CC BY
45
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N9.
Текущий раздел: Маммология
Органосохраняющее лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла
Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Подольская М.В., Гармарник Т.В., ФГУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии Росмедтехнологий»
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v9/papers/keshelava_v9.htm
Резюме
Вирус болезни Ньюкасла (ВБН) по уровню эффективности и безопасности применения соответствует признанным стандартам специфической иммунотерапии опухолей. Применение (ВБН) в неоадъювантной терапии рака молочной железы создает благоприятные условия для проведения органосохраняющих операций. Полученные в работе данные позволяют проводить дальнейшие исследования терапевтического потенциала (ВБН) и разрабатывать оптимальные режимы и схемы лечения.
Ключевые слова: рак молочной железы, вирус болезни Ньюкасла
Conservative surgery of a breast cancer with application oncolytic virus of
Newcastle disease
V.V. Keshelava, N.U. Dobrovolskaya, M.V. Podolskaya, T.V. Garmarnik
Federal State Establishment “Russian Scientific Center of Roentgen-Radiology of Rosmedtechnology Department” (Moscow).
According with efficiency level and safety the virus of Newcastle disease (NDV) corresponds to recognized standards specific immunotherapy of tumors. Application of (NDV) in neoadjuvant therapy of the breast cancer creates favorable conditions for carrying out conservative operations. The obtained data allows to conduct the further researches of therapeutic potential of NDV and to develop optimum modes and treatment schemes.
Key words: breast cancer, virus of Newcastle disease
Оглавление:
Введение Цель работы
Материалы и методы
Результаты исследования
Список литературы
Введение
За последние годы достигнуты значительные успехи в комплексной терапии рака молочной железы (РМЖ), в связи с этим все более актуальным является вопрос о повышении качества жизни больных, что достигается широким внедрением органосохраняющих операций. Рядом рандомизированных исследований показано, что объем хирургического вмешательства не влияет на продолжительность общей и безрецидивной выживаемости, а сочетание органосохраняющих операций с лучевой терапией позволяет снизить частоту развития локальных рецидивов до показателей, наблюдающихся после выполнения мастэктомии [5,17,18].
Органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции занимают главное место в реабилитации больных РМЖ и в настоящее время рассматриваются как этиотропное лечение психических расстройств, связанных с утратой женственности и целостности собственного органа [2, 4].
Одним из наиболее важных факторов, ограничивающих возможности выполнения органосохраняющих операции является размер первичной опухоли. Проведение неоадъювантной терапии позволяет сократить размеры опухоли и дает возможность в ряде клинических ситуаций избежать выполнения мастэктомии.
Главными задачами неоадъювантной системной терапии (НСТ) являются улучшение местного контроля болезни за счет подавления роста первичной опухоли, обеспечение возможности хирургической операции, сберегающей молочную железу, и теоретически уничтожение отдаленных микрометастазов [1,11]. НСТ является стандартом в лечении местнораспространенной формы РМЖ, и в настоящее время исследуются ее показания в отношении ранних форм операбельного заболевания [3,9,19].
Несмотря на успехи в лечении РМЖ проблема резистентности злокачественной опухоли к консервативным методам лечения остается не решенной, и является предпосылкой поиска и создания новых концепций неоадъювантной системной терапии [6,10]. Активное развитие молекулярной биологии, изучение механизмов канцерогенеза, иммунологии опухолей, выявление новых терапевтических мишеней создает возможности для повышения эффективности традиционных схем лечения РМЖ.
Одним из перспективных направлений клинической онкологии является использование в лечении злокачественных новообразований вирусов, в том числе вируса болезни Ньюкасла (ВБН). Впервые для лечения злокачественных новообразований ВБН использован в 1964 году [15]. Противоопухолевая активность ВБН доказана многочисленными лабораторными и клиническими исследованиями в США, Германии, Венгрии [15,16,22]. Результаты II- III фазы исследований показывают увеличение безрецидивной выживаемости, высокий уровень объективного ответа, хорошую переносимость и безопасность при лечении больных меланомой, раком молочной железы, почки, шейки матки, легких, колоректальным раком [7,8,15,16]. По данным пилотных клинических исследований применение терапии ВБН на 15—30% эффективнее, чем стандартное химиотерапевтическое воздействие [15,16].
Перейти в оглавление статьи >>>
Цель работы
Цель работы: Изучить возможности органосохраняющего лечения рака молочной железы после проведения неоадъювантной терапии с применением ВБН.
Для реализации поставленной цели сформулированы задачи исследования:
1. Исследовать непосредственные результаты неоадъювантной терапии рака молочной железы с применением ВБН.
