ОРФАННЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКИЙ РАХИТ С ГИПЕРКАЛЬЦИУРИЕЙ, НЕФРОКАЛЬЦИНОЗОМ ВСЛЕДСТВИЕ МУТАЦИИ ГЕНА SLC34A3 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Левиашвили Жанна Гавриловна; Савенкова Надежда Дмитриевна; Любимова Ольга Викторовна; Леви Нази Львовна; Амирян Маргарита Оганесовна; Карпова Татьяна Викторовна

doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-3-52-60

Ж.Г. Левиашвили*, Н.Д. Савенкова, О.В. Любимова, Н.Л. Леви, М.О. Амирян, Т.В. Карпова

ОРФАННЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКИЙ РАХИТ С ГИПЕРКАЛЬЦИУРИЕЙ, НЕФРОКАЛЬЦИНОЗОМ ВСЛЕДСТВИЕ МУТАЦИИ ГЕНА SLC34A3 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Кафедра факультетской педиатрии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург Россия

РЕФЕРАТ

Орфанный наследственный гипофосфатемический рахит (ГР) с гиперкальциурией (OMIM: 241530; ORPHA:157215) с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается с распространенностью предположительно 1:250 000 детского населения. Наследственный ГР с гиперкальциурией впервые описан M.Tieder et al. (1985). Синдром обусловлен гетерозиготной или гомозиготной мутациями в гене SLC34A3, картированном на хромосоме 9q34.3, кодирующим натрий-фосфатный котранспортер II типа (NaPi-IIc). Мутации приводят к потере функции NaPi-IIc и нарушению ре-абсорбции фосфатов в проксимальном отделе нефрона почек. Наследственный ГР с гиперкальциурией характеризуется снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах нефронов, проявляется гиперфосфатурией, гиперкальциурией, гипофосфатемией, повышением концентрации 1,25(OH)2D3, снижением циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), остеомаляцией, задержкой роста, низкорослостью. В статье представлены характеристики фенотипа и генотипа наследственного ГР с гиперкальциурией, критерии диагностики и стратегия лечения. Приведено описание клинического случая наследственного ГР с гиперкальциурией, нефрокальцинозом и уролитиа-зом вследствие мутации гена SLC34A3.

Ключевые слова: гипофосфатемический рахит, гиперкальциурия, нефрокальциноз, ген SLC34A3, дети

Zh.G. Leviashvili*, N.D. Savenkova, O.V. Lyubimova, N.L. Levi, M.О. Amiryan, T. V. Karpova

ORPHANIC HEREDITARY HYPOPHOSPHATEMIC RACHIT WITH HYPERCALCIURIA, NEPHROCALCINOSIS ON ACCOUNT OF MUTATION GENE SLC34A3 (REVIEW AND CASE REPORT)

Department of Faculty Pediatrics, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia ABSTRACT

Orphan Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria (HHRH) (OMIM: 241530; ORPHA: 157215) with an autosomal recessive mode of inheritance occurs with an estimated prevalence of 1: 250,000 in the child population. HHRH was first described by M. Tieder, et al. (1985). The syndrome is caused by heterozygous or homozygous mutations in the SLC34A3 gene mapped to chromosome 9q34.3, which encodes a type II sodium phosphate cotransporter (NaPiIIc). Mutations result in loss of NaPi-IIc function and impairment of phosphate reabsorption in the proximal renal nephron. HHRH is characterized by a decrease in phosphate reabsorption in the proximal nephron tubules, manifested by hyperphosphaturia, hypercalciuria, hypophosphatemia, an increase in the concentration of 1,25(OH)2D3, a decrease in parathyroid hormone (PTH) circulating in the blood, osteomalacia, inhibition of growth, low corrosiveness, low corrosiveness. The article presents the characteristics of

Контактная информация:

* Левиашвили Ж.Г. 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербурский государственный педиатрический медицинский универститет, кафедра факультетской педиатрии. Тел.: (812) 416-52-66; E-mail [email protected]. ORCID ID 00000002-5881-0124

Corresponding author:

*Leviashvili Zh.G., 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya d. 2. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Faculty Pediatrics. Tel .: (812) 4165266; E-mail [email protected]. ORCID ID 0000-0002-5881-0124

the phenotype and genotype of HHRH, diagnostic criteria and treatment strategy. A description of a clinical case of HHRH with hypercalciuria, nephrocalcinosis and urolithiasis due to mutation of the SLC34A3 gene is presented. Keywords: hypophosphatemic rickets, hypercalciuria, nephrocalcinosis, SLC34A3 gene, children

Для цитирования: Левиашвили Ж.Г., Савенкова Н.Д., Любимова О.В., Леви Н.Л., Амирян М.О., Карпова Т.В. Орфанный наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, нефрокальцинозом вследствие мутации гена SLC34A3 (Обзор литературы и клиническое наблюдение). Нефрология 2021;25(3):52-60. doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-3-52-60

For citation: Leviashvili Zh.G., Savenkova N.D., Lyubimova O.V., Levi N.L. Karpova T.V. Orphanic hereditary hypophosphatemic rachit with hypercalciuria, nephrocalcinosis on account of mutation gene SLC34A3 (Review and case report). Nephrology (Saint-Petersburg) 2021;25(3):52-60 (In Russ.). doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-3-52-60

ВВЕДЕНИЕ

Наследственный ГР с гиперкальциурией Hereditary Hypophosphatemic Rickets with hypercalciuria (HHRH), OMIM: 241530; ORPHA:157215 -является орфанным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования с распространенностью 1:1 000 000 детского населения [1-3].

