CC BY
68
УДК 615.015.21/.22:616.12-008.331.1].085
ОРГАНОПРОТЕКТИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ ЛЕРКАНИДИПИНОМ И ЕГО КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ С ЭПРОСАРТАНОМ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Л.Ш. Хафизова, ФА. Закирова, А.Г. Кеворков, Б.Ш. Каримова, ГА. Хамидуллаева, М.Р. Елисеева
Республиканский Специализированный Центр кардиологии МЗ Республики Узбекистан, Ташкент
E-mail: [email protected]
ORGANOPROTECTIVE EFFICACY OF LERCANIDIPINE MONOTHERAPY AND ITS COMBINED USING WITH EPROSARTAN IN PATIENTS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION
L.Sh. Khafizova, F.A. Zakirova, A.G. Kevorkov, B.Sh. Karimova, G.A. Khamidullaeva, M.R. Eliseyeva
Republic Centre of Cardiology of Uzbekistan, Tashkent
Цель исследования: оценить сравнительную антигипертензивную и органопротективную эффективность 3-месячной монотерапии лерканидипином и его комбинированной терапии с эпросартаном у больных эссенциаль-ной гипертензией (ЭГ). В исследование включены 73 больных артериальной гипертензией (АГ) I-III степени (ВОЗ/ МОГ, 2003) мужского и женского пола, средний возраст которых составил 44,55±10,20 лет, средняя длительность заболевания - 5,98+4,40 лет. Все больные были разделены на 2 группы: I группа (n=40) - монотерапия лерканидипином (Леркамен, “Berlin-Chemi”, Menarini Group), II группа (n=33) - комбинированная терапия лерканидипином с эпросартаном (Теветен, “Solvay-Pharma”). Методы исследования включали: определение массы и индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ, ИММЛЖ), эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью “манже-точной пробы”, толщины комплекса интима-медиа (КИМ) каротидных артерий методом дуплексного сканирования, липидного спектра крови биохимическим методом. В процессе исследования отмечена высокая антигипер-тензивная эффективность обоих режимов терапии при хорошей переносимости, значительная вазопротекция, выражающаяся в достоверной коррекции ЭЗВД, снижении толщины КИМ сонной артерии, сопровождающаяся положительной динамикой липидного спектра крови. При этом достоверная регрессия гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) отмечена только в процессе комбинированной терапии лерканидипином с эпросартаном. Ключевые слова: эссенциальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, сосудистое ремоделирование, липидный спектр крови, лерканидипин, эпросартан.
Aim: to estimate comparative antihypertensive and organoprotective efficacy of three-month therapy with lercanidipine and its combined using with eprosartan in patients with EH. The study included 73 patients with I-III grade hypertension (WHO/ISH, 2003) both men and women at the mean age of 44.55±10.20 yr. The mean duration of disease was 5.98+4.40 yr. All patients were divided into II groups: I group (n=40) received only lercanidipine (Lerkamen, “Berlin-Chemi”, Menarini Group), II group - lercanidipine in combination with eprosartan (Teveten, “Solvay-Pharma”). Methods: estimation of mass and left ventricular mass index (LVMI), determination of EDVD of brachial artery by test with reactive hyperemia, estimation of the carotid artery intima-media thickness (CIMT) using the duplex scanning technique, estimation of blood lipid profile using the biochemical methods. Results: in the process of therapy provided the high antihypertensive efficacy of both therapy types was noted with good tolerability, vasoprotection which expressed as reliable EDVD correction, decreasing of CIMT and positive dynamics of blood lipid profile. However, possibility of reliable regression of LVH was noted only in combined lercanidipine and eprosartan treatment course.
Key words: essential hypertension, LV hypertrophy, vascular remodeling, lipids, lercanidipine, eprosartan.
Введение
Основной целью лечения АГ, согласно рекомендациям экспертов Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ ЕОК, 2007) [1], является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности. Эта стратегическая цель может быть решена путем достижения целевых уровней артериального давления (АД), органопротекции и контроля модифицируемых факторов риска, при этом комбинированный режим терапии имеет потенциальное преимущество в сравнении с монотерапией.
В последнее время отмечается определенный прогресс в терапии АГ, обусловленный внедрением в клиническую практику новых поколений антигипертензивных препаратов, в том числе и блокаторов кальциевых каналов (БКК). Появление новых представителей БКК привлекает к себе особый интерес с позиции анализа особенностей их фармакодинамики, фармакокинетики, терапевтической эффективности и переносимости в сопоставлении с другими антигипертензивными препаратами.