2. Оценить особенности выполнения органосохраняющего лечения у больных после проведения неоадъювантной терапии с применением ВБН.
3. Изучить течение послеоперационного периода, косметический эффект после выполнения органосохраняющих операций у больных, которым проведена неоадъювантная терапия с включением ВБН.
4. Оценить профиль токсичности ВБН применяемого как в монорежиме, так и в сочетании с неоадъювантной лекарственной терапией.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
Основу работы составили результаты обследования и лечения 105 больных
РМЖ стадий Ть2^.2М0. Средний возраст - 50,4 года.
Основные критерии включения в исследование:
• гистологическое подтверждение диагноза
• отсутствие раннее проводимой терапии по поводу рака молочной железы
• возраст 18-70 лет
• адекватные показатели гематологического и метаболического статуса
• отсутствие тяжелых соматических заболеваний, аутоиммунных процессов, системных инфекций (гепатит В, гепатит С, ВИЧ инфекция)
Препарат ВБН изготавливался из живого вируса штамма La-Sota, безвредного для млекопитающих и вакцинного для птиц (сертификат соответствия: № РОСС RU. ФВ .В 16890 7521468).
Больные распределены по трем группам:
• группа А (35 больных)- комбинированное применение ВБН и химиотерапии
• группа В (35 больных)- монотерапия ВБН
• группа С (35 больных) - химиотерапия по схеме, аналогичной группе А Препарат ВБН в группах А и В в дозе 0,1 мл (10*9 микробных тел) вводился
внутрикожно, в область передней брюшной стенки. В группе А инъекции ВБН выполнялись за 24 часа до начала химиотерапии (схема ЕС: эпирубицин 60 мг/м кв., циклофосфамид 600 мг/м кв.), далее в интервалах между курсами еженедельно.
В группе В препарат вируса болезни Ньюкасла вводился с интервалом 4 дня. Продолжительность лечения составила: в группе В - 4 недели, в группах А и С 5-6 недель (что соответствовало 2 курсам химиотерапии).
Распределение по стадиям: в группах А и С преобладали больные со 11В стадией (Т1-2К1М0), в группе В у большинства диагностирована 1-11А стадия (Т1-2 ]*<№).
Всем больным до начала лечения выполнялась биопсия опухоли системой пистолет-игла «Bard» или «Pro-mag» с использованием иглы калибром 12G под контролем рентгеностереотаксической приставки «Цитогайд» или под УЗИ-контролем. В биоптате определялись: гистологическая структура опухоли, степень ее
злокачественности, иммуногистохимическим методом оценивалась экспрессия рецепторов стероидных гормонов, онкобелок her2/neu. Для подтверждения
позитивного her2-статуса методом флюоресцентной гибридизации in situ
определялась амплификация гена her2/neu в образцах ткани РМЖ. При этом в 72% случаев диагностирован инфильтрирующий протоковый рак, у 27% пациенток -инфильтрирующий дольковый рак. В 80% случаев иммуногистохимически выявлен положительный статус рецепторов стероидных гормонов, у 26,7% больных выявлена экспрессия her2/neu. В выделенных группах достоверных различий по уровню экспрессии рецепторов стероидных гормонов, her2/neu не наблюдалось.
Терапевтический патоморфоз в операционном материале оценивался по классификации Н.Н. Шиукашвили (1974г).
В группе В проводилось изучение иммунологического статуса в динамике, который оценивался по уровню экспрессии поверхностных антигенов на лимфоцитах периферической крови методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител.
После проведения неоадъювантной терапии всем 105 больным выполнено
хирургическое лечение: 81 больной - мастэктомия по Маддену, в том числе с различными вариантами реконструктивных вмешательств, 24 больным -
квадрантэктомия с подмышечной лимфаденэктомией.
При выполнении квадрантэктомии ткань молочной железы удалялась в едином блоке с прилежащим участком фасции большой грудной мышцы и клетчаткой подмышечной, подключичной, подлопаточной областей. Иссечение ткани производилось по всей толще молочной железы, включая кожу над опухолью и фасцию, причем расстояние от опухоли до края резекции составляло не менее 3 см. Клетчатку удаляли из основного или, в случае медиальной локализации опухоли, дополнительного разреза в аксиллярной области. Если расстояние от края опухоли до ареолы не превышало 1 см, выполняли резекцию сосково-ареолярного
комплекса.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты исследования
Результаты исследования оценены в соответствии с критериями REdST с использованием современных клинико-рентгено-сонографических методов.