Наследственный ГР с гиперкальциурией обусловлен чаще сложной гетерозиготной или комп-гомозиготной мутациями в гене SLC34A3, картированном на хромосоме 9q34.3, кодирующим натрий-фосфатный ко-транспортер (NaPi-Iic) в проксимальном отделе нефрона. Эти мутации приводят к потере функции NaPi-IIc [1-3]. Мутация в гене SLC34A3, кодирующем NaPi-IIc, обуславливает нарушение реабсорбции фосфатов и повышение экскреции фосфатов с мочой [2, 3, 4]. В почках экспрессируются три класса натрий-фосфатных ко-транспортеров: ко-транспортер I типа NaPi-I (SLC17A1), ко-транспортеры II типа: NaPi-IIa (SLC34A1), NaPi-IIc (SLC34A3) и ко-транспортер III типа PiT2 (SLC20A2). NaPi-IIa и NaPi-IIc экспрессируются исключительно на щеточной каемке проксимальных канальцев почек, где реабсорбируется основная часть отфильтрованного фосфата [3-5]. NaPi-IIc ко-транспортер является одним из трех известных транспортеров фосфата в проксимальных канальцах (NaPi-IIa, NaPi-IIc и PiT2), экспрессируется в проксимальных канальцах нефрона, реабсорбирует двухвалентный фосфат (HPO42) из фильтрата в обмен на ионы натрия, его дисфункция приводит к нарушению фосфатного гомеостаза [6-8]. Гомозиготная делеция в SLC34A3, c.228delC приводит к полной потере функции кодируемого ко-транспортера NaPi-IIc [3, 8]. Идентифицировано, по крайней мере, 40 отдельных патогенных вариантов мутаций гена SLC34A3 [2, 3, 8]. Носители одного варианта SLC34A3 обнаруживают промежуточный фенотип с повышенной частотой почечных конкрементов по сравнению с общей популяцией [6]. D. Dasgupta et al. (2014) [6] установили, что

лица с мутациями, затрагивающими оба аллеля SLC34A3, имели значительно повышенный риск образования контрементов или медуллярного не-фрокальциноза, 46 % по сравнению с 6 % здоровых членов семьи, несущих только SLC34A3 аллель дикого типа (р = 0,005). Аллельные гены (от греч. а11е1оп - взаимно) - это гены, занимающие одинаковые локусы в гомологичных хромосомах и отвечающие за развитие альтернативных признаков. Аллельные гены представляют собой разные формы одного и того же гена. Обычно ал-лельных генов два: один - ген «дикого типа», доминантный и второй - его мутантная форма, рецессивный. Кальцификации почек чаще встречались у гетерозиготных носителей (16 0%; р = 0,003 по сравнению с общей популяцией) и с большей вероятностью - у компаунд-гетерозиготных или гомозиготных носителей со сниженным уровнем фосфата в сыворотке, сниженной канальцевой ре-абсорбцией фосфата и повышенным 1,25(ОН)2В3 [6]. Наследственный ГР с гиперкальциурией был впервые описан в бедуинском племени М. Тгеёег et а1. (1985) [1, 3, 9, 10]. Эпидемиологически наследственный ГР с гиперкальциурией поражает все расы, хотя большинство зарегистрированных случаев имеют кавказское и ближневосточное происхождение [3, 8]. Патогенез наследственного ГР с гиперкальциурией вследствии мутации гена SLC34A3 представлен на рисунке [3].

Наследственный ГР с гиперкальциурией в результате нарушения реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах нефронов проявляется гиперфосфатурией, гиперкальциурией, гипофос-фатемией, повышением концетрации 1,25(ОН)2Б3, снижением циркулирующего в крови ПТГ, остеомаляцией, задержкой роста, низкорослостью [13, 11, 12].

Высокие уровни 1,25(ОН)2Б3 обуславливают повышенную абсорбцию кальция в кишечнике, преходящую гиперкальциемию, снижение ПТГ и компенсаторную гиперкальциурию. Снижение зависимой от уровня ПТГ реабсорбции кальция

Рисунок. Патофизиология [3]: фосфор, поступивший с пищей, всасывается в кишечнике. Фосфор накапливается вместе с кальцием в виде гидроксиапатита в костях. Баланс определяется концентрацей фосфора, циркулирующего в крови. Ко-транспортер II типа NaPi-IIb (SLC34A2) и ко-транспортер III типа PiT2 (SLC20A2), представленные в тонком кишечнике, участвуют в транс-целлюлярной кишечной абсорбции фосфора из пищи (30%), которая регулируется 1,25(OH)2D3. Потеря функции NaPi-IIc в проксимальном отделе нефрона приводит к гипофосфатемии, что соответственно приводит к подавлению FGF23 и повышению 1,25(OH)2D3, который увеличивает абсорбцию фосфата из пищи в кишечнике. Избыток 1,25(OH)2D3 вызывает абсорбтивную гиперкальциурию, характерную для наследственного ГР с гиперкальциурией [3]

Figure. Pathophysiology [3]: Phosphorus ingested with food is absorbed in the intestine. Phosphorus accumulates with calcium as hydroxyapatite in bones. The balance is determined by the concentration of phosphor circulating in the blood. The type II cotransporter NaPi-IIb (SLC34A2) and the type III cotransporter PiT2 (SLC20A2) are present in the small intestine and are involved in the transcellular intestinal absorption of Pi from food (30%), which is regulated by 1.25(OH)2D3. Loss of NaPi-IIc function in the proximal nephron leads to hypophosphatemia, which consequently leads to suppression of FGF23 and an increase in 1.25(OH)2D3, which increases the absorption of phosphate from food in the intestine. An excess of 1,25(OH)2D3 induces the absorptive hypercalciuria characteristic of HHRH [3]

в дистальных почечных канальцах приводит к формированию нефрокальциноза и конкрементов в почках примерно у половины пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией [6, 8, 13-16].

Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) секре-тируется остеоцитами при повышении уровня 1,25(ОН)2Б3. Физиологической функцией FGF23 является регулирование концентрации фосфата в крови. FGF23 действует на почки, снижая экспрессию ШРьПс, реабсорбцию фосфата, вызывая потерю фосфата с мочой [17]. Низкий уровень FGF23 в крови отличает наследственный ГР с ги-

перкальциурией от других гипофосфатемий, связанных с мочевой потерей фосфатов [17].

Характеристика генотипа и фенотипа аутосомно-рецессивной (ЛЯ) гипофосфатемии представлена в табл. 1.

В первые годы жизни у пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией обычно отмечаются рахит, боли в костях, задержка роста и деформации нижних конечностей. У пациентов с этой тубулопатией также может развиться рецидивирующий нефролитиаз и/или медуллярный нефрокальциноз. Однако у гетерозиготных носителей мутаций гена SLC34A3 рахитическая

Таблица 1 / Table 1

Характеристика генотипа и фенотипа аутосомно-рецессивной (AR) гипофосфатемии [по 1, 2] Characterization of the genotype and phenotype of autosomal recessive (AR) hypophosphatemia [by 1, 2]

Фенотип Ген-дефект OMIM ORPHA Продукт гена FGF23 Клиника

АРГРтип I (ARHR type I) DMP1 241520 289176 DMP1 Т/ N Гипофосфатемия, гиперфосфатурия, ПТГ N /Т, 1,25(OH)2D3 - N/I, рахит

АРГР тип II (ARHR type II) ENPP1 613312 289176 ENPP1 Т/ N Гипофосфатемия, гиперфосфатурия ПТГ N/Т, 1,25(OH)2D3 - N/I, рахит

Наследственный ГР с гиперкальциурией (HHRH) SLC34A3 241530 157215 NaPi-IIc I/N Гипофосфатемия, ПТГ|, 1,25(OH)2D3 Т, рахит, гиперфосфатурия, гиперкаль-циурия

Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия тип 2 SLC34A1 616963 300547 NaPi-IIa \/ N Гипофосфатемия, уролитиаз, остео-пороз

деформация нижних конечностей обычно отсутствует, заболевание может проявляться только не-фрокальцинозом и /или нефролитиазом [3, 8].

В детском возрасте наследственный ГР с ги-перкальциурией проявляется рахитом, задержкой роста, низкорослостью, деформацией нижних конечностей с рецидивирующим нефролитиазом и / или медуллярным нефрокальцинозом [3, 18-21]. Клинические проявления рахита (деформация нижних конечностей) могут быть умеренными либо полностью отсутствовать у детей раннего возраста и манифестировать в более старшем возрасте [3, 8, 18].

У пациентов зрелого возраста наиболее частыми симптомами наследственного ГР с гиперкаль-циурией являются нефролитиаз и боли в костях. Наличие почечных кальцификатов встречается реже и часто объясняется неправильным лечением с использованием препаратов витамина Б. Диагностика редкого наследственного ГР с гипер-кальциурией имеет важное значение для адекватной терапии [3, 8, 18].

Гипофосфатемия, обусловленная изолированным дефектом транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, является характерной при Х-сцепленном ГР (XLH), аутосомно-доминантном ГР (ЛБНЯ), наследственном ГР с гиперкальциурией (ННЯН), гипофосфатемиче-ской болезнью, аутосомно-рецессивном ГР без гиперкальциурии, а также опухолевой остеомаляции (Т1О) с повышением FGF23. Мутации генов при XLH, ЛБНЯ, ННКН идентифицированы как PHEX, FGF23, SLC34A3 [22]. В отличие от других форм ГР при наследственном ГР с гипер-кальциурией вследствие мутации гена SLC34A3 назначение только препаратов фосфатного буфера длительно, не менее 6 мес, может привести к полной ремиссии заболевания [3, 8, 10, 14]. С целью диагностики наследственного ГР с гиперкаль-циурией и нефрокальцинозом у педиатрических и взрослых пациентов показано молекулярно-генетическое исследование [10-15].

Приводим клиническое наблюдение мальчика (7 лет 2 мес) с наследственным ГР с гиперкаль-циурией, нефрокальцинозом и уролитиазом.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от второй нормально протекавшей беременности, вторых срочных физиологических родов, масса тела при рождении 4200 г, длина 53 см, грудное вскармливание до 1 года, рос и развивался соответственно возрасту. В семейном анамнезе рахит или другие метаболические заболевания костей отсутствуют. Мальчик в возрасте 5 лет 11 мес го-

спитализирован в клиническую больницу по месту жительства с приступом почечной колики, при обследовании диагностирован конкремент в мочевом пузыре, выполнена эпицистолитотомия. На амбулаторном этапе получал курсы антибиотитов, уросептиков, фитотерапии, витаминов группы В. При обследовании в 6 лет 3 мес выявлены конкременты в правом мочеточнике, назначена консервативная терапия, установлен уретральный катетер. В возрасте 6 лет 4 мес экстренно госпитализирован с приступом почечной колики, проведена уре-теролитотомия, эпицистолитотомия.