Лерканидипин - новый вазоселективный БКК 3-го поколения дигидропиридинового типа, который блокирует Ь-тип кальциевых каналов в мембранах. Благодаря высокой липофильности, лерканидипин имеет медлен-
ное начало и очень длительный период действия в сравнении с другими препаратами этого класса. Кроме того, он накапливается в липидном слое клеточной мембраны, благодаря чему его диффузия происходит очень медленно. Уникальные свойства лерканидипина обеспечивают длительный эффект блокады кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в крови. Антигипертензивный эффект реализуется через периферическую вазодилатацию при минимальных изменениях частоты сердечных сокращений. Вследствие ва-зодилатации показано достоверное увеличение периферического и коронарного кровотока. Экспериментальным путем доказаны вазопротекторные способности лерканидипина, выражающиеся в увеличении мозгового и почечного кровотока, уменьшении регионального сосудистого сопротивления, а также продемонстрирован его антиатеросклеротический эффект [2-5].
В ряде исследований (COHORT, ELSA, ELLE, ELYPSE, LEAD) [6-10] показана высокая антигипертензивная эффективность и лучшая клиническая переносимость лер-канидипина по сравнению с другими БКК, такими, как амлодипин, фелодипин, нитрендипин и лацидипин, включая риск развития лодыжечных отеков.
Современные представления об интимных механизмах регулирующей роли ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (рАаС) определили новый путь модуляции фармакодинамических эффектов его главного пептида - ангиотензина II (AII) с помощью блокады АТ1-ан-гиотензиновых рецепторов (БАР), опосредующих все сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II.
Одним из представителей блокаторов РААС является эпросартан - селективный блокатор АП-рецепторов ангиотензина II, имеющий дополнительные фармакодина-мические эффекты, опосредуемые через пресинаптичес-кие ангиотензиновые рецепторы. Блокируя не только постсинаптические, но и пресинаптические ангиотензи-новые рецепторы 1-го типа, эпросартан обладает двойным механизмом действия: он тормозит вазоконстрик-цию, вызываемую как ангиотензином II, так и норадре-налином. Предполагают, что двойной механизм вазоди-латирующего действия эпросартана делает перспективным его применение для лечения АГ, связанной с гиперактивностью симпатоадреналовой и РААС [11]. При изучении влияния различных БАР (валсартана, ирбесарта-на, лосартана, эпросартана) на симпатический выброс, стимулируемый у децеребрированных нормотензивных крыс раздражением спинного мозга, симпатолитический эффект был отмечен только у эпросартана [11]. Угнетение и симпатоадреналовой, и ангиотензин-альдостеро-новой систем приводит к дальнейшему снижению АД (преимущественно систолического), поэтому применение эпросартана наиболее выгодно при АГ, характеризующейся преимущественным повышением систолического и пульсового АД, активацией симпатоадреналовой системы, что было продемонстрировано в исследовании SCARLET по контролю стресс-индуцированной АГ [8].
При использовании эпросартана высокая эффективность терапии сочетается с ее достаточной безопасностью. Согласно данным, полученным в ходе плацебо контролируемых клинических исследований, частота побоч-
ных эффектов на фоне терапии эпросартаном не отличается от частоты побочных эффектов в группе плацебо [11], также весьма важна его метаболическая нейтральность.
Основываясь на потенциальных фармакодинамичес-ких эффектах БКК и БАР, можно предположить высокую эффективность их комбинированного применения при АГ.
Цель исследования: оценка сравнительной антигипер-тензивной и органопротективной эффективности 3-месячной монотерапии лерканидипином и его комбинированной терапии с эпросартаном у больных ЭГ.
Материал и методы
В исследование были включены 73 больных ЭГ I-III степени (ВОЗ/МОГ, 2003) мужского и женского пола. Средний возраст больных составил 44,55±10,20 лет, средняя длительность заболевания - 5,98+4,40 лет. В исследование не включались больные с ИБС, требующие дополнительной антиангинальной терапии, больные с тяжелой сопутствующей патологией, больные с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) или острым инфарктом миокарда (ОИМ) в анамнезе в течение последних 6 мес.
Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате ультразвуковой системы “EN VisorC” (PHILIPS, Голландия) в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии в М- и В-режимах (Sahn D.J. et al., 1987). ММЛЖ рассчитывалась по формуле Devereux B.R. с соавт. (1977). ИММЛЖ рассчитывали по отношению ММЛЖ к площади поверхности тела. Наличие ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ>125 г/м2. ЭЗВД оценивали с помощью теста с реактивной гиперемией (Celermajer D.S. et al., 1992) по приросту диаметра (AD%) плечевой артерии. Оценивали толщину КИМ каротидных артерий методом дуплексного сканирования. Липиды крови определялись биохимическим методом.