Полный ответ зафиксирован только в группе А у 5,7% (2), частичный ответ в группе А составил 42,8% (15), тогда как в группе С 34,3% (12). Стабилизация заболевания отмечена в группе А в 48,6% (17), в группе С - 60%(21). Прогрессирование в группе А выявлено у 2,9 % (1), в группе С - 5,7%(2). В группе В у всех 35 больных отмечена стабилизация заболевания, увеличения размеров опухоли не отмечено.
Наиболее значимым критерием ответа опухоли на проводимое лечение является степень терапевтического патоморфоза, определяемая при гистологическом исследовании операционного материала [12,13,14]. По мнению ряда авторов, частота достижения полного патоморфологического ответа отражает чувствительность опухоли к проводимому лечению и коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью [13,14].
При сравнении патоморфоза в группах А и С получены следующие результаты. Терапевтический патоморфоз 4 ст. наблюдался в группе А у 17,1% (6), в группе С - 8,6% (3); патоморфоз 3 ст. зафиксирован у 40% (14) пациенток в группе А и у 31,4%(11) в группе С. Вторая степень патоморфоза отмечена в группе А у 40 %(14), в группе С - 37,2% (13), 1 степень выявлена только в группе С - 17,1 %(6), отсутствие патоморфоза зафиксировано в группе А у 2,9%(1), в группе С - 5,7 %(2). Таким образом, частота достижения 3-4 степени терапевтического патоморфоза в группе А составляет 57,1%, тогда как в группе С - 40%. Результаты статистически достоверны (р=0,03).
В группе В 4 степень терапевтического патоморфоза диагностирована у 2,9%(1), 3 ст - 5,7%(2), 2 ст- 42,8% (15), 1 ст- 11,4% (4), отсутствие патоморфоза выявлено у 37,1% (13).
При клиническом ответе, расцененном как стабилизация, патоморфоз 4 степени отмечен в группе А у 8,6% (3), в группе С- у 2,9% (1), 3 степени - 20% (7) и 14% (5) соответственно. Результаты исследования подтверждают, что полный
патоморфологический ответ не во всех случаях соответствует клиническому. Таким образом, для оценки эффективности неоадъювантной терапии данных, полученных при стандартном клиническом обследовании не достаточно, обязательно должен быть применен весь комплекс патоморфологических и иммуногистохимических методов.
Четкой корреляции полученного уровня объективного ответа от стадии заболевания нами не выявлено. В связи с этим можно предположить, что эффективность проводимой терапии определяется не только стадией заболевания, но и рядом других факторов, к которым можно отнести наличие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, уровень экспрессии Her2 neu.
При наличии экспрессии рецепторов стероидных гормонов патоморфоз 3-4 степени в группе А наблюдался у 43,8 %, в группе С - у 44%, а при отсутствии рецепторов стероидных гормонов в 62,5% и 59% соответственно (р>0,05). Частота достижения терапевтического патоморфоза 3-4 ст. при гиперэкспрессии нег2 neu в группе А составил 14 %, в группе С - 17 %, при отсутствии экспрессии нег2 neu -38% и 24% соответственно. В группе В терапевтический патоморфоз 3-4 ст. достоверно чаще наблюдался при наличии рецепторов стероидных гормонов и отсутствии экспрессии Her2 neu.
В группах А и С при высокой степени злокачественности частота достижения терапевтического патоморфоза 3-4 ст. была достоверно выше, чем при умеренной степени. Тогда как, в группе В при высокой и умеренной степени злокачественности достигаются сопоставимые значения терапевтического патоморфоза, при низкой степени злокачественности признаков терапевтического патоморфоза не выявлено. Различий в эффективности лечения при дольковом и протоковом раке не отмечено.
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в группе А выявлено в 88,6% (31), в группе В - 51,4% (18), в группе С в 91,4 % (32). В группе А патоморфоз 3-4 ст. в лимфатических узлах отмечался достоверно чаще и составил 25,8%(8), а в группе С у 5,6% (5). При патоморфологическом исследовании лимфатических узлов показано, что терапевтический патоморфоз в лимфатических узлах менее выражен, чем в первичной опухоли.
В группе В у 30 больных исследована динамика показателей иммунологического статуса. Показано, что на фоне проведения монотерапии ВБН отмечается рост показателей, характеризующих как клеточный, так и гуморальный
иммунитет: у 70% (21) больных отмечено повышение уровня СБ3СБ8 (Т-
киллеры/супрессоры), у 30 % (9) - СБ19 (В лимфоциты).
При применении ВБН отмечались следующие токсические реакции: гипертермия, озноб, локальная кожная реакция, максимальная выраженность которых наблюдалась после первой инъекции. Показано, что ВБН не обладает кумулятивной токсичностью, серьезных побочных явлений, связанных с применением ВБН не зафиксировано.