Впервые поступил в специализированное не-фрологическое отделение клиники СПбГПМУ в возрасте 6 лет 5 мес с целью уточнения причин рецидивирующего нефроуролитиаза и лечения. При обследовании констатировано: физическое развитие гармоничное, соответствующее возрасту, рахитических деформаций не отмечено, тонус мышц удовлетворительный.

Динамика основных клинико-лабораторных показателей представлена в табл. 2.

У ребенка выявлены умеренная гипофосфате-мия (0,8-1,21 ммоль/л), кальций, щелочная фос-фатаза, электролиты К, Na, Cl, Mg в пределах нормальных значений. Значительно сниженными были уровни ПТГ (3,5-6,6 пг/мл) и 25(OH)D3 (1229 нг/мл), повышенным 1,25(OH)2D3 (0,023 при норме 0,015-0,021 мкг/мл), кислотно-основное состояние в пределах нормы (рН 7,38; НСО3-23,5 ммоль/л; ВЕ -0,8 ммоль/л). СКФ по формуле Schwartz 111 мл/мин/1,73 м2.

Расчет реабсорбции фосфатов показал снижение максимальной реабсорбции фосфатов (МКРФ) - 1,08; соотношения МКРФ/СКФ (TmP/ GFR) - 0,99ммоль/л; канальцевая реабсорбция фосфатов (КРФ %), фракционная экскреция фосфатов (ФЭФ) в пределах нормы, суточная экскреция кальция повышена - 7,3-10,1 мг/кг/сут (при норме до 5 мг/кг/сут), фосфатурия в пределах допустимой нормы - 15,3-21,6 мг/кг/сут (при норме до 20 мг/кг/сут). Мочевые индексы Ca/Cr (1,52,1 ммоль/ммоль) P/Cr (2,41-5,0 ммоль/ммоль) повышены. Костный возраст по рентгенографии кисти соответствует паспортному, признаков осте-опороза не выявлено. По результатам УЗИ почек и мочевого пузыря выявлено расширение чашечно-лоханочной системы почек с обеих сторон, стенки уплотнены, деформированы, расширен левый мочеточник, двусторонняя уретеропиело-каликоэктазия. Почки увеличены в объеме (УЗ-метрический обьем почек - 93,6х34,6х29,5 мм; 50,63 см3 - правая; 86,6х34,3х34 мм, 53,53 см3

Таблица 2 / Table 2

Динамика основных клинико-лабораторных показателей у пациента Dynamics of the main clinical and laboratory parameters in a patient

Единица измерения Референс. значения I госп, 6 лет 5 мес II госп, 6 лет 10 мес III госп, 7 лет 2 мес

Длина тела (см) 110-120 114 117 119

Масса тела (кг) 18,3-20,6 18 19 20

Кальций крови (ммоль/л) 2,2-2,7 2,27 2,50 2,44

Фосфор крови (ммоль/л) 1,3-2,3 0,8 1,21 1,36

Щелочная фосфотаза (ед/л) 156-369 169 295 284

Креатинин (ммоль/л) 0,027-0,062 0,046 0,052 0,052

25(OH)D3 (нг/мл) 25-80 12 29 19

1,25(OH)2D3 (мкг/мл) 0,015-0,021 - - 0,025

ПТГ (пг/мл) 12,0-95,0 6,6 3,5 4,8

Ca/Cr индекс (ммоль/ ммоль) 0,04-0,08 - 2,1 1,5

P/Cr индекс (ммоль/ ммоль) 1,2-3,6 - 2,41 5,0

КРФ (%) 80-85 - 89,63 80,85

МКРФ (TmP ммоль/л) 1,98-1,64 - 1,08 1,10

МКРФ/СКФ (TmP/GFR) ммоль/л 1,15-2,44 - 0,95 0,99

ФЭФ (%) 16,8 - 10,37 19,15

СКФ (мл/мин/1,73 м2) 133,0 ± 27,0 120,00 115,00 111,00

Суточная экскреция Ca (мг/сут) 132,0 150,0 202,2

Суточная экскреция Ca (мг/кг/сут) <5 7,3 7,9 10,11

Суточная экскреция Pi (г/сут) 0,18 0,41

Суточная экскреция Pi (мг/кг/сут) <20,0 16,7 15,3 21,6

Суточная экскреция белка (г/л) - 0,1 0,41 0,04

Суточная экскреция оксалатов (мг/кг) 1,9 5,3 0,81

Суточная экскреция оксалатов мг/сут 34,0 16,2

Суточная экскреция уратов (мг/кг) 11,1 17,05 10

Суточная экскреция уратов мг/сут 0,2 0,2

Диурез (мл/сут) 780 760 500

Состав мочевого конкремента (%) №1 вевеллит 10, карбонатапатит фосфат 30, ведделлит 60 №2 вевеллит 10, брушит 50, ведделлит 40

- левая), синдром гиперэхогенности пирамид. Микролиты - в полостной системе. Признаки не-фрокальциноза, двусторонний медуллярный не-фрокальциноз - мозговое вещество представлено гиперэхогенными пирамидками, на фоне которых визуализируются гиперэхогенные мелкоточечные включения. Периферия пирамидки свободна от включений, уплотнений, формируя гипоэхоген-ный ободок. Кровоток в почках не изменен.

