци-тарная, гистиоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация ^ = 2,5; р < 0,02), с полями склероза в корковом (1 = 2,3; р <0,03) и мозговом (1 = 2,9; р<0,02) слоях интерстиция. При этом вначале формируются очаговые и нежные, а затем более распространенные и плотные разрастания соединительнотканных структур.
По мере прогрессирования артериальной гипертензии нарастает фиброзное утолщение интимы сосудов, отмечается неравномерность и расщепленность внутренней эластической пластинки. Медиальная оболочка сосудов становится утолщенной за счет гипертрофии и гиперплазии глад-комышечных клеток. Наблюдаются гиалиноз и фиброэластоз (1 = 4,1; р< 0,001) стенок артериол. Отмечается нарастание периваскулярного склероза (1=2,3; р<0,03).
В настоящее время раскрыто несколько ведущих механизмов, которые при гипертензионном синдроме могут быть отнесены к повреждающим факторам. В ряде исследований доказано, что ан-гиотензин П (АТ П) в дозах 10 6-10",н моль стимулирует рост культуры клеток эпителия почечных канальцев, вследствие чего происходит избира-
ный синтез экстрацеллюлярного матрикса осуществляется всеми мезенхимальными клетками (клетки адвентиция, перициты, макрофаги, клетки гладких мышц, эпителиальные клетки), а не только фибробластами или миофибробластами. Увеличение экстрацеллюлярного матрикса, в свою очередь, приводит к облитерации постгломерулярных капилляров и прогрессированию фиброза [21].
Первоначальная потеря функционирующих клубочков может привести к накоплению in situ вырабатывающихся локально или циркулирующих веществ, которые инициируют в клетках оставшихся нефронов выработку факторов, усиливающих их рост и гиперпродукцию матрикса. В свою очередь, клеточная гиперплазия и/или гипертрофия, а также накопление матрикса, в конечном итоге, ведут к гломерулосклерозу, что лежит в основе возникшего порочного круга.
Полагают, что интерстициальный фиброз, запуская вышеописанные механизмы изменений, чаще и в более ускоренном темпе ведет к деградации и склерозу оставшихся нефронов [44]. В проводимом авторами исследовании выявлена четкая зависимость между фибропластическими и склеротическими процессами в нефронах, а также патологическими изменениями в канальцах (г =0,3; р<0,0001) и интерстиции почек (г =0,2; р<0,005).
Таким образом, ведущие клинические признаки активности процесса в почках (гипертензия и протеинурия) сами по себе являются мощными повреждающими факторами и играют значимую роль в прогрессировании тубулоинтерстициаль-ных повреждений, что подтверждается данными множественного регрессионного анализа (R=0,66; F=5,7; р<0,0001).
Нами выявлен дополнительный фактор, существенно влияющий на степень ту булоинтерсти-циальных поражений. Этим фактором является повышенная чувствительность больных к лекарственным препаратам [6,7] (исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии и морфологии НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, под руководством проф. И.А.Ракитянской). Формирующаяся под влиянием медикаментозных препаратов гиперчувствительность часто сопровождается усилением процессов интерстициального отека, воспалительной инфильтрации и склерозированием стромы, что проявляется изменением клинико-лабораторной картины заболевания.
Если сравнить две группы больных с наличием сенсибилизации и без нее, то можно отметить, что между ними имеются различия как в отношении клинико-лабораторной характеристики болезни, так и в плане морфологической оценки данных нефробиопсии.
У больных с признаками лекарственной гиперчувствительности (159 пациентов) выявляют-
ся эозинофилия (1=4,6; р<0,0001) и увеличение уровня 1§Е сыворотки (1=11,6; р<0,0001), отмечается достоверное увеличение экскреции с мочой Р2-микроглобулина (Р2-мг) (1=2,4; р<0,01) и его клиренса (1=2,9; р<0,01), при равнозначной суточной потере белка (р>0,05), что сопровождается находкой более выраженных изменений в зоне канальцев (1=3,1; р<0,005) и интерстиция по данным нефробиопсии (1=7,6; р<0,0001). Параллельно происходит существенное снижение концентрационной (1=2,7; р<0,01) и азотовыделительной (1=2,0; р<0,05) функции почек. У 15 больных (9,4%) констатирована олигурическая ОПН.
Анализ данных пункционной биопсии показал, что патологические процессы в клубочках, характеризующие склеротические и воспалительные изменения, остаются практически равнозначно выраженными в обеих группах больных. Однако сравнение гистологических данных, полученных при исследовании интерстиция и канальцев, позволило выявить разительные перемены.
Нами установлено, что сенсибилизация лекарственными препаратами сопровождается развитием заметного склероза коркового (1=3,8; р<0,001) и мозгового (1=6,1; р<0,0001) слоев интерстиция. Отмечаются его выраженный отек (1=4,1; р<0,001) и массивная лимфогистиоплазмоцитарная инфильтрация (1=6,9; р<0,0001) с появлением эозинофилов (х2=Ю,9; р<0,001) и тучных клеток (х2=12,4; р<0,001). Основными факторами, влияющими на выраженность воспаления коркового интерстация (Я=0,56; Р=9,5; р<0,0001), выступают не только клинические признаки обострения болезни (1=2,7; р<0,01), но и наличие сенсибилизации (1=3,4; р<0,001). В меньшей степени картину определяют повышение АДс (1=2,04; р<0,05) и уровень Р2-мг в плазме (1=2,1; р<0,05). Отек мозгового слоя интерстиция, появление в нем отдельных эозинофилов и тучных клеток в значительной мере зависят (к=0,65; Р=15,9; р<0,0001) от степени гиперчувствительной реакции (1=2,9; р<0,01), уровня 1^Е (1=2,4; р<0,05) и р,-мг крови (1=2,4; р<0,05). Выраженность дистрофии канальцев строго соответствует (Я=0,51; Р=9,8; р<0,0001) не только остроте болезни (1=4,3; р<0,001) и концентрации креати-нина сыворотки (1=2,4; р<0,05), но также уровню ЦИК (1=3,0; р<0,005) и степени гиперчувствительности (1=4,4; р<0,001). У пациентов без признаков аллергии тубулоинтерсгициальные повреждения во многом обусловлены (Д=0,27; Е=4,2; р<0,02) наличием обострения основного заболевания (1=2,1; р<0,05).
В то же время, гистологические признаки атрофии канальцев, вне зависимости от наличия или отсутствия аллергии, чаще всего связаны со стадией патологического процесса в почках (К=0,28; Р=4,2; р<0,04), что проявляется зависимостью их выраженности от величин клиренса