Гипертермия возникала, как правило, через 4-6 часов после введения ВБН и купировалась приемом жаропонижающих средств (аспирин, парацетамол). Повышение температуры тела у 57% (40) больных в группах А и В сопровождалось ознобом, кратковременным ухудшением общего самочувствия, у 37% (13) чувство озноба наблюдалось при нормальной температуре тела. Гипертермия достоверно чаще наблюдалась в группе А. В группе В при изучении зависимости эффективности лечения от выраженности лихорадки показано, что максимальные показатели терапевтического патоморфоза выявлены при гипертермии 1 ст.
После внутрикожного введения ВБН во всех случаях отмечалась локальная кожная реакция- папула с ободком гиперемии, незначительный зуд. Размер зоны гиперемии оценивался через сутки после введения ВБН и варьировал от 10 до 70 мм в диаметре, в среднем 23±8 мм
Изучены токсические реакции, связанные с применением химиотерапии. Частота развития нейтропении в группе А была достоверно меньше, чем в группе С и составила 48,4 % (17), тогда как в группе С - 65,7% (23). Достоверных
различий по гастроинтестинальной токсичности в группах А и С не наблюдалось.
После проведения неоадъювантной терапии всем 105 больным проведено хирургическое лечение. Вопрос о возможности проведения органосохраняющих и реконструктивно-пластических операциях рассматривался индивидуально согласно принципам онкологического радикализма с учетом желания пациентки. Частота органосохраняющих операций составила в группе А - 17,1% (6), в группе В - 42,8% (15), а в группе С - 8,6% (3). Реконструктивно-пластические вмешательства выполнены только в группах А и В у 8,6% (3) и 5,7% (2) соответственно.
Квадрантэктомия с лимфаденэктомией и пластикой фрагментом большой грудной мышцы проведена у 17,1 % (6) в группе А и у 25,7% (9) в группе В. Квадрантэктомия с лимфаденэктомией в классическом варианте проведена у 17,1% (6) в группе В и 8,6% (3) в группе С.
У четырех больных после проведения неоадъювантной терапии с применением ВБН органосохраняющий вариант лечения включал подкожную мастэктомию с пластикой эндопротезом марки МеОЬап. В группе В двум больным выполнена мастэктомия с одномоментной алломаммопластикой, в группе А двум больным проведена мастэктомия с отсроченной алломаммопластикой и одной больной -подкожная мастэктомия с пластикой торокодорсальным лоскутом.
Проведенное неоадъювантное лечение не повлияло на ход операций и течение послеоперационного периода. Показано, что после проведения органосохраняющего лечения, отмечена относительно большая, чем после мастэктомии, физическая активность с первых суток послеоперационного периода, а так же меньшая потребность в применение анальгетических препаратов.
Средняя продолжительность лимфореи в группе больных, после выполнения квадрантэктомии составила - 14,3±3,6 дней, различий по группам не наблюдалось.
Случаев нагноений послеоперационной раны не отмечено ни в одной из групп. У одной пациентки из группы В, которой проведена подкожная мастэктомия с одномоментной алломаммопластикой, развился краевой некроз кожного лоскута, однако это осложнение существенно не отразилось на косметическом эффекте. Нарушения чувствительности в области послеоперационного рубца после проведения квадрантэктомии отмечались у 65% (17) больных, различий по группам не наблюдалось. Из соматических осложнений следует отметить 2 случая (по одному в группах А и В) развития острого тромбофлебита поверхностных вен голени.
После выполнения квадрантэктомии косметический эффект оценен как отличный в четырех случаях (всем больным проведена пластика фрагментном большой грудной мышцы), хороший - у 19 больных, удовлетворительный у 3 больных, что было обусловлено большим объемом удаляемых тканей.
Мастэктомия с различными вариантами реконструкции выполнена у 5 больных, из них у 2-х косметический эффект оценен как очень хороший, у 3-х больных (при одномоментной пластике) как хороший.
Проведение реконструктивных вмешательств не препятствовало реализации программы послеоперационного химио-лучевого лечения. Таким образом, неоадъювантная терапия РМЖ с применением ВБН представляется высокоэффективным и безопасным методом лечения, создающим предпосылки для выполнения хирургических вмешательств, сохраняющих молочную железу.
Обобщая результаты проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1. Общая эффективность лечения у больных получивших комбинацию ВБН с химиотерапией составила 48,5%, против 34,3% в контрольной группе, а частота достижения 3-4 степени терапевтического патоморфоза 57,1% и 40% соответственно.