Учитывая гиперкальциурию, гиперфосфату-рию, оксалурию, умеренную преходящую гипо-фосфатемию, отсутствие рахитических костных деформаций, нормальный уровень щелочной фосфатазы, наличие конкрементов, потребовавших проведения эпицистолитотомии/уретероли-тотомии, результаты анализа удаленного конкремента, представленного кристаллами оксалата кальция и ассоциацией: карбонатапатитфосфата 30 %, вевеллита 10 %, ведделлита 60 %, характерных для оксалатного уролитиаза, установленный ранее диагноз первичная гипероксалурия 1-2-го типа (?) признан неубедительным. Для дифферен-

циального диагноза первичной гипероксалурии с наследственным ГР с гиперкальциурией, идио-патической инфантильной гиперкальциемии 2-го типа проведено молекулярно-генетическое исследование. Назначены блемарен, гипотиазид 12,5 мг/сут, панангин, витамин В6, магний В6.

По результатам биоинформативного анализа данных секвенирования ДНК, обнаружена гетерозиготная мутация c.1382G>A (р.Тгр461Тег) в 13-м экзоне и с.1094-3С>Т в 10-м интроне гена SLC34A3. Выявленная гомозиготная мутация в гене SLC34A3 является наиболее вероятной причиной заболевания наследственным ГР с гипер-кальциурией, нефрокальцинозом и уролитиазом с аутосомно-рецессивным типом наследования (ННЯН 241530).

Результат исследования ДНК методом клинического секвенирования позволил верифицировать диагноз: наследственный гипофосфатеми-ческий рахит с гиперкальциурией, нефрокаль-цинозом и уролитиазом вследствие мутации в гене SLC34A3 с аутосомно-рецессивным типом

наследования с сохранной функцией почек (СКФ 111 мл/мин/1,73 м2). Хронический вторичный пиелонефрит, рецидивирующее течение.

Клинико-генетический диагноз орфанного заболевания позволил получить новую информацию о патогенезе, обосновать стратегию терапии.

Назначена диета с высоким содержанием фосфатов. Рекомендованы отруби пшеничные, овсяные, орехи, кунжут, сыры, кисломолочные продукты, творог, фасоль, бобовые, рыба (селедка, скумбрия, лосось, палтус, осетр, минтай, мойва, треска, кальмар), мясо (говядина, баранина, индейка), желток, печень, почки (говяжие), продукты, богатые магнием (арбуз, крупы - овес, гречка).

Препараты фосфатного буфера - «Reducto speciale» 30 мг/кг/сут, блемарен, нефропротектив-ная терапия - коэнзим Q в возрастных дозах.

ОБСУЖДЕНИЕ

У ребенка ведущими симптомами орфанного наследственного гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией, нефрокальцинозом и уроли-тиазом вследствие мутации гена SLC34A3, кодирующего NaPilIc ко-транспортер, являются гипер-фосфатурия, гиперкальциурия, гипофосфатемия, повышение концентрации 1,25(OH)2D3, снижение циркулирующего в крови ПТГ. У пациента с двусторонним медуллярный нефрокальцинозом, рецидивирующим нефро- и уролитиазом, проведено оперативное лечение (уретеролитотомия, эпицистолитотомия) в возрасте 5 лет 11 мес и 6 лет 3 мес.

В отечественной литературе С.В. Папиж, З.Х. Баширова, 2018 [21] описали клиническое наблюдение пациента (10 лет) с наследственным ГР с гиперкальциурией. По данным литературы, эпидемиологически большинство зарегистрированных случаев имеют кавказское и ближневосточное происхождение [3, 8]. Мальчик в нашем клиническом наблюдении имеет кавказское происхождение.

Отличительной особенностью аутосомно-рецессивного ГР с гиперкальциурией является повышение в плазме кальцитриола и экскреции кальция с мочой, это свидетельствует о необходимости измерения уровня в плазме кальцитрио-ла и экскреции кальция с мочой всем пациентам до начала медикаментозного лечения [1-3, 14]. Избыточная продукция 1,25(OH)2D3, гиперкальциурия, низкий ПТГ и гипофосфатемия являются диагностическими признаками наследственного ГР с гиперкальциурией, нефрокальцинозом [1-3,

14]. Дефицит витамина D может маскировать эти данные, поэтому требуется определение уровня 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 [8]. По современным данным, высокий 1,25(OH)2D3 предполагает наличие FGF23-независимого дефекта, ведущего к аномальным уровням фосфатов в сыворотке, позволяет исключить FGF23-зависимые формы ГР [17, 22].

Выявленные у мальчика гиперкальциурия, гиперфосфатурия, оксалурия, преходящая гипо-фосфатемия, отсутствие рахитических костных деформаций, нормальный уровень щелочной фос-фатазы, а также результаты химического состава конкремента (кристаллы оксалата кальция, ассоциация карбонатапатит фосфата 30 %, вевеллита 10 %, ведделлита 60 %о), соответствующие окса-латному уролитиазу, не позволили установить диагноз первичная гипероксалурия.