Все больные были разделены на II группы: I группа (n=40) - монотерапия лерканидипином (Леркамен, Berlin-Chemi, Menarini Group, Германия), II группа (n=33)
- комбинированная терапия лерканидипином с эпросартаном (Теветен, Solvay-Pharma, Германия). Начальная доза лерканидипина составила 5-10 мг, доза эпросартана составила 600 мг в сут. Коррекция дозы проводилась каждые 2 недели до достижения клинического эффекта. Терапия продолжалась в течение трех месяцев. Критерием целевого снижения АД был выбран уровень САД<140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст. или снижение АД среднего (АДср) на 10% и более. Максимальные суточные дозы препаратов составили: лерканидипина в I группе - 16,00+4,27 мг/ сут, во II группе - 11,67+5,23 мг, доза эпросартана -720,0+248,42 мг.
Результаты исследований подвергались статистической обработке на основе программы BIOSTATISTICS для Windows (версия 4,03). Определяли выборочное среднее (Х) и выборочное стандартное отклонение (SD). Достоверность межгрупповых различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Для всех видов анализа статистически значимым считали значения р<0,05.
Результаты и обсуждение
В целом по группе средние значения САД до лечения составили 151,76+9,97 мм рт. ст., ДАД - 99,53±7,96 мм рт. ст., АДср - 125,65+8,96 мм рт. ст.
Переносимость режимов терапии как в I, так и во II группе оценивалась как хорошая. У двух пациентов во II группе были зарегистрированы такие побочные эффекты, как головные боли, сердцебиение, покраснение лица, что явилось причиной отмены препаратов. Тем не менее, такой характерный побочный эффект дигидропириди-новых антагонистов кальция, как лодыжечный отек голеней не встретился на фоне терапии лерканидипином.
Данные по антигипертензивной эффективности терапии представлены в таблице 1. Так, к концу 3-месячной терапии в I группе степень снижения САД составила 15,81+4,05 против 14,79+4,40% во II группе (р>0,05). Снижение ДАД - 14,83±7,15 против 16,00+6,23% во II группе (р>0,05). Целевой уровень САД (<140 мм рт. ст.) в I группе был достигнут у 85 против 87,8% больных во II группе. Достижение целевого уровня ДАД, а также САД и ДАД одновременно без достоверных различий было несколько более выраженным в группе комбинированной терапии. Так, достижение целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) соответственно составило 67,5% у больных в I группе против 81,8% больных во II группе. Достижение целевого уровня САД и ДАД одновременно (<140/90 мм рт. ст.) наблюдалось у 62,5% больных в I группе против 81,8% во II группе.
При оценке органных поражений среди обследованных ГЛЖ имела место у 72,64%, а нарушенная ЭЗВД
- у 79,4% больных. При сравнительном анализе ор-ганопротективного влияния исследуемых режимов терапии выявлены определенные преимущества комбинированной терапии (табл. 2). Так, степень снижения ДИММЛЖ в I группе составила 3,69±5,59%, во II группе - 13,82+10,18%, различия в показателях отличались высокой достоверностью (р=0,000).
Следует отметить, что выраженность нарушения ЭЗВД, как и толщина КИМ на исходе, оказалась более существенной в I группе, но в процессе терапии имела место достоверная положительная динамика в обеих группах, и, как следовало ожидать, достигнутый результат оказался более значимым во II группе.
Анализ липидного про-
филя крови свидетельствовал о наличии дислипидемии у 87% больных в целом по группе. При этом II группа в сравнении с I группой отличалась более высокими значениями общего холестерина (ОХС) и холестерина низкой плотности (ХС ЛПНП). Однако в процессе терапии наблюдаемая положительная динамика в снижении этих показателей оказалась сопоставимой. Более того, на фоне комбинированной терапии с включением эпросартана имело место умеренное снижение уровня триглицеридов (ТГ).
Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют высокую антигипертензивную эффективность лерканидипина и вазопротективное влияние при позитивной метаболической направленности, что созвучно с результатами исследований COHORT, ELSA, ELLE, ELYPSE, LEAD. Применение комбинированной терапии лерканидипином с эпросартаном характеризуется более выраженными кардио- и эндотелийпротектив-ными эффектами и более значимой положительной липидной динамикой.
Выводы
1. В процессе 3-месячной монотерапии лерканидипи-ном и в комбинации его с эпросартаном отмечена высокая антигипертензивная эффективность обоих режимов терапии при хорошей переносимости. Применение лерканидипина в виде монотерапии и в
2.