2. Применение ВБН в неоадъювантной терапии РМЖ стадий ТТ-ТТТ создает условия для выполнения органосохраняющих операций с хорошим косметическим эффектом, что способствует повышению качества жизни больных
3. Включение ВБН в неоадъювантный режим лечения больных РМЖ стадий ТТ-ТТТ не влияет на течение послеоперационного периода и частоту развития послеоперационных осложнений.
4. Наличие признаков терапевтического патоморфоза у 62,9% (22) в группе больных получавших монотерапию ВБН позволяет судить о противоопухолевой активности ВБН.
5. Токсические реакции при проведении неоадъювантной терапии с применением ВБН не превысили 1-2 степени и не повлияли на сроки проведения хирургического лечения.
6. При комбинированном применении ВБН и химиотерапии показано увеличение частоты гипертермии, по сравнению с группой монотерапии ВБН, однако нейтропения в группе комбинированного применения ВБН и химиотерапии встречалась достоверно реже, чем в контрольной группе
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы
1. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В., Хайленко В.А. и др. Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы // РМЖ.- № 26.- 2003
2. Асеев А.В. // Психологические проблемы, связанные с раком молочной железы. Клин мед 1993;3:30—4
3. Загрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (НАТ) рака молочной железы // Материалы ТУ Российской онкологической конференции- М., 2000.- С.34
4. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. Пер. с англ. М.:Медицина; 1994. с. 672
5. Пирогова М.С., Летягин В.П., Петерсон С.Б. Органосохраняющие операции в комплексном лечении ранних форм рака молочной железы. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008, №4
6. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции- М., 2000.- С.43-45
7. Харченко В.П., Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Чазова Н.Л., Берщанская
А.М., Подольская М.В. Онколитический вирус болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы //Хирург.- 2008.- №11. - С. 16-
20.
8. Ahlert T: Tumor cell vaccination and IL-2 therapy // Hybridoma. 1993. V.12 (5): 54952.
9. Carlson RW, Anderson BO, Bensinger W, et al. Update: NCCN practice guidelines for the treatment of breast cancer // Oncology. 1999; 13:41-66
10. Charfare H., Limongelli S., Purushotham A.D. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Br. J. Surg.- 2005.- N 1.- Р.14-23
11. Fisher B, Brown A, Mamounas E et alt: Effect of preoperative chemotherapy on local- regional disease in women with operable breast cancer: Finding from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J Clin Oncol 15: 2483-2493, 1997
12. Gianni L, Baselga J, Eiermann W, et al: First report of the European Cooperative Trial in operable breast cancer (ECTO): Effect of primary systemic therapy (PST) on local-regional disease. Proc Am Soc Oncol 20:34a, 2002 (abstr 132)
13. Green MC, Buzdar AU, Smith T, et al: Weekly paclitaxel improves complete remission in operable breast cancer when compared with paclitaxel once every 3 weeks // J Clin Oncol 23: 5982-5992,2005
14. Harris LN, Burstein HJ. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage II/III breast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:22, abstr. 86
15. Phuangsab A, Lorence RM, Reichard KW, et al.: Newcastle disease virus therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration. Cancer Lett 172 (1): 27-36, 2001.
16. Schirrmacher V, Bai L, Umansky V, et al.: Newcastle disease virus activates macrophages for anti-tumor activity. Int J Oncol 16 (2): 363-73, 2000.
17. Semiglazov VF, Semiglazov V et al: The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer // J Clin Oncol 23:7s, 2004 (suppl; abstr 519)
18. Seynaeve C, Verhoog L.C., van de Bosch L.M. et al. Ipsilateral breast tumor recurrence in hereditary breast cancer following breast-conserving therapy//Eur.
J. Cancer, 2004; 40, 8: 1150-8
19. Sparano J.A., Bernardo P., Stephenson P. et al. Randomized phase III trial of marimastat versus placebo in patients with metastatic breast cancer who have responding or stable disease after first-line chemotherapy: Eastern Cooperative Oncology Group trial E2196 // J. Clin. Oncol. 2004.- N 236.- Р.4683-4690
20. Steger G, Kubista E, Haumaninger H, et al: 6 vs 3 cycles epirubicin/docetaxel + G-CSF in operable breast cancer: Results of ABCSG-14 // J Clin Oncol 22:15s, 2004 9 abstr 553
21. Werner R.G. Gene technology: chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp. Clin Pharmacol. 1994.Vol. 16, № 7. P. 525-537
22. Werner R.G. Gene technology: chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp. Clin Pharmacol. 1994.Vol. 16, № 7. P. 525-537
Перейти в оглавление статьи >>>
© Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