Дифференциальный диагноз проводился с идиопатической инфантильной гиперкальцие-мией (OMIM 616963) вследствие мутации гена SLC34A1, кодирующего NaPi-Ш ко-транспортер, обуславливающего нарушение реабсорбции фосфатов в проксимальном отделе нефрона. Идио-патическая инфантильная гиперкальциемия характеризуется гипофосфатемией, фосфатурией, гиперкальциемией, высоким 1,25(OH)2D3 и низким уровнем ПТГ в крови, гиперкальциурией и нефрокальцинозом, повышением мочевого P/Cr индекса [24-28]. У мальчика наследственный ГР с гиперкальциурией обусловлен потерей функции NaPi-IIc ко-транспортера вследствие мутации в гене SLC34A3, подтвержденный молекулярно-генетическим исследованием, что исключает иди-опатическую инфантильную гиперкальциемию 2-го типа вследствие мутации гена SLC34A1, кодирующего NaPi-Ш ко-транспортер.

Образование нефрокальциноза обусловлено высоким 1,25(OH)2D3, что приводит к повышенной абсорбции кальция в кишечнике, подавлению ПТГ и компенсаторной гиперкальциурии. Снижение зависимой от уровня ПТГ реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах приводит развитию конкрементов в почках и/или не-фрокальцинозу, примерно, у половины пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией [3, 6, 18-21, 26]. Кристаллы гидроксиапатита способны индуцировать гетерогенную нуклеацию кристаллов оксалата кальция, способствуя, тем самым, дальнейшему росту кристаллов и камнеобразова-нию. Ассоциация карбонатапатитвевеллит (вед-деллит) косвенно указывает на оксалатный уро-литиаз [3, 26].

Для объективной оценки у детей с кальциурией, нефрокальцинозом следует определять неорганический фосфат, кальций в крови, активность щелочной фосфатазы, костного возраста по рентгенограмме кистей, активных метаболитов 25(ОН) D и 1,25(OH)2D3, ПТГ, КОС, суточную экскрецию кальция и фосфатов с мочой, ФЭФ, КРФ, МКРФ, расчет кальций/креатининового и фосфор/креа-тининового индексов в биохимическом анализе мочи (разовой порции), отношения МКРФ/СКФ (самый информативный показатель полноты ре-абсорбции фосфата и потерь фосфата с мочой является МКРФ/СКФ) [29, 30].

По данным литературы, случайно обнаруженная гиперкальциемия требует расширения исследований, включая молекулярно-генетическое тестирование, для точной диагностики наследственного ГР с гиперкальциурией и нефрокальцинозом [31-34].

Детям с наследственным ГР с гиперкальциури-ей проводится основная терапия только фосфатами, без назначения активных метаболитов витамина D - кальцитриола и препаратов кальция [3, 8, 10, 14, 17]. Терапия фосфатами (Reducto Spezial 602 мг/360 мг в дозе 30 мг/кг/сут) у мальчика привела к нормализации сывороточного фосфата, 1,25(OH)2D3 и снижению гиперкальциурии. Оценка эффективности проводимой терапии будет продолжена в динамическом наблюдении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Мы описали орфанный синдром - наследственный ГР с гиперкальциурией нефрокальцинозом и уролитиазом (OMIM: 241530; ORPHA:157215) с аутосомно-рецессивным типом наследования вследствие мутации гена SLC34A3.

Исследование клинического фенотипа и генотипа является стандартом диагностики наследственного ГР с гиперкальциурией, нефрокальци-нозом нефроуролитиазом с сохранной функцией почек. Отличительной особенностью наследственного аутосомно-рецессивного ГР с гипер-кальциурией является повышение в плазме каль-цитриола 1,25(OH)2D3 и экскреции кальция с мочой, что диктует необходимость измерения уровня в крови 25(OH)D, 1,25(OH)2D3 и экскреции кальция с мочой всем пациентам до начала медикаментозного лечения. Гипофосфатемия, повышенный 1,25(OH)2D3 и низкий ПТГ, гиперкальциурия, нефрокальциноз являются фенотипическими признаками наследственного ГР с гиперкальциурией, нефрокальцинозом и уролитиазом. Клинические проявления рахита с деформацией нижних конеч-

ностей могут быть умеренными либо полностью отсутствовать у детей раннего возраста и манифестировать в более старшем возрасте. Генотип определяется молекулярно-генетическим исследованием, установившим мутацию гена SLC34A3, ответственного за развитие орфанного синдрома ORPHA:157215. Назначение пациентам терапии только фосфатами (Reducto Spezial 602 мг/360 мг) с исключением активных метаболитов витамина D и препаратов кальция предотвращает прогрессиро-вание нефрокальциноза.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

REFERENCES

1. ORPHAhttps://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp. php?lng=EN&Expert=15721 [Electronic resource]. 2021

2. OMIM https://www.omim.org/entry/241530 [Electronic resource] 2021

3. Bergwitz C, Miyamoto KI. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and therapy. Pflugers Arch 2019;471(1):149-163. doi: 10.1007/s00424-018-2184-2

4. Miyamoto K, Segawa H, Ito M, Kuwahata M Physiological regulation of renal sodium-dependent phosphate cotransporters. Jpn J Physiol 2004; 54 (2): 93-102. doi: 10.2170/ jjphysiol.54.93

5. Bergwitz C, Roslin NM, Tieder M, Loredo-Osti JC et al. SLC34A3 mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria predict a key role for the sodium-phosphate cotransporter NaPi-IIc in maintaining phosphate homeostasis. Am J Hum Genet 2006;78(2):179-192. doi: 10.1086/499409

6. Dasgupta D, Wee MJ, Reyes M, Li Y et al. Mutations in SLC34A3/NPT2c are associated with kidney stones and neph-rocalcinosis. J Am Soc Nephrol 2014;25(10):2366-2375. doi: 10.1681/ASN.2013101085