Таблица 1
Параметры АД на фоне монотерапии лерканидипином и комбинированной терапии лерканидипином с эпросартаном
Параметры I группа (n=40) р II группа (n=33)
САД, мм рт. ст. 151,25+10,17 / 127,38+10,92* >0,05 / >0,05 152,27+9,77 / 129,41+7,46*
ДУоСАД -15,81+4,05 >0,05 -14,79+4,40
ДАД, мм рт. ст. 98,00+5,86 / 83,38+7,71* >0,05 / >0,05 101,06+10,06 / 84,67+5,37*
ДУДАД -14,83+7,15 >0,05 -16,00+6,23
АДср., мм рт. ст. 115,75+6,79 / 98,04+8,31* >0,05 / >0,05 118,13+9,22 / 99,62+5,52*
Д%АДср. -15,16+5,62 >0,05 -15,42+4,72
Примечание: в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения; р - межгрупповая достоверность различий; * - внутригрупповая достоверность различий при р=0,000.
Таблица 2
Параметры центральной гемодинамики, маркеров дисфункции эндотелия, липидов крови на фоне монотерапии лерканидипином и комбинированной терапии лерканидипином с эпросартаном
Параметры I группа (n=40) р II группа (n=33)
ММЛЖ, г 312,68+67,49 / 296,14+71,32 >0,050,006 292,77+58,81 / 252,86+55,81*
ИММЛЖ, г/м2 154,58+31,69 / 148,87+33,46 >0,05 / 0,000 144,08+26,37 / 124,31+24,82*
Д% ИММЛЖ -3,69+5,59 0,000 -13,82+10,18
ДД, % 3,74+3,15 / 8,69+4,80** 0,000 / 0,014 7,40+3,60 / 11,16+3,19**
КИМ сон., мм 0,97+0,16 / 0,95+0,16л 0,000 / 0,000 0,80+0,19 / 0,75+0,18**
ОХС, мг/дл 193,73+33,18/ 180,35+21,09+ 0,002 / 0,002 219,36+36,53 / 202,28+36,08л
ТГ, мг/дл 157,45+50,71/ 162,60+47,47 >0,05 / >0,05 191,58+94,27 / 159,78+55,41
ХС ЛВП, мг/дл 41,33+5,59 / 40,75+5,08 >0,05 / >0,05 38,61+6,84 / 38,22+8,58
ХС ЛНП, мг/дл 121,33+32,77 / 107,50+24,13 0,013 / 0,000 141,91+36,29 / 131,69+35,32
Примечание: р - достоверность показателей в процессе терапии; * - р=0,001; ** - р=0,000; л - р=0,01; + - р<0,05.
комбинации с эпросартаном характеризуется значительной вазопротекцией, выражающейся в достоверной коррекции ЭЗВД и снижении толщины КИМ сонной артерии. Однако возможность достоверной регрессии гЛж имеет место только в процессе комбинированного применения лерканидипина с эпросартаном.
3. Монотерапия лерканидипином и его комбинированное применение с эпросартаном сопровождается положительной динамикой липидного спектра крови, более выраженной при комбинированном назначении лерканидипина с эпросартаном.
Литература
1. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2007.
- №25. - Р. 1105-1187.
2. Barichelli M., Dolfini E., Farina P. et al. Clinical pharmacokinetics of lercanidipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 29, suppl. 2. - P. S1-S15.
3. Cargononi A., Beningo M., Ferrari F. et al. Effects of lercanidipine and its enantiomers on ischemia and reperfusion // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 29, suppl. 1. - P. S48-S62.
4. Marcus H.S. Transcranial Doppler ultrasound // British Medical Bulletin. - 2000. - Vol. 56, No. 2 - Р. 378-388.
5. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in
hypertension // Drugs. - 2000. - Vol. 60. - P. 1123-1140.
6. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study // Blood Press - 2002. - No. 11 (2). - Р. 95-100.
7. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. et al.Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study // Arch. Gerontol. Geriatr. - 2003.
- Vol. 3. - P. 203-212.
8. On behalf of ELSA investigators Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, longterm trial // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2422-2427.
9. Romito R., Pansini M.I., Perticone F. et al. Comparative effect of of lercanidipine lercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study // J. Clin. Hypertens. - 2003. - No 5 (4). - Р. 249253.
10. Zancetti A., Bond G., Henning M. et al. Emerging data on calciumchannel blockers: the COHORT study // Clin. Cardiol. - 2003.
- Vol. 26, suppl. 2. - P. II 17-20.
11. Преображенский Д.В., Степанов О.А., Киктев В.Г., Шатунов И.М. Эпросартан - новый блокатор АТ1-ангиотензи-новых рецепторов с симпатолитическим действием: клиническая эффективность и безопасность применения при артериальной гипертензии // Кардиология. - 2000. - № 9.
- С. 93-99.
Поступила 25.06.2010