7. Wagner CA, Rubio-Aliaga I, Hernando N. Renal phosphate handling and inherited disorders of phosphate reabsorption: an update. Pediatr Nephrol 2019;34(4):549-559. doi: 10.1007/ s00467-017-3873-3

8. Colazo JM, Reasoner SA, Holt G, Faugere MCM, Dahir KM. Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria (HHRH) Presenting with Genu Valgum Deformity: Treatment with Phosphate Supplementation and Surgical Correction. Case Rep Endocrinol 2020 9; 2020:1047327. doi: 10.1155/2020/1047327

9. Tieder M, Modai D, Samuel R, Arie R et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria. N Engl J Med 1985 7; 312 (10): 611-617. doi: 10.1056/NEJM198503073 121003

10. Савенкова НД, Левиашвили ЖГ. Наследственные тубулопатии с ведущим синдромом нефрокальциноза В: НД Савенкова, ред. Наследственные болезни почек у детей Левша. СПб, СПб, 2020; 207-223

Savenkova ND, Leviashvili ZhG. Tubulopathy with the leading rickets syndrome: hypophosphatemic rickets in children B: N.D. Savenkova ed. Hereditary kidney disease in children. Levsha. SPb (Saint-Petersburg). 2020; 207-223 (In Russ.)

11. Chen A, Ro H, Mundra VRR, Joseph K et al. Description of 5 Novel SLC34A3/NPT2c Mutations Causing Hereditary Hypophosphatemic Rickets With Hypercalciuria. Kidney Int Rep. 2019 17; 4(8):1179-1186. doi: 10.1016/j.ekir.2019.05.004

12. Tang AR, Hinz LE, Khan A, Kline GA. Phosphate matters when investigating hypercalcemia: a mutation in SLC34A3 causing HHRH. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2019 26; 2019(1):1-6. doi: 10.1530/EDM-19-0058

13. Ichikawa S, Tuchman S, Padgett LR, Gray AK et al. Intronic deletions in the SLC34A3 gene: a cautionary tale for mutation analysis of hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria. Bone 2014; 59:53-56. doi: 10.1016/j.bone.2013.10.018.

14. Левиашвили ЖГ. Тубулопатии с ведущим синдромом

рахита: гипофосфатемический рахиту детей В: НД Савенкова, ред. Наследственные болезни почек у детей. Левша. СПб, СПб, 2020; 90-133

Leviashvili ZhG. Tubulopathy with the leading rickets syndrome: hypophosphatemia rickets in children B: N.D. Savenkova ed. Hereditary kidney disease in children. Levsha. SPb (Saint-Petersburg). 2020; 90-133 (In Russ.)

15. Liu L, Gao X, Ma Y Jia S et al. [Clinical feature and variant analysis of a case with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria]. Zhonghua YiXue YiChuanXueZaZhi2020 10; 37 (6):637-640. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020. 06.010.

16. Dreimane D, Chen A, Bergwitz C. Ther Description of a novel SLC34A3.c.671delT mutation causing hereditary hypo-phosphatemic rickets with hypercalciuria in two adolescent boys and response to recombinant human growth hormone. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020 12;12:1759720X20912862. doi: 10.1177/1759720X20912862

17. Rafaelsen S, Johansson S, R^der H, Bjerknes R. Hereditary hypophosphatemia in Norway: a retrospective population-based study of genotypes, phenotypes, and treatment complications. Eur J Endocrinol 2016; 174(2):125-36. doi: 10.1530/EJE-15-0515

18. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y Muto T et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate ho-meostasis. J Bone Miner Res 2004;19(3):429-435. doi: 10.1359/ JBMR.0301264

19. Phulwani P, Bergwitz C, Jaureguiberry G, Rasoulpour M, Estrada E. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria and nephrolithiasis-identification of a novel SLC34A3/ NaPi-IIc mutation. Am J Med Genet A 2011;155A(3):626-633. doi: 10.1002/ajmg.a.33832

20. Pesta DH, Tsirigotis DN, Befroy DE, Caballero D et al. Hypophosphatemia promotes lower rates of muscle ATP synthesis. FASEB J 2016;30(10):3378-3387. doi: 10.1096/fj.201600473R

21. Папиж СВ, Баширова ЗР. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (клиническое наблюдение). Нефрология 2018;22(2):88-96. https://doi. org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-88-96

Papizh SV, Bashirova ZR. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria (case report). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018; 22(2):88-96 (In Russ.). https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-88-96

22. Acar S, BinEssa HA, Demir K, Al-Rijjal RA et al. Clinical and genetic characteristics of 15 families with hereditary hypophos-phatemia: Novel Mutations in PHEX and SLC34A3. PLoS One 2018 5;13(3):e0193388. doi: 10.1371/journal.pone.0193388

23. Gohil A, Imel EA. FGF23 and Associated Disorders of Phosphate Wasting. Pediatr Endocrinol Rev 2019;17(1):17-34

24. Taguchi K, Yasui T, Milliner DS, Hoppe B, Chi T. Genetic Risk Factors for Idiopathic Urolithiasis: A Systematic Review of the Literature and Causal Network Analysis. Eur Urol Focus 2017;3(1):72-81. doi: 10.1016/j.euf.2017.04.010

25. Arcidiacono T, Mingione A, Macrina L, Pivari F et al. Idiopathic calcium nephrolithiasis: a review of pathogenic mechanisms in the light of genetic studies. Am J Nephrol 2014;40(6):499-506. doi: 10.1159/000369833

26. Rodriguez Cuellar CI, Wang PZT, Freundlich M, Filler G. Educational review: role of the pediatric nephrologists in the work-up and management of kidney stones. Pediatr Nephrol 2020;35(3):383-397. doi: 10.1007/s00467-018-4179-9

27. Папиж СВ. Гиперкальциемия у детей. Нефрология 2020; 24(2):42-51. doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-2-42-51

Papizh S.V. Hypercalcemia in children. Nephrology (Saint-Petersburg) 2020;24(2):42-51 (In Russ.). doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-2-42-51

28. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Справочник по наследственным синдромам с патологией почек у детей. Левша, СПб., 2015. www.levshaprint.ru с 104

Leviashvili ZHG, Savenkova ND. Spravochnik po nasledstven-nym sindromam s patologiej pochek u detej. Levsha, SPb, 2015.

www.levshaprint.ru s 104

29. Walton RJ, Bijvoet OL. Nomogram for derivation of renal threshold phosphate concentration. Lancet 1975; 16: 2(7929):309-310. doi: 10.1016/s0140-6736(75)92736-1

30. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Мусаева АВ, Белов ДЮ. Показатели неорганического фосфата, паратирео-идного гормона крови и почечной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей с наследственным гипофосфатемическим рахитом. Нефрология 2014; (18) 3: 45-56

Leviashvili ZHG, Savenkova ND, Musaeva AV, Belov DYu. Indicators of inorganic phosphate, blood parathyroid hormone and renal tubular phosphate reabsorption in children with hereditary hypophosphatemic rickets. Nephrology (Saint-Petersburg) 2014; (18) 3: 45-56 (In Russ.)

31. Haito-Sugino S, Ito M, Ohi A, Shiozaki Y et al. Processing and stability of type IIc sodium-dependent phosphate cotrans-porter mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria. Am J Physiol Cell Physiol 2012 1;302(9):C1316-1330. doi: 10.1152/ajpcell.00314.2011

32. Dhir G, Li D, Hakonarson H, Levine MA. Late-onset hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria (HHRH) due to mutation of SLC34A3/NPT2c. Bone 2017; 97:15-19. doi: 10.1016/j.bone.2016.12.001

33. Daga A, Majmundar AJ, Braun DA, Gee HY et al. Whole exome sequencing frequently detects a monogenic cause in early onset nephrolithiasis and nephrocalcinosis. Kidney Int 2018;93(1):204-213. doi: 10.1016/j.kint.2017.06.025

34. Chi Y Zhao Z, He X, Sun Y et al. A compound heterozygous mutation in SLC34A3 causes hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria in a Chinese patient. Bone 2014;59:114-121. doi: 10.1016/j.bone.2013.11.008

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах:

Проф. Левиашвили Жанна Гавриловна, д-р мед. наук 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии. Тел.: (812)4165266; E-mail: [email protected]. ORCID ID 00000002-5881-0124

Проф. Савенкова Надежда Дмитриевна, д-р мед. наук 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, заведующая кафедрой факультетской педиатрии. Тел.: (812)4165286; E-mail: Savenkova.n.spb@mail. ru. ORCID: 0000-0002-9415-4785

Любимова Ольга Викторовна

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, нефрологическое отделение клиники университета, врач-ординатор. E-mail: [email protected]. 0RCID:0000-0003-0518-0445

Леви Нази Львовна

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии, старший медицинский лаборант. E-mail: [email protected]. 0RCID:0000-0002-86162849

Амирян Маргарита Оганесовна

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии,

старший медицинский лаборант. Тел.:+7(812)416-52-86; E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-7998-2849

Карпова Татьяна Викторовна

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, нефрологическое отделение клиники университета, зав. отделением. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-6723-247Х

About the authors:

Prof. Leviashvili Zhanna Gavrilovna, MD, PhD, PROF.DMedSci Affiliations: 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya d. 2. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Head of the Department of Faculty Pediatrics. Phone: (812) 4165286; E-mail: [email protected]. ORCID ID 0000-0002-5881-0124

Prof. Savenkova Nadezhda Dmitrievna, MD, PhD, DMedSci Affiliations: 194100, Russia, St-Petersburg, Litovskaya st., 2. St-Petersburg State Pediatric Medical University, Head of the Department of faculty pediatrics. Phone: (812)4165286; E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-9415-4785

Lyubimova Olga Viktorovna, MD

Head of the Nephrology Department of the University Clinic Affiliations: 194100, Russia, Saint Petersburg, Litovskaya str.,

2. Saint Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0003-0518-0445

Levi Nazi Lvovna Senior

Affiliations: 194100, Russia, Saint Petersburg, Litovskaya str., 2. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Faculty Pediatrics, Medical Laboratory Assistant. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-86162849

Amiryan Margarita Oganesovna, MD

Affiliations: 194100, Russia, St.Petersburg, Litovskaya st. 2. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Faculty Pediatrics, Senior Medical Laboratory Assistant. Phone: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-7998-2849

Karpova Tatiana Victorovna, MD

194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya str., 2. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Head of the Nephrology Unite of the University Clinic, head. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0001-6723-247Х

Поступила в редакцию: 27.01.2021 Принята в печать: 26.03.2021 Article received: 27.01.2021 Accepted for publication: 26.03.2021